CN103751207A - 治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用，该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A，具有对预防阿尔海默式综合症效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。

Description

治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用。

背景技术

阿尔海默式综合症是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。

主要的治疗原则包括：①用脑代谢赋活剂(辅酶Q₁₀、胞二磷胆碱)和脑循环促进剂(氢化麦角碱、氟桂嗪)激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；②治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药(卵磷脂、氯化胆碱)和胆碱脂酶抑制剂(毒扁豆碱、四氢胺基吡啶)通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制阿尔海默式综合症患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善阿尔海默式综合症患者抑郁症状；常用安定改善阿尔海默式综合症患者焦虑症状。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，而提供一种质控稳定，安全有效和天然无毒的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用。

本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A。

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～100份、枸杞多糖组分VI10～100份、白藜芦醇7～100份、无羁萜-3β-醇6～100份，黄芪多糖组分A210～100份和益母草苷A10～100份。

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～80份、枸杞多糖组分VI10～80份、白藜芦醇7～80份、无羁萜-3β-醇6～80份，黄芪多糖组分A210～80份和益母草苷A10～80份。

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～50份、枸杞多糖组分VI10～50份、白藜芦醇7～50份、无羁萜-3β-醇6～50份，黄芪多糖组分A210～50份和益母草苷A10～50份。

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III20份、枸杞多糖组分VI15份、白藜芦醇7份、无羁萜-3β-醇6份，黄芪多糖组分A225份和益母草苷A13份。

本发明提供了上述药物组合物在制备治疗阿尔海默式综合症的药物组合物中的应用。

本发明中所述的枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。

本发明还提供了所述药物组合物的服用方法为，其服用量以该组合物计：成人，30～40mg／次，3次／日；儿童，15～20mg／kg·次，3次／日，即可达到治疗阿尔海默式综合症临床症状的效果，特别地，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。本发明所述的治疗意为发病后的治疗，不代表发病前的干预。

本发明中的枸杞多糖组分III，提取于茄科植物宁夏枸杞[Lycium barbarumL.]及中华枸杞[Lycium chinense Mill.]的果实。

枸杞多糖组分VI，提取于茄科植物宁夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中华枸杞[Lycium chinense Mill.]的果实。

白藜芦醇，提取于蓼科植物虎杖[Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc]的鲜根。分子式：C₁₄H₁₂O₃，分子量：228.24。

无羁萜-3β-醇，提取于卫矛科植物卫矛[Euonymus alatus(Thunb.)Sieb.]及冬青卫矛[Euonymus japonicus Thunb.]的叶；菊科植物泽兰[Eupatoriumjaponicum Thunb.]的叶、茎；大戟科植物金刚綦[Euphorbia ant iquorum L.]及重阳木[Bischofia polycarpa(Levl.)Airy Shaw]的茎、叶。分子式：C₃₀H₅₂O，分子量：428.73。

黄芪多糖组分A2，提取于豆科植物黄芪[Astragalusmembranceus(Ficch.)Bunge.]的根茎。

益母草苷A，提取于唇形科植物益母草[Leonurus japonicus Houtt.]的嫩茎叶。分子式：C₁₅H₂₄O₉，分子量：348.35。

根据研究发现，枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇、黄芪多糖组分A2、益母草苷A组成的复方可以有效抑制阿尔海默式综合症大鼠神经组织形态学改变，提高阿尔海默式综合症大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻阿尔海默式综合症症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。

通过大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了本发明可以有效提高阿尔海默式综合症大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。

通过光镜观察发现，本发明可明显抑制阿尔海默式综合症大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。

通过电镜观察发现，本发明可明显抑制管性痴呆大鼠海马CAI区锥体细胞胞核固缩、染色质聚集、异染色质增多、核周高电子密度团块出现、线粒体嵴融合等形态学改变。

本发明具有对预防阿尔海默式综合症效果明显，质控稳定，成本低廉，天然无毒，且适于长期服用的优点。

附图说明

图1为本发明对阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响示意图。

图2为本发明对阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响

示意图。

图3为本发明对阿尔海默式综合症大鼠海马CAI区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)示意图。

图4为本发明对阿尔海默式综合症大鼠海马CAI区皮层锥体细胞形态学的影响(电镜12K×)示意图。

具体实施方式

本发明为治疗阿尔海默式综合症的药物组合物及其应用，现结合具体实施例对本发明进行进一步说明。具体的实施方式如下：

实施例一

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10份、枸杞多糖组分VI10份、白藜芦醇7份、无羁萜-3β-醇6份，黄芪多糖组分A210份和益母草苷A10份。

