CN112057535B - 一种预防或/和治疗血脂异常的中药组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防或/和治疗血脂异常的中药组合物的制备方法，包括首先将黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙与水混合后，加热提取，并对提取液进行浓缩；将血竭粉碎成血竭粉；然后将浓缩提取液与血竭粉混合。本发明的制备治疗血脂异常的中药组合物的方法工艺简单，制备工艺条件温和，最大程度保留了原料药的药效，采用本发明方法制备的中药组合物适用于血脂异常的情况，尤其是高血脂症状，可以被制备成任何一种常用的内服剂型和保健品，具有化痰活血，降浊通络的功效，改善血脂异常，达到显著降低血脂的目的，尤其适合于痰瘀互结型血脂异常的应用；本发明的制备方法易于操作，既环保，还降低了生产成本，又提高了经济效益。

Description

一种预防或/和治疗血脂异常的中药组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的制备方法，特别涉及一种治疗血脂异常的中药组合物的制备方法，属于中医药领域。

背景技术

血脂的紊乱状态能够为动脉粥样硬化的发生和发展创造环境。成年期高脂血症以剂量依赖性的方式增加冠心病的后续风险，长期暴露于非高密度脂蛋白胆固醇的成年人可能会增加未来冠心病的风险。多个降脂药物临床治疗实验和流行病学相关研究也已经证实了血清胆固醇水平与冠心病风险的关系。同时，高脂血症也是催生糖尿病、牙周炎等疾病的重要条件。研究表明，对高脂血症有效地控制和治疗能够有效降低死亡率。

周子严等通过对中医诊治血脂异常的回顾性临床资料进行收集分析，发现痰瘀互结为目前血脂异常研究中，出现频次最高的证候类型，“痰浊”和“血瘀”分别为出现频次最高的病理要素。中医治疗中“山楂”、“丹参”、“泽泻”分别为出现频次最高的治疗药物。而西医治疗中他汀类、贝特类药物为临床主要使用的西药，虽然这些西药产品对血脂异常改善效果明显，但对于患者“痰瘀互结”的病理状态并没有显著改善的相关描述。

现有的治疗痰瘀互结型血脂异常的药物市场上主要有脂必泰胶囊、脑心通胶囊、银丹心脑通软胶囊等常见的中成药，其中脂必泰胶囊中以“山楂”、“红曲”发挥主要的“活血化瘀”功效，但两药活血力量较小，并且不具有通络作用，在下一步其他并发症的防控未见显著效果的描述；脑心通胶囊侧重“气虚血瘀”型心脑血管疾病；银丹心脑通软胶囊侧重“气滞血瘀”型心脑血管疾病，在一些研究中发现具有改善高脂血症的功效，但并非其主要疗效，且对“痰浊”病理要素未见显著效果的描述。

发明内容

本发明的首要目的是针对现有的在治疗血脂异常，尤其是在治疗痰瘀互结型血脂异常的药物中存在的技术问题，提供一种预防或/和治疗血脂异常的中药组合物的制备方法，本发明的制备方法工艺简单，制备工艺条件温和，最大程度保留了原料药的药效，采用本发明方法制备的中药组合物适用于血脂异常的情况，尤其是高血脂症状，可以被制备成任何一种常用的内服剂型和保健品，具有化痰活血，降浊通络的功效，改善血脂异常，达到显著降低血脂的目的，尤其适合于痰瘀互结型血脂异常的应用；本发明的制备方法易于操作，既环保，还降低了生产成本，又提高了经济效益。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种预防或/和治疗血脂异常的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙混合均匀后加水，对混合物进行加热，加热提取2-4次，过滤、合并滤液，获得混合提取液；

2)对混合提取液进行浓缩处理，制成混合浓缩液；

3)将血竭进行粉碎处理，制成血竭粉末；

4)将混合浓缩液与血竭粉末混匀，即得。

其中，步骤1)、3)中所述原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙，血竭的重量份配比为：黄连3-12，乳香6-15，没药6-15，血竭3-12，半夏3-9，瓜蒌6-15，绞股蓝10-30，茯苓10-30，穿山龙10-30。

特别是，所述原料药的重量份配比优选为：黄连3-9，乳香6-9，没药6-9，血竭3-9，半夏6-9，瓜蒌9-15，绞股蓝15-30，茯苓15-30，穿山龙10-30。

尤其是，所述原料药的重量份配比为：黄连6，乳香9，没药9，血竭6，半夏9，瓜蒌15，绞股蓝15，茯苓30，穿山龙15。

特别是，所述血脂异常是指空腹TC、TG、LDL-C、HDL-C符合其中任一条件即为血脂异常，其中TC≥5.18mmol/L；TG≥1.70mmol/L；LDL-C≥3.37mmol/L；HDL-C＜1.04mmol/L(根据《中国成人血脂异常防治指南》)；也就是说空腹TC≥5.18mmol/L，TG≥1.70mmol/L，LDL-C≥3.37mmol/L或HDL-C＜1.04mmol/L，符合上述任一条件即为血脂异常(根据《中国成人血脂异常防治指南》)。

