CN112274620A - 治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物、制备方法、检测方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物、制备方法、检测方法及其用途。按重量份计,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮250‑400份、苍术100‑200份、厚朴100‑200份、甘草200‑300份、藿香200‑300份、石菖蒲200‑300份、大枣250‑330份和生姜100‑200份。本发明还提供了该中药组合物的制备方法及检测方法。本发明的制备方法使得中药组合物中橙皮苷的含量和橙皮苷的转移率均有提高。本发明的各原料组分配伍后,副作用小,可用于治疗寒湿症,特别地,对于治疗新型冠状病毒肺炎有很好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域,具体而言,涉及用于一种治疗寒湿症的中药组合物,特别是涉及一种治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物、制备方法、检测方法及其用途。
背景技术
寒疫根据病邪的性质不同,分为“时行寒疫”“沴疠寒疫”。沴疠寒疫是因感受阴寒毒恶之气所致的具有强烈流行性传染性的外感疾病。沴疠寒疫分为寒疠疫、寒湿疫、寒燥湿疫、阴毒疫等四类。其中寒湿疫比较常见,临床表现为:恶寒发热,无汗头痛,肢体骨节酸痛,口中苦而微渴,苔薄白微腻,脉象浮或浮紧多为寒邪夹杂秽湿而致,“散寒除湿、避秽化浊”为总的治疗原则。
新型冠状病毒是以前从未在人体中出现的新的冠状病毒新毒株。人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中,感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭,甚至死亡。目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。已确诊的新冠病毒患者中,很多患者舌体偏胖大,有齿痕,厚腻苔,甚至腐苔者多,均表现出“湿”的特点,结合2019新型冠状病毒肺炎在临床上的表现,此次新型冠状病毒肺炎是以“湿”为主,并兼寒或兼热。因此,有必要提供一种用于治疗寒湿症,特别是用于治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种中药组合物,该中药组合物能够治疗寒湿症,特别是新型冠状病毒肺炎,疗效显著。
本发明的第二目的在于提供所述中药组合物的制备方法,该制备方法能够对中药组合物的有效成分进行充分的提取,生物利用度高,其制备方法简单,不需任何特殊设备,适合工业化生产。
本发明的第三目的在于提供所述中药组合物在制备治疗寒湿症,特别是用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。
为实现上述目的,本申请采用的技术方案如下:
一种治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物,按重量份计,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮250-400份、苍术100-200份、厚朴100-200份、甘草200-300份、藿香200-300份、石菖蒲200-300、大枣250-330份和生姜100-200份。
在一个优选的方案中,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮270-350份、苍术130-175份、厚朴130-175份、甘草200-260份、藿香200-260份、石菖蒲200-260、大枣280-330份和生姜150-180份。
陈皮:芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮。气香,性温,归肺、脾经。具有理气健脾、燥湿化痰的功效。陈皮主要成分主要有黄酮类化合物、挥发油类、柠檬苦素类、生物碱类和微量元素(钙、钾、镁、钠、锂、铁、锌、锰等)等。
本发明中,陈皮典型但非限制性的含量250重量份、270重量份、290重量份、310重量份、330重量份、350重量份、370重量份、390重量份或400重量份。
苍术:菊科植物茅苍术或北苍术的干燥根茎。辛、苦,温。归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾,祛风散寒,明目的功效。临床上用于湿阻中焦,脘腹胀满,泄泻,水肿,脚气,风湿痹痛,风寒感冒,夜盲,眼目昏涩。实验证实苍术具有抗炎抑菌的作用。苍术主要含挥发油,由一系列的倍半萜、聚乙烯炔类及少量的酚类、有机酸类成分组成,另外还含有倍半萜内酯、倍半萜糖苷、多聚糖以及少量的黄酮类成分,其中的主要活性成分为倍半萜类和聚乙烯炔类成分。
本发明中,苍术典型但非限制性的含量100重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140重量份、150重量份、160重量份、170重量份、180重量份、190重量份或200重量份。
厚朴:木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。苦,辛,温。归脾、胃、肺、大肠经。具有燥湿消痰,下气除满的功效。临床上用于湿滞伤中,脘痞吐泻,食积气滞,腹胀便秘,痰饮喘咳。实验证实厚朴具有抗病毒、抗菌、镇痛抗炎等作用。厚朴中主要含有木脂素、生物碱、苯乙醇苷、酚苷、挥发油类成分。
本发明中,厚朴典型但非限制性的含量100重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140重量份、150重量份、160重量份、170重量份、180重量份、190重量份或200重量份。
甘草:豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根和根茎。甘平,归心、肺、脾胃经。具有补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药。临床上用于脾胃虚弱,倦怠乏力,心悸气短,咳嗽痰多、脘腹、四肢挛急疼痛痈肿疮毒,缓解药物毒性、烈性。实验证实甘草具有抗炎抑菌、去痰止咳等功效。甘草的化学成分主要含有三萜类、黄酮类和甘草多糖类。