实施例二

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III100份、枸杞多糖组分VI100份、白藜芦醇100份、无羁萜-3β-醇100份，黄芪多糖组分A2100份和益母草苷A100份。

实施例三

一种预防阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III55份、枸杞多糖组分VI55份、白藜芦醇53.5份、无羁萜-3β-醇53份，黄芪多糖组分A255份和益母草苷A55份。

实施例四

一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III80份、枸杞多糖组分VI80份、白藜芦醇80份、无羁萜-3β-醇80份，黄芪多糖组分A280份和益母草苷A80份。

实施例五

一种预防阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III45份、枸杞多糖组分VI45份、白藜芦醇43.5份、无羁萜-3β-醇43份，黄芪多糖组分A245份和益母草苷A45份。

实施例六

一种预防阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III50份、枸杞多糖组分VI50份、白藜芦醇50份、无羁萜-3β-醇50份，黄芪多糖组分A250份和益母草苷A50份。

实施例七

一种预防阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III30份、枸杞多糖组分VI30份、白藜芦醇28.5份、无羁萜-3β-醇28份，黄芪多糖组分A230份和益母草苷A30份。

实施例八

一种预防阿尔海默式综合症的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III20份、枸杞多糖组分VI15份、白藜芦醇7份、无羁萜-3β-醇6份，黄芪多糖组分A225份和益母草苷A13份。

上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。

本发明可通过枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A制备成各种不同形式的药剂，如：水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分III200mg、枸杞多糖组分VI150mg、白藜芦醇70mg、无羁萜-3β-醇60mg，黄芪多糖组分A2250mg和益母草苷A130mg，溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分III20g、枸杞多糖组分VI15g、白藜芦醇7g、无羁萜-3β-醇6g，黄芪多糖组分A225g和益母草苷A13g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分III20g、枸杞多糖组分VI15g、白藜芦醇7g、无羁萜-3β-醇6g，黄芪多糖组分A225g和益母草苷A13g，混合、分装、灌装胶囊。

实验例1

检测本发明对大鼠跳台、避暗试验的影响；

1、原料：枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A上述原料均由上海科兴商贸有限公司购置；氢化麦角碱由上海华太药业股份有限公司购置；胞二磷胆碱由苏州天马精细化学品股份有限公司购置；高泛酸钙由上海佳伦生物科技有限公司购置；金刚烷胺由石家庄市三和药业有限公司购置；卵磷脂由广州邦利生物科技有限公司购置。

2、仪器：大鼠跳台记录系统由淮北正华生物仪器设备有限公司购置、大鼠避暗仪由淮北正华生物仪器设备有限公司购置。

3、动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。

4、实验分组：(1)空白对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml／kg，连续灌胃8周；(2)阿尔海默式综合症模型组：2V0法制备阿尔海默式综合症大鼠模型20只；(3)低剂量本发明组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度5mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(4)中剂量本发明组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(5)高剂量本发明组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度20mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(6)氢化麦角碱组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用氢化麦角碱溶液灌胃，灌胃浓度2.0mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(7)胞二磷胆碱组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用胞二磷胆碱溶液灌胃，灌胃浓度1.0mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(8)高泛酸钙组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用高泛酸钙溶液灌胃，灌胃浓度2mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(9)金刚烷胺组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用金刚烷胺溶液灌胃，灌胃浓度0.5mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；(10)卵磷脂组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用卵磷脂溶液灌胃，灌胃浓度0.2mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周。

5、实验内容：大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。

6、统计学方法：所有数据以均数±标准差

表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS13.0统计软件完成，双侧P<0.05认为差异有显著性。

7、结果

7.1本发明对大鼠跳台试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。(结果见表1)

表1本发明可对阿尔海默式综合症大鼠跳台试验的影响

注：与阿尔海默式综合症模型组比较，*P<0.05；与高剂量本发明组比较，#<0.05。

7.2本发明对阿尔海默式综合症大鼠避暗试验的影响：试验结果显示，本发明可明显提高阿尔海默式综合症大鼠避暗试验潜伏期，减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。(结果见表2)

表2本发明对阿尔海默式综合症大鼠避暗试验的影响

注：与阿尔海默式综合症模型组比较，*P<0.05；与高剂量本发明组比较，#<0.05。

7.3本发明对大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响：试验结果显示，本发明可明显提高阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验潜伏期，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。