尤其是，所述血脂异常为痰瘀互结型血脂异常。

特别是，所述半夏选择法半夏；所述瓜蒌选择全瓜蒌；所述乳香选择炒乳香，优选为醋炒乳香；所述没药选择炒没药，优选为醋炒没药。

法半夏在现代炮制工艺中为生半夏用甘草、石灰等炮制而成，能够显著降低生半夏的毒性，并增强燥湿化痰的功效。相对于瓜蒌皮、瓜蒌仁、瓜蒌根各具偏性，全瓜蒌更能够从整体角度宽胸散结、涤痰导滞。乳香、没药生品常外用，炒后更适宜于内服，用于调气活血。

中医药研究者在治疗血脂异常，调节血脂方面进行了积极地探索和研究，主要集中在活血、化痰、益气等方面，药物方面以山楂、红曲等为主流。但在临床治疗中，发明人发现痰浊与血瘀往往同在，且还伴有经脉阻滞，容易出现其它并发症，因此本着痰瘀同治的治则，本发明以“化痰活血、降浊通络”为思路，组方命名为“骐龙血脉健方”。其中用擅长活血的血竭和通络作用较强的穿山龙作为君药，血竭古称“骐竭”，与穿山龙的“龙”字共称“骐龙”。半夏苦辛温燥，燥湿化痰，和胃降逆，胃气和降则生痰无源；乳香善理气活血，没药重化瘀理血，助君药活血之力，共为臣药。瓜蒌宽胸理气，消痰开结，且具润性，避免半夏过燥；茯苓健脾渗湿，助化痰之力；绞股蓝健脾理气、益气活血，增强君臣药性，共为佐药。痰瘀互结，易郁而化热，黄连味苦性寒，燥湿之余，兼能清热，为使药。方中诸药痰瘀并治，共奏化痰活血、降浊通络之功，尤适于痰瘀互结型血脂异常的病症。

黄连性寒；味苦；归心、胆、脾、胃、大肠经，《仁斋直指方》言：“能去心窍恶血”，具有“清热燥湿，泻火解毒”之功。用于治疗热病邪入心经之高热；烦躁；谵妄或热盛迫血妄行之吐衄；湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。酒黄连善清上焦火热。用于目赤，口疮。黄连中主要含有小檗碱、黄连碱、表小檗碱、小檗红碱、药根碱、木兰花碱、甲基黄连碱、掌叶防已碱、非洲防己碱等生物碱，还含黄柏酮、阿魏酸、黄柏内酯等成分。

现代药理研究表明黄连具有抗菌、抗真菌作用，抗病毒作用，抗炎和抗腹泻作用等。黄连煎剂对流感病毒PR8株、甲型流感病毒56-S8株、亚甲型病毒FMl株、乙型流感病毒Lee株、内型流感病毒1233株均有抑制作用；对乙型肝炎病毒DNA有抑制作用。又有研究发现黄连具有降脂的功效，高脂饲料喂食大鼠发现黄连能有效降低实验大鼠血脂水平。临床观察研究证实瑞舒伐他汀联合黄连素可以有效改善高脂血症。

半夏味辛，性温，有毒，归脾、胃、肺经。《名医别录》云：“半夏，消心腹胸膈痰热满结，咳嗽上气，心下急痛坚痞，时气呕逆”，有具有“燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结”，外用消肿止痛的功效。主要用于治疗痰多咳喘，风痰眩晕，痰饮眩悸，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气症，生用外治痈肿痰核。姜半夏多用于降逆止呕；法半夏多用于燥湿化痰。旱半夏为常用中药，饮片配方和中成药生产用较大，属较好的温寒化痰药，其它药很难替代。

半夏之所以以化痰而著称者，即以其有辛开之性味，凡水湿痰涎之结滞而不行者，得此则开通而化之，对于疾病进展过程中出现“痰”的病理状态，均可使用半夏进行治疗。在半夏的炮制品选择中，法半夏能够进一步增进化痰的功效。

半夏块茎含挥发油、少量脂肪(其脂肪酸约34％为固体酸、66％为液体酸)、淀粉、烟碱、粘液质、天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、β-氨基丁酸等氨基酸、β-谷甾醇、胆碱、胡萝卜甙、3，4-二羟基苯甲醛，又含药理作用与毒芹碱及烟碱相似的生物碱、类似原白头翁素刺激皮肤的物质。现代药理研究表明半夏具有镇咳、催吐、抑制腺体分泌、抗生育、抑制蛋白酶、促进细胞分裂和降压的作用。

瓜蒌为葫芦科多年草质藤本植物，而中药瓜蒌即为其成熟果皮和种子。秋季果实成熟时连柄剪下，悬挂凉干，即可应用。瓜蒌性味甘，寒，归肺、胃、大肠经，具有清肺化痰，理气宽胸之效，主要用于肺热咳嗽，痰浊黄稠，胸痹心痛，结胸痞满，乳痈，肺痈，肠痈肿痛，大便秘结。据分析，瓜蒌的化学成分主要含有三萜皂甙、有机酸、树脂、糖类、脂肪油、色素等成分。药理研究表明，