本发明中,甘草典型但非限制性的含量200重量份、210重量份、220重量份、230重量份、240重量份、250重量份、260重量份、270重量份、280重量份、290重量份或300重量份。
藿香:唇形科植物广蕾香的干燥地上部分,辛,微温。归脾、胃、肺经。具有芳香化浊和中止呕发表解暑的功效。临床上用于湿浊中阻,脘痞呕吐,暑湿表证,湿温初起,发热倦怠,胸闷不舒,寒湿闭暑,腹痛吐泻,鼻渊头痛。实验证实有抗病毒、抗菌、镇痛抗炎等作用。藿香主要活性成分为广藿香醇和广藿香酮。
本发明中,藿香典型但非限制性的含量200重量份、210重量份、220重量份、230重量份、240重量份、250重量份、260重量份、270重量份、280重量份、290重量份或300重量份。
石菖蒲:天南星科植物石菖蒲的干燥根茎,辛、苦、温。归心、胃经。具有开窍豁痰,醒神益智,化湿开胃的功效。临床上用于神昏癍痫,健忘失眠,耳鸣耳聋,脘痞不饥,噤口下痢。实验证实石菖蒲含多种解痉平喘成分,其煎剂能促进消化液分泌,缓解肠道平滑肌痉挛。现代药理研究,其化学成分主要为挥发性成分和非挥发性成分。目前,以挥发部位研究较多,非挥发部位研究较少。挥发性成分较为复杂,已知成分达60余种,主要结构类型为苯丙素类(简单苯丙素、木脂素及香豆素类)和萜类(单萜、倍半萜、二萜及三萜类)化合物。非挥发性成分主要生物碱类,醛和酸类,醌和酮类,甾醇类,氨基酸类及糖类等。
本发明中,石菖蒲典型但非限制性的含量200重量份、210重量份、220重量份、230重量份、240重量份、250重量份、260重量份、270重量份、280重量份、290重量份或300重量份。
大枣:鼠李科植物枣的干燥成熟果实,甘,温。归脾、胃、心经。具有补中益气,养血安神的功效。临床上用于脾虚食少,乏力便溏,妇人脏躁。实验证实大枣对神经有抑制作用,对肝脏有保护作用,可以增强肌力作用,抗癌抗突变抗脂质过氧化作用等。大枣挥发油成分主要有邻苯二甲酸二甲酯、十三烷酸乙酯、邻苯二甲酸二异丁酯、3-羟基-2-丁酮、糠醇、2-环戊烯-1,4-二酮、十六酸乙酯、亚麻酸甲酯酸等。
本发明中,大枣典型但非限制性的含250重量份、260重量份、270重量份、280重量份、290重量份、300重量份、310重量份、320重量份或330重量份。
生姜:姜科植物的新鲜根茎,辛,微温。归肺、脾、胃经。本品具有解表散寒,温中止呕,化痰止咳,解鱼蟹毒的功效。用于风寒感冒,胄寒呕吐,寒痰咳嗽,鱼蟹中毒。实验证实生姜对神经有抑制作用,对肝脏有保护作用,增强肌力作用,抗癌抗突变抗脂质过氧化作用等。现代研究表明生姜的主要成分是挥发油类、姜辣素类和二苯基庚烷类。
本发明中,生姜典型但非限制性的含量100重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140重量份、150重量份、160重量份、170重量份、180重量份、190重量份或200重量份。
在一个优选的方案中,本发明的中药组合物,由以下重量份配比的原料组成:陈皮340.9份、苍术170.5份、厚朴170.5份、甘草255.7份、藿香255.7份、石菖蒲255.7份、大枣318.2份和生姜163.6份。
在一个实施方案中,本发明的中药组合物还包含一定重量份的辅料,优选500-700重量份的辅料,优选的,所述辅料为填充剂;
更优选的,所述填充剂为糊精、可溶性淀粉或乳糖。
本发明的中药组合物可通过本领域常规的技术制备成各种制剂,包括但不限于,口服液、颗粒剂、散剂、滴丸剂、胶囊剂、泡腾剂或片剂等。
在一个实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
将所述重量份配比的原料加水浸润后,煎煮提取,过滤获得提取液,减压浓缩,喷雾干燥,获得喷干粉;加粘合剂混合,湿法制粒。
在一个具体的实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)按重量份比例称取各原料组分;
(2)加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;
(3)将步骤(2)中的提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度为1.10-1.20g/mL的浓缩液。
(4)取步骤(3)中的浓缩液,喷雾干燥,获得喷干粉。
(5)取步骤(4)中的喷干粉加糊精混合,湿法制粒。
在一个优选的实施方案中,上述步骤(4)的喷雾干燥的条件为:进口温度125℃,压力102.5Mpa,blow 80%,流速20-30/s。
在另一个实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
将所述重量份配比的原料用水蒸气蒸馏法提取,同时收集挥发油;
煎液过滤残渣后获得提取液;提取液减压浓度后经喷雾干燥,得到喷干粉;
挥发油加无水乙醇溶液,用环糊精水溶液包合制备环糊精包合物;
将喷干粉和挥发油包合物加粘合剂混合,湿法制粒。
在一个优选的实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法中,水蒸气蒸馏法提取2-3次,将每次获得的提取液合并后,用于下一步骤。
在一个优选的实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法中,水蒸气蒸馏法中加入8-15倍量的水提取挥发油。
在一个优选的方案中,在所述β-环糊精水溶液中,β-环糊精的重量为挥发油重量的8-12倍,水的重量为β-环糊精的重量的10-20倍;优选地,β-环糊精的重量为挥发油重量的10倍,水的重量为β-环糊精的重量的15倍。
在另一个具体的实施方案中,本发明的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(a)按重量份称取各原料组分,粉碎成粗粉;
(b)加入8-15倍重量份的水浸泡0.5小时,然后经水蒸气蒸馏法提取,同时收集挥发油;将煎液过滤残渣后获得提取液备用;