如图1所示，图1为本发明对阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响

(与阿尔海默式综合症模型组比较，*P<0.05；与高剂量本发明组比较，#<0.05)。试验结果显示，本发明可明显提高阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验潜伏期，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，有明显差异(P<0.05)。图1所示的空白对照组为1；阿尔海默式综合症模型组为2；低剂量本发明组为3；中剂量本发明组为4；高剂量本发明组为5；氢化麦角碱组为6；胞二磷胆碱组为7；高泛钙酸组为8；金刚烷胺组为9；卵磷脂组为10。

7.4本发明对阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响：试验结果显示，本发明可明显减少阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。

如图2所示，图2为本发明对阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响(与阿尔海默式综合症模型组比较，*P<0.05；与高剂量本发明组比较，#<0.05)。试验结果显示，本发明可明显减少阿尔海默式综合症大鼠跳台、避暗试验错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，有明显差异(P<0.05)。图2中所示的空白对照组为1；阿尔海默式综合症模型组为2；低剂量本发明组为3；中剂量本发明组为4；高剂量本发明组为5；氢化麦角碱组为6；胞二磷胆碱组为7；高泛钙酸组为8；金刚烷胺组为9；卵磷脂组为10。

实验例2

检测本发明对大鼠海马CA1区锥体细胞形态学影响。

1、原料：枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A上述原料均由上海科兴商贸有限公司购置。

2、仪器：TS1000尼康显微镜，HT7700日立透射电子显。

3、动物：SD大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级，由河南省实验动物中心提供。

4、实验分组：分组：(1)正常对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量为10ml／kg，连续灌胃8周；(2)阿尔海默式综合症模型组：2VO法制备阿尔海默式综合症大鼠模型20只；(3)服用本发明组：阿尔海默式综合症模型大鼠20只，每天清晨空腹用本发明溶液灌胃，灌胃浓度10mg／kg，灌胃容量为10ml／kg给药，连续灌胃8周；

5、实验内容：光镜及电镜下形态学观察。

6、结果

6.1本发明对阿尔海默式综合症大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)。如图3所示，阿尔海默式综合症模型组大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。本发明可明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。图3中所示的空白对照组为1；阿尔海默式综合症模型组为2；药物组合物组为3。

6.2本发明对大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(电镜12K×)。如图4所示，阿尔海默式综合症模型组大鼠海马CA1区锥体细胞胞核固缩，染色质聚集成团、边集，异染色质增多，核周可见高电子密度团块；线粒体肿胀，嵴融合并出现空泡变性。高剂量本发明明显抑制海马CA1锥体细胞胞核及细胞器损伤，细胞器形态基本正常。图4中所示的空白对照组为1；阿尔海默式综合症模型组为2；药物组合物组为3。

本发明中所述的药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征由将与其混合的活性成分的量、给药途径、体内过程(包括吸收、分布、代谢、排泄)以及其它已知的变量所确定。这些载体必需是“可接受的”，即它们应与制剂的其它成分可适配，不会影响该制剂的效果以及不会有害于该制剂的接受者。例如，所使用的药学载体可以是固体或者液体。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白水解产物等。液体载体的例子是磷酸缓冲盐溶液、糖浆、乳液、润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域周知的延时型材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与蜡的混合物。可使用大范围的药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可以成片剂、以粉末或颗粒形式放在硬的明胶胶囊、成锭剂或糖锭的形式。固体载体的量的变化将很大，但较佳约为50mg到约1g。当使用液体载体时，制剂可以成糖浆、乳液、软的明胶胶囊的形式。

Claims (6)

1.一种治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分III、枸杞多糖组分VI、白藜芦醇、无羁萜-3β-醇，黄芪多糖组分A2和益母草苷A。

2.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～100份、枸杞多糖组分VI10～100份、白藜芦醇7～100份、无羁萜-3β-醇6～100份，黄芪多糖组分A210～100份和益母草苷A10～100份。

3.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～80份、枸杞多糖组分VI10～80份、白藜芦醇7～80份、无羁萜-3β-醇6～80份，黄芪多糖组分A210～80份和益母草苷A10～80份。

4.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III10～50份、枸杞多糖组分VI10～50份、白藜芦醇7～50份、无羁萜-3β-醇6～50份，黄芪多糖组分A210～50份和益母草苷A10～50份。

5.根据权利要求1所述的治疗阿尔海默式综合症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分III20份、枸杞多糖组分VI15份、白藜芦醇7份、无羁萜-3β-醇6份，黄芪多糖组分A225份和益母草苷A13份。

6.如权利要求1-5所述的药物组合物在制备治疗阿尔海默式综合症的药物组合物中的应用。

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