瓜蒌皮中的总氨基酸具有祛痰作用；瓜蒌含义的致泻物质具有泻下作用；还能降低血胆固醇及甘油三酯，并有增加冠脉流量、扩冠的作用；还具有抗菌、抗癌、抗溃疡和延缓衰老的作用。瓜蒌的降低血胆固醇、甘油三酯以及其扩冠作用，本发明人创造性地将其应用于痰瘀互结型血脂异常的治疗。

乳香性微寒，味辛、苦、温。归心经、肝经、脾经，有活血行气；通经止痛；消肿生肌之功效。用于心腹诸痛，筋脉拘挛，跌打损伤，疮痈肿痛；外用消肿生肌。乳香的成分主要有树脂、树胶和挥发油，善走窜而行气活血，没药性平，重在苦泄散血化瘀。乳香树脂的主要成分为游离a，β-乳香脂酸、结合乳香脂酸、乳香树脂烃、O-乙酰基-β-乳香脂酸、O-乙酰-a-乳香酯酸等；现代药理研究表明乳香挥发油具有明显的镇痛作用；乳香还能促进多核白血球增加，以吞噬死亡的血球及细胞，改善新陈代谢，从而起消炎防腐作用。

没药味苦，性平，入肝经，具有散瘀止痛，外用消肿生肌的功效，主要用于治疗跌打淤血肿痛，痈疽肿痛，胸腹诸痛；外用治疮口久不收敛。没药的主要成分为树脂、挥发油、树胶等，其中没药树脂的大部分能溶于醚，其中：不溶性部分含α及β罕没药酸，可溶性部分含α，β与γ没药酸、没药尼酸、α与β罕没药酚等；挥发油在空气中易树脂化，含丁香油酚、间苯甲酚、枯醛、藻烯、二戊烯、柠檬烯、桂皮醛、罕没药烯等；树胶水解得阿拉伯糖、半乳糖和木糖。

现代药理研究表明没药的水浸剂对皮肤真菌有抑制作用；没药煎剂能增加血流量，降低血管阻力的作用；而且含油树脂能降低雄兔高胆甾醇血症(饲氢化植物油造成)的血胆甾醇含量，并能防止斑块形成，也能使家兔体重有所减轻。与其他含油树脂的物质相似，没药(一般用酊剂)有某些局部刺激作用，可用于口腔洗剂中，也可用于胃肠无力时以兴奋肠蠕动。。

乳香、没药配伍应用始见于“乳香止痛散”(《证治准绳》)。《本草纲目》言：乳香活血，没药散血，皆能止痛、消肿、生肌，故二药每每相兼而用。《医学衷中参西录》：二药相须为用，可协同互补，增强药力，为宣通脏腑，流通经络之要药，故凡心胃胁痛，肢体关节诸痛皆能治之。乳香、没药同为活血化瘀类中药，乳香性温，没药性平，二者皆味辛、苦，气芳香，入心、肝、脾经，二者为临床上常用药对，对改善心腹疼痛、风湿痹痛、经闭痛经、跌打损伤瘀痛等具有较好的疗效。在活血、化瘀、通络方面起重要作用。

血竭又称为龙血竭，为百合科植物剑叶龙血树含树脂木材的乙醇提取物，味甘、咸，性平，归心、肝经，具有活血散瘀、止痛、止血、生肌敛疮等功效，为著名的活血化瘀中药之一，主要用于跌扑折损，内伤瘀痛；外伤出血不止。血竭是“活血圣药”，作为一种传统的活血化瘀中药，在近年的实验研究中被验证能够调节大鼠异常脂代谢状态。另外，一些含有血竭成分的复方也被证实能够对血脂水平起到正面的调节作用。

血竭的主要化学成分是一种树脂酯及血竭树脂鞣醇的混合物，约含57～82％；另含无定形的血竭白素，黄色血竭树脂烃，不溶性树脂等。血竭具有抗真菌作用，血竭水浸剂(1：2)在试管内对堇色毛癣菌、石膏样毛癣菌、许兰氏黄癣菌等多种致病真菌有不同程度的抑制作用；血竭具有强烈的止血作用，能显著缩短血浆再钙化时间，增加凝血作用。

绞股蓝，又名七叶胆，甘茶蔓、七叶参。性味甘、微寒。入肺、脾、胃、心、肾、大肠经。具有健脾理气、益气活血、化痰止咳等功效，主要用于治疗慢性支气管炎，传染性肝炎，肾炎炎，胃肠炎，现多用作滋补强壮药。

绞股蓝的有效成份是绞股蓝皂甙，是原人参二醇和原人参三醇的异构体，另含有黄酮、糖类。绞股蓝具有明显的降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白作用，同时能促进人体内氧化酶作用，使细胞活性上升，故有较明显的扩张血管作用。具有较好的调节脂肪代谢、阻止脂质在血管壁的沉积作用。经国内外学者研究，绞股蓝总甙具有抗血小板聚集，减少血小板释放血栓素B2(TXB2)、5羟色胺，抗氧自由基，抗脂质过氧化及保护缺血性心肌损伤，降低血脂和血糖等作用，还对脑缺血、中枢神经系统具有保护作用。