(c)取步骤(b)中获得的提取液,减压浓度至60℃测相对密度为1.10-1.20g/mL的浓缩液;
(d)将步骤(c)中的浓缩液喷雾干燥,得到喷干粉;
(e)将步骤(b)收集的挥发油加无水乙醇溶液,再用β-环糊精水溶液搅拌3小时进行包合,冷藏,过滤,将滤得物烘干得到挥发油包合物;
(f)取步骤(d)中的喷干粉和步骤(e)中挥发油包合物加糊精混合,湿法制粒。
在一个优选的方案中,在步骤(b)中,所述残渣加入8-15倍量的水继续经水蒸气蒸馏法提取1小时,煎液过滤后获得提取液;将2次获得的提取液合并后,用于下一步骤。
在一个优选的方案中,在步骤(b)中,在70℃减压浓缩;在步骤(c)中,喷雾干燥的条件为,进风口温度160-180℃,出风口温度80-90℃。
在一个优选的方案中,在步骤(e)中,在所述β-环糊精水溶液中,β-环糊精的重量为挥发油重量的8-12倍,水的重量为β-环糊精的重量的10-20倍;优选地,β-环糊精的重量为挥发油重量的10倍,水的重量为β-环糊精的重量的15倍。
在一个实施方案中,本发明提供了所述中药组合物的质量检测方法,包括橙皮苷薄层色谱定性鉴别和橙皮苷的含量测定,优选的,还包括6-姜辣素、甘草、厚朴酚的薄层色谱定性鉴别。
在一个具体的实施方案中,薄层色谱定性鉴别包括:
(1)取所述中药组合物制成的颗粒粉末2g,加水25ml溶解,用乙酸乙酯振摇提取2次,每次20ml,合并提取液,挥干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取橙皮苷对照品,加甲醇制成饱和溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液2-5μl,吸取对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比20:3:2的乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷5%三氯化铝乙醇溶液,在105℃加热5~10min,置紫外灯365nm下检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(2)取(1)中的供试品溶液作为供试品,另取6-姜辣素对照品,加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液3-10μl,吸取对照品溶液1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上;以体积比2:1:1的石油醚(60~90℃)-三氯甲烷-乙酸乙酯为展开剂,展开,取出,晾干,喷2%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰;供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(3)取所述中药组合物制成的颗粒3g,加水40ml溶解,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取甘草对照药材1g,加水40ml回流1h,放凉,过滤,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取上供试品溶液2-5μl,对照药材溶液5μl,分别点于硅胶G薄层板上,以体积比为15:1:1:2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷10%硫酸乙醇溶液,105℃加热至斑点显色清晰,置紫外光灯365nm下检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光主斑点;
(4)取所述中药组合物制成的颗粒6g,研细,加乙酸乙酯40ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为供试品溶液;另取厚朴酚,加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液10-15μl、对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比18:3:1的甲苯-乙酸乙酯-甲醇为展开剂,展开,取出,晾干,喷1%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰’供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
在一个具体的实施方案中,采用高效液相色谱法进行橙皮苷的含量测定:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以体积比乙腈:0.1%磷酸溶液=19:81为流动相;
检测波长为283nm,流速为1.0ml/min;
理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000;
对照品溶液的制备:取橙皮苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含15μg的溶液,即得;
供试品溶液的制备:取本申请中药组合物,研细,过五号筛,取0.3g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入10%甲醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得;
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本组合物颗粒每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计,不得少于2.325mg。
本发明通过测定中药组合物颗粒中橙皮苷的含量,一方面确保颗粒质量的稳定性和质量可控性,另一方面,由于橙皮苷理化性质稳定,通过橙皮苷含量和转移率的测定确保中药组合物的有效成分的含量,以便更好地对产品质量进行有效控制。
上述中药组合物在制备用于治疗寒湿症的药物中的用途,可选的,在制备用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。