茯苓，俗称云苓、松苓、茯灵，为寄生在松树根上的菌类植物，形状像甘薯，外皮黑褐色，里面白色或粉红色。其原生物为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，多寄生于马尾松或赤松的根部。产于云南、安徽、湖北、河南、四川等地。古人称茯苓为“四时神药”，因为它功效非常广泛，不分四季，将它与各种药物配伍，不管寒、温、风、湿诸疾，都能发挥其独特功效。茯苓味甘、淡、性平，入心、肺、脾经。具有渗湿利水，健脾和胃，宁心安神的功效。可治小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆，呕逆，恶阻，泄泻，遗精，淋浊，惊悸，健忘等症。茯苓之利水，是通过健运脾肺功能而达到的，与其它直接利水的中药不同。苓桂术甘汤、四君子汤、四苓汤等均是有茯苓配伍的常用方剂。

茯苓主要成分为β-茯苓聚糖(约占干重93％)和三萜类化合物乙酰茯苓酸、茯苓酸、3β-羟基羊毛甾三烯酸。此外，尚含树胶、甲壳质、蛋白质、脂肪、甾醇、卵磷脂、组氨酸、胆碱和锂盐等。

现代医学研究表明：茯苓水提液能明显抵抗叠氮钠引起的神经细胞线粒体还原MTT的能力和微管结构紊乱，维持细胞线粒体的功能及微管结构，减缓衰老，有防治神经退行性疾病如老年性痴呆、血管性痴呆及帕金森氏病等的作用；茯苓多糖能增加老龄大鼠血清中T-SOD和Cu-SOD活性，降低MDA含量，具有抗寒、抗疲劳及抗衰老作用；茯苓能显著提高人体的免疫功能，还可以使毛细血管中氧合血红蛋白释放更多的氧，供给组织细胞(包括皮肤、黏膜、毛发等)足够的氧，延缓细胞衰老，使细胞迅速再生，滋润皮肤，增加弹性和光泽，从而起到增强青春活力和美容作用。茯苓的增强机体免疫功能，在复方中能够通过健脾渗湿辅助化痰之功效。

穿山龙为薯蓣科薯蓣属植物穿龙薯蓣的根茎，又称为穿山薯蓣、地龙骨、穿龙骨、野山药、黄姜、龙革薛等，味苦，微寒，归肝肺经，主要功效祛风除湿，舒筋通络，活血止痛，止咳平喘，活血通络，用于治疗风湿痹痛；肢体麻木；胸痹心痛；慢性气管炎；跌打损伤；虐疾；痈肿。穿山龙的主要成分为薯蓣皂甙，纤细薯蓣皂甙，穗菝葜甾甙，25-D-螺甾-3,5-二烯，对羟基苄基酒石酸等。

穿山龙的现代药理研究表明其总皂苷具有镇咳、祛痰、平喘的作用；其主要成分薯蓣皂甙在临床和基础研究中被证明能想着降低血胆甾醇和血压，延缓心率、增强心收缩振幅、增加尿量、降低β/α脂蛋白比例，改善冠状循环，具有调节血脂异常的作用。

其中，步骤1)中每次加热提取过程中所述原料混合物的总重量与加入的水的重量之比为1∶1～15。

特别是，加热提取温度为60～100℃，优选为80～100℃；加热提取时间为1～5h/次。

特别是，原料混合物加水混合均匀后，浸泡20～90min后，再进行所述的加热提取。

尤其是，所述的浸泡时间优选为30～60min，进一步优选为30min。

其中，步骤2)中所述的浓缩处理是将混合提取液在真空状态下进行减压蒸发浓缩，去除水分，其中浓缩温度为80-100℃，优选为80℃，浓缩时的相对压力为-0.05～-0.1MPa，优选为-0.05～-0.095MPa，进一步优选为-0.07MPa。

特别是，步骤2)中所述的浓缩处理是将混合提取液在常压下的加热蒸发处理，即在绝对压力为1atm下，加热合并后的水提取液，使其中的水分蒸发，达到浓缩目的。

其中，步骤1)中所述加热提取按照如下步骤进行：

1A)将原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙混合后加水浸泡，加入的水的重量与混合原料的重量之比为(1-15):1，浸泡20-90min后进行第一次加热提取，加热提取温度为60-100℃，加热提取时间为1-5h；

1B)对第一次提取混合体系进行过滤，制得第一次提取液；然后向滤渣中至少加水1次，继续进行至少1次的加热提取，其中，每次加入的水的重量与混合原料的重量之比为(1-15):1，加热提取温度为60-100℃，加热提取时间为1-5h；

1C)过滤，将滤液合并，获得所述的混合提取液。

特别是，步骤1A)中所述的浸泡时间优选为30-60min，进一步优选为30min；加入的水的重量与混合原料的重量之比优选为(5-15):1，进一步优选为(6-12):1更进一步优选为(6-9):1；加热提取时间优选为2-5h；加热提取温度优选为80-100℃；步骤1B)中每次加入的水的重量与混合原料的重量之比优选为(1-5):1；每次加热提取时间优选为1-3h；加热提取温度优选为80-100℃。

其中，步骤2)中所述混合浓缩液的相对密度为1.05-1.5，优选为1.1～1.5，进一步优选为1.1～1.3；步骤3)中血竭粉末的粒径小于15μm。

特别是，步骤3)中所述粉碎选择为超微粉碎；粉碎后的血竭粉末的粒径优选为1-15μm，进一步优选为10-15μm。

还包括进行干燥处理，制成干燥的组合物活性组分。

特别是，还包括将混合浓缩液干燥后制成混合药材粉末后再与血竭粉混匀，制成治疗血脂异常的中药组合物。

本发明的用于治疗痰瘀互结型血脂异常的中药组合物可以和药剂学上可接受的辅料按传统或现代生产工艺制成临床可以接受的口服剂型。如胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液等。所用的药物辅料可以是选自《药物赋形剂手册》(HandbookofPharmaceuticalexcipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceuticalAssociation出版，WashingtonandThePharmaceuticalPress，London，1994)等工具书中药学上可接受的载体，例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维、明胶、蔗糖、硬脂酸镁等。临床上需要长期用药，制成固体制剂贮存方便，患者服用便利，也更适应市场需求。优选的剂型是胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、口服液体制剂等。

本发明方法制备的中药组合物针对痰瘀互结型血脂异常(尤其是高血脂症)的发病病因，采用多种中药相互配合，其活性成分的互相协同增效，通过有效地改善痰瘀互结的病理状态，祛痰除瘀、调经、活血通络，调节血脂正常。本发明组合物对治疗血脂异常病症的疗效高，未发现任何毒副作用。

本发明制备的用于痰瘀互结型血脂异常的中药组合物使用时，每天口服1-2次，每次3-6克(组合物，干燥)，孕妇禁止服用，用药期间禁止食用辛辣食物以及饮酒，连续使用2-4周后，总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇显著改善，血脂异常(TC、TG、HDL-C、LDL-C)明显改善。

本发明的用于痰瘀互结型血脂异常的中药组合物具有如下优点：

1、本发明的治疗血脂异常的中药组合物(骐龙血脉健方)的制备方法工艺简单，制备工艺条件温和，最大程度保留了原料药的药效，采用本发明方法制备的中药组合物适用于血脂异常的情况，尤其是高血脂症状，可以被制备成任何一种常用的内服剂型和保健品，具有化痰活血，降浊通络的功效，改善血脂异常，达到显著降低血脂的目的。

2、本发明的治疗血脂异常的中药组合物的制备方法生产工艺稳定、价格低廉，生产成本低，制备方法易于操作，既环保，又提高了经济效益；本发明方法降低了生产成本，成本低廉，费用低，降低血脂异常的治疗成本，节约临床卫生医疗成本，适宜市场推广应用，使更多患者从中获益。

3、采用本发明方法制备的中药组合物尤其适合于痰瘀互结型血脂异常的应用；本发明方法制备的中药组合物直接针对饮食滋腻而形成的痰浊；针对各种病理因素进一步造成的血瘀具有良好疗效，尤适宜于痰瘀互结的临床证型。针对痰瘀互结型血脂异常的形成原因采取多环节综合治疗，治疗效果快，作用迅速。

4、本发明制备的中药组合物对血脂异常疗效显著，并且由于穿山龙、血竭、乳香、没药等均具有活血通络的功效，具有“通络”效果，更因半夏、瓜蒌、茯苓等药物化痰燥湿的功效，使全方尤其适合于痰瘀互结后期，经脉阻滞的状态，降低血脂异常临床并发症的产生，降低相关并发症患者的再住院率、致残率和病死率。

5、本发明方法制备的治疗痰瘀互结型血脂异常的中药组合物(骐龙血脉健方)，具有显著调节血脂的效果，长期服用未发现不良反应，无毒副作用，服药时间延长，制备工艺简单，产品质量稳定效果明显，并且使用方便，填补治疗痰瘀互结型血脂异常的中成药市场的不足。

6、本发明方法制备的痰瘀互结型血脂异常的中药组合物(骐龙血脉健方)中药物的活性成分，相互协同作用，通过化痰活血，降浊通络达到改善血脂的目的，而且更注重对痰瘀互结证型的改善作用，能够有效防止血脂异常进一步引发的动脉粥样硬化、脂肪肝等其他疾病和并发症。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。

实施例1骐龙血脉健颗粒制备

1)按照以下重量配比准备原料药(单位：×10g)

黄连6、乳香9、没药9、血竭6、法半夏9、全瓜蒌15、绞股蓝15、茯苓30、穿山龙15，其中，乳香为醋炒乳香；没药为醋炒没药；

2)将原料药材黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙清洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡30min(通常为20-90min)，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为9：1(通常为1-15:1)；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取3h后过滤，得到第一次提取液备用；

4)接着向滤渣中加入1次自来水，加热提取1次，其中每次加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为5：1(通常为1-15:1)，加热提取，温度为100℃，加热提取3h，过滤得到第二次提取液；