本申请的有益效果是:
本发明提供的中药制剂由陈皮、苍术、厚朴、甘草、藿香、石菖蒲、大枣、生姜按照一定重量份配比组成,这几味药材中的活性成分相辅相成,通过各原料药的配伍关系,得到的中药制剂副作用小,能够治疗寒湿症,特别是能够治疗新型冠状病毒肺炎,达到显著的治疗效果。
本发明的制备方法实现了对中药制剂的有效成分进行了充分的提取,生物利用度高,其制备方法简单,不需任何特殊设备,适合工业化生产。本发明的制备方法使得中药组合物中橙皮苷的含量和橙皮苷的转移率均有提高。
本发明的检测方法可以实现对于中药组合物的质量进行有效的控制,使得其具有良好的稳定性和重现性。
本申请的中药组分中大都含有挥发油成分,通过水蒸气蒸馏法提取加挥发油包合的综合方法,减少了挥发油的损失,缩短了工艺时间,提高中药制剂成品中挥发油的利用率,使得中药组合物的药效得到更好的发挥。
附图说明
以下结合附图详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为本发明实施例6中橙皮苷薄层色谱定性鉴别的薄层层析色谱图,左侧一列为对照品溶液,右侧3列为本发明中药颗粒的供试品溶液;
图2为本发明实施例6中6-姜辣素薄层色谱定性鉴别的薄层层析色谱图,左侧一列为对照品溶液,右侧3列为本发明中药颗粒的供试品溶液;
图3为本发明实施例6中甘草薄层色谱定性鉴别的薄层层析色谱图,左侧一列为对照品溶液,右侧3列为本发明中药颗粒的供试品溶液;
图4为本发明实施例6中厚朴酚薄层色谱定性鉴别的薄层层析色谱图,左侧一列为对照品溶液,右侧3列为本发明中药颗粒的供试品溶液;
图5为本发明实施例7中橙皮苷含量测定中,本发明中药颗粒供试品的高效液相色谱图;
图6为本发明实施例7中橙皮苷含量测定中,对照品的高效液相色谱图;
图7为本发明中药提取物对COVID-19假病毒感染HEK293-ACE2细胞的抑制作用,Student's t-test,与阴性对照组相比,***P<0.001;**P<0.01。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面将结合实施例1-7及对比例1-3对发明的中药组合物做进一步详细的说明。
实施例1
配制本发明的中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮7.5g,苍术3.75g、厚朴3.75g,甘草5.625g、藿香5.625g、石菖蒲5.625g、大枣3.5g和生姜1.8g。按重量份比例称取各原料组分;加入适量的水,文火煎煮,煎至400mL,制成汤剂。
实施例2
配制本发明的中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮250g、苍术100g、厚朴100g、甘草200g、藿香200g、石菖蒲200g、大枣250g和生姜100g。按重量份比例称取各原料组分;加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;将提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度密度1.10-1.20g/mL的浓缩液。将浓缩液喷雾干燥,获得喷干粉。取喷干粉加糊精适量,混合,湿法制粒。
实施例3
配制本发明的中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮400g、苍术200g、厚朴200g、甘草300g、藿香300g、石菖蒲300g、大枣330g和生姜200g。按重量份比例称取各原料组分;加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;将提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度密度1.10-1.20g/mL的浓缩液。将浓缩液喷雾干燥,获得喷干粉。取喷干粉加糊精混合,湿法制粒。
实施例4
配制本发明的中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮375g、苍术187.5g、厚朴187.5g、甘草281.3g、藿香281.3g、石菖蒲281.3g、大枣330g和生姜180g。按重量份比例称取各原料组分;加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;将提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度密度1.10-1.20g/mL的浓缩液。将浓缩液喷雾干燥,获得喷干粉。取喷干粉加糊精混合,湿法制粒。
实施例5
配制本发明的中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮340.9g、苍术170.5g、厚朴170.5g、甘草255.7g、藿香255.7g、石菖蒲255.7g、大枣318.2g和生姜163.6g。按重量份称取各原料组分,粉碎成粗粉;加入15倍重量份的水浸泡0.5小时,然后经水蒸气蒸馏法提取4小时,同时收集挥发油;水煎液过滤残渣后获得提取液备用,残渣加15倍重量水经水蒸气蒸馏法提取1h,取出煎液备用,合并提取液、滤过;取获得的提取液,减压浓度至60℃测相对密度1.10-1.20g/mL的浓缩液;将浓缩液喷雾干燥,得到喷干粉;收集的挥发油加无水乙醇溶液,再用β-环糊精水溶液搅拌3小时进行包合,冷藏,过滤,将滤得物烘干得到挥发油包合物;取喷干粉和挥发油包合物加糊精混合,湿法制粒。
实施例6
采用薄层色谱方法鉴定实施例4制备的中药组合物颗粒,具体如下:
(1)取所述中药组合物制成的颗粒粉末2g,加水25ml溶解,用乙酸乙酯振摇提取2次,每次20ml,合并提取液,挥干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取橙皮苷对照品,加甲醇制成饱和溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液2-5μl,吸取对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比20:3:2的乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷5%三氯化铝乙醇溶液,在105℃加热5~10min,置紫外灯下365nm检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(2)取(1)中的供试品溶液作为供试品,另取6-姜辣素对照品,加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液3-10μl,吸取对照品溶液1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上;以体积比2:1:1的石油醚(60~90℃)-三氯甲烷-乙酸乙酯为展开剂,展开,取出,晾干,喷2%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰;供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(3)取所述中药组合物制成的颗粒3g,加水40ml溶解,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取甘草对照药材1g,加水40ml回流1h,放凉,过滤,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取上供试品溶液2-5μl,对照药材溶液5μl,分别点于硅胶G薄层板上,以体积比为15:1:1:2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷10%硫酸乙醇溶液,105℃加热至斑点显色清晰,置紫外光灯365nm下检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光主斑点;
(4)取所述中药组合物制成的颗粒6g,研细,加乙酸乙酯40ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇lml使溶解,作为供试品溶液;另取厚朴酚,加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液10-15μl、对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比18:3:1甲苯-乙酸乙酯-甲醇为展开剂,展开,取出,晾干,喷1%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰’供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
供试品以及对照品的薄层色谱图见图1-图4。
实施例7
采用高效液相色谱方法对实施例4制备的中药组合物颗粒进行含量测定,具体如下:
色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.1%磷酸溶液(19:81)为流动相;检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备:取橙皮苷对照品,精密称定,加甲醇制成每1ml含50μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取实施例4制备的颗粒,混匀,研细,取约0.3g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇50ml,密塞,称定重量,超声处理(功率500W,频率40kHz)30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
橙皮苷含量测定中,本发明中药颗粒供试品的高效液相色谱图见图5;对照品的高效液相色谱见图6。
对比例1
配制中药组合物,按下述重量份称取原料药:陈皮375g、苍术187.5g、厚朴187.5g、甘草281.3g、藿香281.3g、石菖蒲281.3g。按重量份比例称取各原料组分;加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;将提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度密度1.10-1.20g/mL的浓缩液。将浓缩液喷雾干燥,获得喷干粉。取喷干粉加糊精混合,湿法制粒。
对比例2
采用高效液相色谱方法对对比例1制备的中药组合物颗粒进行含量测定,具体如下:
色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.1%磷酸溶液(19:81)为流动相;检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备:取橙皮苷对照品,精密称定,加甲醇制成每1ml含50μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取对比例1制备的颗粒,混匀,研细,取约0.3g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇50ml,密塞,称定重量,超声处理(功率500W,频率40kHz)30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
对比例3
按下述重量份称取原料药:陈皮7.5g,苍术3.75g、厚朴3.75g,甘草5.625g、藿香5.625g、石菖蒲5.625g、大枣1颗和生姜三片,大枣和生姜与前6味药分开煎煮,制成汤剂。
橙皮苷含量以及转移率测定实验结果:
检测结果发现,有效成分橙皮苷的含量以及转移率在实施例7中明显高于对比例2,原因可能在于大枣或者生姜成分会增加橙皮苷在水中的稳定性。
给药毒性试验
本试验涉及的与动物试验相关的内容和程序都遵从实验动物使用和管理的相关法律法规和本机构实验动物使用和管理委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee,IACUC)的相关规定。