加热提取温度不限于100℃，其他温度(如60～100℃，优选为90～100℃)均适用于本发明。

5)将2次提取液合并，制成混合提取液，然后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压蒸发浓缩，制得浓缩浸膏，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，浓缩温度为80℃，将混合提取液浓缩成相对密度为1.2的混合浓缩液；

提取液浓缩过程中除了采用减压蒸发浓缩之外，本领域中现有已知的浓缩方式均适用于本发明，例如常压下的加热、蒸发。混合浓缩液的相对密度为1.05-1.5均适用于本发明。

6)将混合浓缩液于45-50℃下进行干燥处理(烘干)，干燥至含水率低于5％(通常为1-4％)后进行粉碎并过180目筛，制成混合药材粉末；

7)将血竭采用超微粉碎机进行超微粉碎处理，制成粒径小于15μm(通常为10-15μm)的血竭超微粉末；

本发明中血竭粉碎以超微粉碎为例进行说明，其他粉碎处理也适用于本发明。

8)将混合药材粉末、血竭超微粉末、辅料糊精混合，乙醇作黏合剂，制粒，干燥，即制得本发明用于治疗血脂异常的中药骐龙血脉健颗粒。

实施例2骐龙血脉健丸的制备

1)按照以下重量配比准备原料药(单位：×10g)

黄连3、乳香6、没药9、血竭9、法半夏6、全瓜蒌15、绞股蓝15、茯苓30、穿山龙30

2)将药材黄连、乳香、没药、半夏、瓜蒌、绞股蓝、茯苓、穿山龙漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡60min，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为6：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至80℃，保持在此温度下恒温提取5小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)接着向滤渣中分2次加入自来水，加热提取2次，其中每次加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为4：1(通常为1-15:1)，加热提取温度为80℃，加热提取时间2h，过滤得到2次提取液；

5)将3次提取液合并，制成混合提取液，然后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压蒸发浓缩，制得浓缩浸膏，其中，减压浓缩的相对压力为-0.05MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.05MPa)，将混合提取液浓缩成相对密度为1.3的混合浓缩液；

6)将混合浓缩液进行喷雾干燥，制得混合药材粉末；

7)将血竭采用超微粉碎机进行超微粉碎处理，制成粒径小于15μm(通常为1-15μm)的血竭超微粉末；

8)将混合药材粉末、血竭超微粉末、辅料炼蜜混合，搅拌均匀后置于制丸机制中进行制丸，然后干燥，即得本发明用于治疗血脂异常的中药骐龙血脉健浓缩丸。

实施例3骐龙血脉健片的制备

1)按照以下重量配比准备原料药(单位：×10g)

黄连9、乳香9、没药6、血竭3、法半夏9、全瓜蒌9、绞股蓝30、茯苓15、穿山龙10

2)将原料药材黄连，乳香，没药，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙清洗后，置于中药多功能提取釜内，加入自来水浸泡20min(通常为20-90min)，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为12:1(通常为1-15:1)；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至80℃，保持在此温度下恒温提取5h，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)接着向滤渣中分3次加入自来水，加热提取3次，其中每次加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为1：1(通常为1-15:1)，加热提取温度为90℃，加热提取时间1h，过滤得到3次提取液；

5)将4次提取液合并，制成混合提取液，然后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压蒸发浓缩，制得浓缩浸膏，其中，减压浓缩的相对压力为-0.095MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.095MPa)，将混合提取液浓缩成相对密度为1.5的混合浓缩液；

6)将混合浓缩液于45-50℃下进行干燥处理(烘干)，干燥至含水率低于5％(通常为1-4％)后进行粉碎并过100目筛，制成混合药材粉末；

7)将血竭采用超微粉碎机进行超微粉碎处理，制成粒径小于15μm(通常为1-10μm)的血竭超微粉末；

8)将混合药材粉末、血竭超微粉末、辅料糊精混合，乙醇制粒，干燥，压片机压片，即制得本发明用于治疗血脂异常的中药骐龙血脉健片。

实施例4骐龙血脉健胶囊的制备

1)按照以下重量配比准备原料药(单位：×10g)

黄连3、乳香15、没药15、血竭3、法半夏3、全瓜蒌6、绞股蓝30、茯苓10、穿山龙30

2)将原料药材黄连，乳香，没药，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙清洗后，置于中药多功能提取釜内，加入自来水浸泡90min(通常为20-90min)，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为6:1(通常为1-15:1)；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至80℃，保持在此温度下恒温提取4h，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)接着向滤渣中加1次自来水，加热提取1次，其中每次加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为5：1(通常为1-15:1)，加热提取温度为80℃，加热提取时间3h，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并，制成混合提取液，然后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压蒸发浓缩，制得浓缩浸膏，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，将混合提取液浓缩成相对密度为1.1的混合浓缩液；浓缩温度为80℃。

6)将混合浓缩液进行冷冻干燥，然后进行粉碎并过100目筛，制成混合药材粉末；

7)将血竭采用超微粉碎机进行超微粉碎处理，制成粒径小于15μm(通常为1-10μm)的血竭超微粉末；

8)将混合药材粉末、血竭超微粉末、辅料微晶纤维混合后，装入明胶硬胶囊，即制得本发明用于治疗血脂异常的中药骐龙血脉健胶囊。

实施例5骐龙血脉健口服液体剂的制备

1)按照以下重量配比准备原料药(单位：×10g)