材料和方法:本试验将40只健康SD大鼠随机分为4组,分别为溶剂对照组,本申请中药组合物低、中、高剂量组,每组10只动物,雌雄各半。各组大鼠按20mL/kg/次的给药体积,给药3次,每次间隔4小时以上,经口灌胃给予溶剂对照品(纯水)或不同浓度的本申请中药组合物。其中,本申请中药组合物低、中、高剂量组给药剂量分别为3、9、37.5g提取物/kg。给药后连续观察14天,首次给药当天定义为试验第1天。试验期间,每天观察各组SD大鼠一般状况,于试验第1、4、8、14天测定体重,试验第2、5、8、12天测定摄食量,试验第15天,各组大鼠按计划实施安乐死并进行大体解剖观察。
结果:(1)一般状况:试验第1天,高剂量组雌、雄大鼠均出现软便,尿液颜色异常呈浅绿色;试验第2天起上述症状消失,各组大鼠,一般表现、行为活动、呼吸状态、五官、体表、粪尿、生殖器等均未见明显异常表现,试验期间也未见动物死亡。(2)体重、摄食量:试验期间,各组大鼠体重、摄食量均未见明显异常改变。(3)大体解剖观察:试验第15天大体解剖观察,各组大鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胸腺等主要脏器或组织的颜色、形状、大小、质地均未见明显异常改变。
结论:在本试验条件下,SD大鼠单次经口给予3、9、37.5g提取物/kg的本发明中药组合物,其最大耐受剂量(MTD)为37.5g提取物/kg,相当于168.5g生药/kg。
临床试验
采用实施例1制备的中药组合物进行临床试验:
(1)对象:丹江口市中医院感染有新型冠状病毒肺炎(核酸检测阳性)的患者,年龄为13-54岁。这些患者同时伴有发热(体温≥38℃)、咳嗽,血常规检测白细胞总数以及淋巴细胞数减低,肺部呈现不同程度的磨玻璃样影等症状。
(2)治疗方法:每日2次,早晚各服用1次,每次200mL,服用3天。
(3)诊断治愈或者缓解标准如下:
1.白细胞及淋巴细胞计数恢复正常;
2.患者肺部磨玻璃影吸收消散;
3.实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸转阴;
4.无其他器质性病变。
典型临床病例
1.郭某,患者基础资料:29岁女性,患者有疫区工作史。症状:发热、咳嗽、咯痰、乏力、纳差;影像学检查:左肺下叶、右肺中叶、左肺上叶舌段、右肺下叶感染;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阳性;经本发明中药治疗后,发热消失,咳嗽咯痰减轻,乏力纳差改善;肺部炎症吸收;新型冠状病毒核酸检测阴性,期间未发现其他不良反应。
2.沈某某,患者基础资料:25岁男性。症状:发热、身体酸痛、纳差、乏力;影像学检查:右肺下叶感染;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阳性;经本发明中药治疗后,发热消失,身体酸痛消失,乏力纳差改善;肺部炎症吸收;新型冠状病毒核酸检测阴性,期间未发现其他不良反应。
本发明中药组合物体外药效实验:
研究本发明中药提取物对COVID-19假病毒感染的稳定表达ACE2受体的细胞株HEK293的抑制作用。
1.供试品以及给药制剂配制:
供试品:本发明中药组合物提取物(实施例4提取物)黄棕色粉末16g;橙皮苷含量:13.12mg/g;来源:北京汉典制药有限公司;
给药制剂配制:称取20mg的中药提取物粉末,加入1mL DMSO,混合均匀得20mg/mL母液;
取100μL母液,加入3900μL的DMEM培养基配成浓度为5mg/mL。取400μL 0.5mg/mL的溶液,加入600μL的DMEM培养基配成浓度为0.2mg/mL的溶液。取500μL 0.2mg/mL的溶液,加入500μL的DMEM培养基配成浓度为0.1mg/mL的溶液。取500μL浓度为0.1mg/mL的溶液,加入500μL的DMEM培养基配成浓度为0.05mg/mL的溶液。取500μL浓度为0.05mg/mL的溶液,加入500μL的DMEM培养基配成浓度为0.025mg/mL的溶液。
2.阳性对照品以及给药制剂配制:
阳性对照品:磷酸氯喹白色或淡黄色粉末;5g;来源:毕得医药;货号:BD263139-5g;批号:BNA684;
给药制剂配制:称取2.24mg磷酸氯喹,加入1.085mL DMEM,混合均匀得浓度为4mM的储备溶液;取100μL母液,加入3900μL的DMEM细胞培养基配成浓度为100μM的溶液。
3.试验用细胞:
名称或代号:稳定表达ACE2受体的细胞株HEK293;
种属来源:人胚肾细胞;组织来源:正常肾细胞;生长特性:贴壁生长;
培养基:DMEM培养基90%;FBS,10%;
4.试验用重组新型冠状病毒:
名称:COVID-19假病毒
来源:广州派真生物技术有限公司
批号:LV-nCov1-2
生产:使用慢假病毒体系载体,将多质粒共转染哺乳动物细胞系统进行假病毒生产,产生的由假病毒衣壳蛋白或包膜蛋白包裹所形成的具有感染性的假病毒样颗粒。作用:该重组新型冠状假病毒可以用于供试品中和假病毒侵袭能力的检测,需在生物安全级别为II级实验室中操作。
5.试验方法:
D1,取对数生长期的HEK293-ACE2细胞,调整细胞浓度为6.25×104个/mL,于96孔板第2-7、9列B-D行加入细胞5000/孔/80μL,第8列B-D行加入新配置的DMEM培养基80μL,37℃,5%CO2培养过夜。
D2,于2-6列,B-D行供试品组依次加入浓度为50μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL的供试品10μL,同时加入假病毒液10μL;于7列,B-D行阳性对照组加入10μL磷酸氯喹,同时加入假病毒液10μL;空白对照组(第8列B-D行)加入20μL培养基;阴性对照组(第9列B-D行)加入假病毒液10μL,含0.25%DMSO的溶剂对照10μL。37℃,5%CO2孵育48h,后加入40μL的1×Reporter Lysis Buffer,-80℃放置2h,复融后4000r/min,5min离心,吸取20μL上清液至96孔全白酶标板,加入100μL的Luciferase Assay Reagent,检测荧光素酶活性(RLU,RLU值高代表感染进入细胞的假病毒多)。版布局如下所示:
结果显示:药物作用48h后,阳性对照组RLU/RLUc值(实验组荧光值与阴性对照组平均荧光强度比值)为0.05±0.01,供试品按浓度从高到低(50μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL)RLU/RLUc比值依次为0.14±0.04、0.09±0.03、0.14±0.04、0.11±0.01、0.17±0.14;与阴性对照组相比,供试品各剂量组与阳性对照组RLU/RLUc比值均有显著性差异(***P<0.001;**P<0.01)。图7示出了中药提取物对COVID-19假病毒感染HEK293-ACE2细胞的抑制作用。
试验表明:从上述结果可以看出,本试验条件下,上述中药提取物在浓度为2.5μg/mL~50μg/mL时,对COVID-19假病毒的抑制率可以达到50%以上,表明中药提取物H157对COVID-19假病毒感染稳定表达ACE2受体的细胞株HEK293有很好的抑制作用。
本发明中药组合物对于寒湿症(即病毒性肺炎)的临床治疗效果:
采用本发明制备的中药组合物进行临床试验:
对象:丹江口市中医院患者;
病例1:陈某,年龄13岁,治疗前影像诊断报告显示:右肺上、中、下叶见多发斑片装密度增高影,部分呈磨玻璃样改变;新冠病毒检测阴性;诊断:右肺感染性病毒,考虑病毒性肺炎。经本发明中药组合物用药治疗后,影像诊断为:右肺感染性病变较用药前吸收。
病例2:王某某,年龄32岁,治疗前影像诊断报告显示:右肺上叶及左肺下叶多发斑片状、片状磨玻璃密度增高影,部分病灶实变,其内可见含气支气管征,以右上为著;新冠病毒检测阴性;诊断:右肺上叶及左肺下叶感染性病变,病毒肺炎首先考虑。经本发明中药组合物用药治疗后,影像诊断为:右肺上叶及左肺下叶感染性病变较前吸收好转。
病例3:谢某某,年龄54岁,治疗前影像诊断报告显示:右肺上叶斑片状密度增高影,边缘模糊,其内见含气支气管征。新冠病毒检测阴性;诊断:右下肺感染性病变。经本发明中药组合物用药治疗后,影像诊断为:右下肺感染性病变较前吸收好转,建议复查。
病例4:17岁男性,发热3天入院,症状:发热寒战,干咳,咽痛,全身酸痛,多汗。影像学检查:右下肺感染,病毒性肺炎可能;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗后,发热消失,咽痛消失,咳嗽缓解,肺部炎症吸收。
病例5:41岁男性,咳嗽咯痰半月余入院,症状:咳嗽、咯痰。影像学检查:右上肺感染,病毒性肺炎可能;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗14天后,咳嗽咯痰消失,肺部炎症吸收,治疗效果显著。
病例19岁男性,发热伴气短头晕2天入院,症状:发热,乏力,头晕,咽痛,咳嗽。影像学检查:双肺感染性病变,病毒性肺炎可能性大;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗3天后,发热消失,咳嗽咯痰减轻,乏力纳差改善,肺部炎症吸收,治疗效果显著。
病例7:30岁女性,咳嗽咳痰3天入院,症状:咳嗽、咳痰、咽干。影像学检查:右下肺感染,病毒性肺炎可能;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗4天后,咳嗽咯痰减轻,咽干改善,肺部炎症吸收,治疗效果显著。
病例8:23岁男性,间断发热5天入院,症状:发热恶寒、咳嗽、纳差、眠差。影像学检查:左肺下叶感染,病毒性肺炎可能;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗7天后,发热恶寒消失,咳嗽改善,肺部炎症吸收,治疗效果显著。
病例9:31岁男性,发热15天,胸闷痛7天入院,症状:头痛、纳差、乏力。影像学检查:双肺多发性感染,病毒性肺炎可能;病原学检查:新型冠状病毒核酸检测阴性。经本发明中药组合物用药治疗6天后,头痛消失,乏力纳差改善,肺部炎症吸收,治疗效果显著。
本发明中药组合物有效缓解或治疗病毒性肺炎,经治疗后,患者胸部影像显示炎症吸收,恢复肺功能。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种治疗新型冠状病毒肺炎的中药组合物,其特征在于,按重量份计,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮250-400份、苍术100-200份、厚朴100-200份、甘草200-300份、藿香200-300份、石菖蒲200-300份、大枣250-330份和生姜100-200份;
优选的,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮270-350份、苍术130-175份、厚朴130-175份、甘草200-260份、藿香200-260份、石菖蒲200-260份、大枣280-330份和生姜150-180份;
更优选的,所述中药组合物主要由以下重量份配比的原料制成:陈皮340.9份、苍术170.5份、厚朴170.5份、甘草255.7份、藿香255.7份、石菖蒲255.7份、大枣318.2份和生姜163.6份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,还包含500-700重量份的辅料;优选的,所述辅料为填充剂;更优选的,所述填充剂为糊精、可溶性淀粉或乳糖。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物为口服液、颗粒剂、散剂、滴丸剂、胶囊剂、泡腾剂或片剂。
4.权利要求1或2所述中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将所述重量份配比的原料加水浸润后,煎煮提取,过滤获得提取液,减压浓缩,喷雾干燥,获得喷干粉;加粘合剂混合,湿法制粒;
优选的,所述中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)按重量份比例称取各原料组分;
(2)加入15倍重量份的水,浸润0.5小时后,煎煮提取2次,每次0.5小时,合并煎液,过滤获得提取液备用;
(3)将步骤(2)中的提取液在70℃减压浓缩至50℃测相对密度为1.10-1.20g/mL的浓缩液;
(4)取步骤(3)中的浓缩液,喷雾干燥,获得喷干粉;
(5)取步骤(4)中的喷干粉加糊精混合,湿法制粒。
5.权利要求1或2所述中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将所述重量份配比的原料用水蒸气蒸馏法提取,同时收集挥发油;
煎液过滤残渣后获得提取液;提取液减压浓缩后经喷雾干燥,得到喷干粉;
挥发油加无水乙醇溶液,用β-环糊精水溶液包合制备环糊精包合物;
将喷干粉和挥发油包合物加粘合剂混合,湿法制粒。
6.根据权利要求5所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述水蒸气蒸馏法中加入8-15倍量的水提取挥发油,提取2-3次,将每次获得的提取液合并后,用于下一步骤;
优选的,在所述β-环糊精水溶液中,β-环糊精的重量为挥发油重量的8-12倍,水的重量为β-环糊精的重量的10-20倍;优选地,β-环糊精的重量为挥发油重量的10倍,水的重量为β-环糊精的重量的15倍。
7.权利要求1或2所述的中药组合物的质量检测方法,其特征在于,包括橙皮苷薄层色谱定性鉴别和橙皮苷的含量测定,优选的,还包括6-姜辣素、甘草、厚朴酚的薄层色谱定性鉴别。
8.根据权利要求7所述的中药组合物的质量检测方法,其特征在于,薄层色谱定性鉴别包括:
(1)取所述中药组合物制成的颗粒粉末2g,加水25ml溶解,用乙酸乙酯振摇提取2次,每次20ml,合并提取液,挥干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取橙皮苷对照品,加甲醇制成饱和溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液2-5μl,吸取对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比20:3:2的乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷5%三氯化铝乙醇溶液,在105℃加热5~10min,置紫外灯365nm下检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(2)取(1)中的供试品溶液作为供试品,另取6-姜辣素对照品,加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液3-10μl,吸取对照品溶液1μl,分别点于同一硅胶G薄层板上;以体积比2:1:1的石油醚(60~90℃)-三氯甲烷-乙酸乙酯为展开剂,展开,取出,晾干,喷2%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰;供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点;
(3)取所述中药组合物制成的颗粒3g,加水40ml溶解,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取甘草对照药材1g,加水40ml回流1h,放凉,过滤,用正丁醇振摇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取上供试品溶液2-5μl,对照药材溶液5μl,分别点于硅胶G薄层板上,以体积比为15:1:1:2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂,展开,取出,晾干,喷10%硫酸乙醇溶液,105℃加热至斑点显色清晰,置紫外光灯365nm下检视;供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光主斑点;
(4)取所述中药组合物制成的颗粒6g,研细,加乙酸乙酯40ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇1ml使溶解,作为供试品溶液;另取厚朴酚,加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液10-15μl、对照品溶液5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以体积比18:3:1的甲苯-乙酸乙酯-甲醇为展开剂,展开,取出,晾干,喷1%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰;供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
9.根据权利要求7或8所述的中药组合物的质量检测方法,其特征在于,采用高效液相色谱法进行橙皮苷的含量测定:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以体积比乙腈:0.1%磷酸溶液=19:81为流动相;
检测波长为283nm,流速为1.0ml/min;
理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000;
对照品溶液的制备:取橙皮苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含15μg的溶液,即得;
供试品溶液的制备:取所述中药组合物,研细,过五号筛,取0.3g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入10%甲醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得;
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得;
本组合物颗粒每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计,不得少于2.325mg。
10.权利要求1至3中任一项所述的中药组合物在制备治疗寒湿症,特别是病毒性肺炎的药物中的用途;优选地,所述的中药组合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的用途。
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