黄连12、乳香6、没药6、血竭12、法半夏9、全瓜蒌15、绞股蓝10、茯苓30、穿山龙10

2)将原料药材黄连，乳香，没药，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙清洗后，置于中药多功能提取釜内，加入自来水浸泡60min(通常为20-90min)，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为9:1(通常为1-15:1)；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取3h，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)接着向滤渣中分2次加入自来水，加热提取2次，其中每次加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为5：1(通常为1-15:1)，加热提取温度为100℃，加热提取时间3h，过滤得到2次提取液；

5)将3次提取液合并，制成混合提取液，然后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压蒸发浓缩，制得浓缩浸膏，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07Pa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，将混合提取液浓缩成相对密度为1.1的混合浓缩液；浓缩温度为100℃。

6)将血竭采用超微粉碎机进行超微粉碎处理，制成粒径小于15μm(通常为10-15μm)的血竭超微粉末；

7)将血竭超微粉末加入到混合浓缩液中，搅拌，混匀后分装于塑料复合膜包装中，制成本发明用于治疗血脂异常的中药骐龙血脉健口服液体剂(骐龙血脉健汤)。

试验例1

1.材料

1.1实验动物及饲养

选取40只8周龄APOE-/-雄性小鼠，体质量(20±2)g；8只C57BL/6J野生型雄性小鼠，体质量(20±2)g；购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验单位许可证编号：SYXK(京)2014-0041，实验动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0006。适应性喂养(SPF级)1周后开始实验。在广安门医院Ⅱ级动物房饲养，雌雄分笼，每笼5只，给予规律光照(昼夜各12小时)，饮用无菌水，环境温度为20±2℃，相对湿度为45％-50％，良好的通风条件。

APOE-/-小鼠以高脂饲料喂养14周；C57BL/6J野生型小鼠以维持饲料喂养14周；高脂饲料购于北京华阜康生物科技有限公司，维持饲料由斯贝福(北京)生物技术有限公司提供。

高脂饲料(又称西方饮食)的配方：酪蛋白、蛋氨酸、玉米淀粉、麦芽糖糊精、蔗糖、纤维素、玉米油、无水奶油、矿物质混合物、碳酸钙、维生素混合物、酒石酸氢胆碱、胆固醇、抗氧化剂等。

维持饲料(即标准饲料)的原料组成：玉米、豆粕、鱼粉、面粉、麸皮、食盐磷酸铵钙、石粉、多种维生素、多种微量元素、氨基酸等。

小鼠标准饲料和高脂饲料的组成表

1.2主要药品及试剂

(1).骐龙血脉健方：其中黄连6g(成品批号：17020003)、炒乳香12g(成品批号：17010011)、炒没药12g(成品批号：17080101)、法半夏9g(成品批号：17110160)、瓜蒌15g(成品批号：17050141)、穿山龙15g(成品批号：17090117)、绞股蓝30g(成品批号：17100026)、茯苓30g(成品批号：17100101)、血竭6g(成品批号：1701006)，由中国中医科学院广安门医院药剂科提供配方，制成活性组合物配方颗粒。

(2).阿托伐他汀钙片(立普妥)：规格为20mg/片×7片/盒，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字J20120049；

1.3主要仪器

BCD-258WDPM 4℃/-20℃冰箱(Haier，China)；DW-89L388J-80℃冰箱(Haier，China)；AU5822全自动生化仪(Beckman，USA)；Milli-Q超纯水净化装置(Merck Millipore，USA)；SIM-F140AY65自动制冰机(Sanyo，Japan)；3-18K高速冷冻离心机(Sigma，Germany)。

2.方法

2.1实验动物分组及给药方法

2.1.1实验动物分组

40只8周APOE-/-雄性小鼠，随机分为模型组、阿托伐他汀钙组、中药骐龙血脉健方大剂量组、中剂量组、小剂量组共5组，每组8只；8只C57BL/6J野生型雄性小鼠，为正常组。

2.1.2药品配置

(1).骐龙血脉健方(颗粒剂)，研磨，临用时用生理盐水配制成混悬液，4℃冰箱保存。

(2).阿托伐他汀钙片，研磨成粉，临用时用生理盐水配制成混悬液，4℃冰箱保存。

2.1.3给药方法及剂量

正常组、模型组予生理盐水灌胃，阿托伐他汀钙组予阿托伐他汀钙溶液灌胃，中药骐龙血脉健方大、中、小剂量组分别给予相应剂量的该方中药颗粒剂配制成的混悬液灌胃。灌胃时间为14周。灌胃剂量为0.1ml/10g/d，实验过程中的灌胃剂量依照每周测得的体重进行调整。

(3).正常组：给予小鼠生理盐水灌胃，每次0.1ml/10g/d，每日一次；

(4).模型组：给予小鼠生理盐水灌胃，每次0.1ml/10g/d，每日一次；

(5).阿托伐他汀钙组：给予小鼠阿托伐他汀钙溶液(10mg/kg/d，依据美国FDA药理实验用量，用生理盐水配制)灌胃，每次0.1ml/10g/d，每日一次；

(6).骐龙血脉健方大剂量组：给予中药骐龙血脉健方颗粒配制的混悬液灌胃，按照临床用量150g饮片/人/天(人以60kg为例)的20倍，每次0.1ml/10g/d，每日一次；

(7).骐龙血脉健方中剂量组：给予中药骐龙血脉健方颗粒配制的混悬液灌胃，按照临床用量75g饮片/人/天(人以60kg为例)的10倍，每次0.1ml/10g/d，每日一次；

(8).骐龙血脉健方小剂量组：给予中药骐龙血脉健方颗粒配制的混悬液灌胃，按照临床用量37.5g饮片/人/天(人以60kg为例)的5倍，每次0.1ml/10g/d，每日一次。

2.2麻醉小鼠

14周后，小鼠禁食不禁水12h，用异氟烷气体麻醉。

2.3血清分离

小鼠麻醉后眼眶取血，置于含分离胶的生化管中。室温放置2h后，3500r/min离心15min，分离上层血清。

2.4血脂四项测量

采用全自动生化分析仪检测各组小鼠血脂四项的含量：包括总甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(high densitylipoprotein-C,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-C,LDL-C)。

2.5数据分析

实验数据采用SPSS24.0软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差

表示，测定结果如表1所示。

表1本发明组合物对ApoE^-/-小鼠血脂的影响结果

注：模型组VS空白组，#：P<0.01；实验组VS模型组，**：P<0.01

从测定结果可知：组间比较，符合正态分布时用单因素方差分析，p＜0.05为差异有统计学意义；非正态分布时，采用非参数检验，p＜0.05为差异有统计学意义。

结果表明，14周结束时，与空白正常组相比，模型组的TC、TG、LDL-C水平明显升高(P＜0.01)，HDL-C降低不明显；

与模型组相比，阿托伐组TC、TG、LDL-C均明显降低(P＜0.01)，具有显著的统计学差异；HDL-C升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)；本发明中药组合物大剂量组TC、TG、LDL-C均明显降低(P＜0.01)，具有显著的统计学差异；HDL-C升高，但差异无意义(P＞0.05)；中、小剂量组TC较模型组均明显降低(P＜0.01)，具有显著的统计学差异；TG与HDL-C、LDL-C较模型组差异无统计学意义(P＞0.05)。

根据本实验结果可知，本发明的治疗血脂异常的中药组合物能够显著使小鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平下降(p<0.01)。说明骐龙血脉健方在调节血脂异常中具有明显降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的作用。

试验例2治疗痰瘀互结型血脂异常的临床疗效观察

王某，男，64岁，退休教师，主因“发现总胆固醇升高5天”，于2013年11月19日来诊。

现病史：患者5日前因参与单位体检(指定体检机构)，血清生化检查发现总胆固醇(CHO)6.14μmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.85μmol/L，甘油三酯、高密度脂蛋白未见明显异常。为求中医治疗来诊。

刻下症：偶有头晕，伴腹胀、口干苦，无胸闷、胸痛，无咳痰，无耳鸣，纳可，睡眠多梦，大便干，2日1行，小便频。

既往史：平素健康状况一般，高血压病史10余年，血压最高达160/110mg，现服用马来酸左旋氨氯地平2.5mg po qd及寿比山1.25mg po qd，控制在130/90mg左右。既往体检发现轻度脂肪肝，未予处理。否认肝炎、结核病等传染病史，否认手术、外伤史，否认药物、食物及其他接触无过敏史。

中医四诊：神志清楚，表情自如，形体正常，对答切题，语声清晰，气息平稳，面微红赤，唇舌紫暗、苔黄腻，脉弦滑。

西医诊断：1.高脂血症；2.高血压病1级(中危)

中医诊断：血浊(痰瘀互结证)

治则：化痰活血，降浊通络

处方：骐龙血脉健方

药物组成及煎服法：

黄连6g、乳香12g、没药12g、血竭3g、法半夏9g、全瓜蒌15g、绞股蓝30g、茯苓15g、穿山龙30g，七剂，每日一剂，颗粒剂冲服，早晚饭后半小时各1次。嘱继续服用降压药物，忌酒，保持情绪平稳，清淡饮食。

二诊(2013年11月26日)：头晕、腹胀发作频率及程度减少，口干苦好转，舌体颜色较前略显红润，苔薄黄、微腻，脉弦滑。血压134/88mmHg。上方略作加减，七剂，每日一剂，颗粒剂冲服，早晚饭后半小时各1次。

三诊(2013年12月3日)：基本无不适症状，舌暗红，苔薄黄，脉微弦。血压128/84mmHg。上方略作加减，嘱服药结束后测生化全项，携结果复诊。

四诊(2013年12月10日)：基本无不适症状，生化全项(2013-12-09)：总胆固醇(CHO)5.37μmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.13μmol/L。血压128/84mmHg。依据上方加减巩固调治4周，未再复查。

试验例2所示病例因血脂异常就诊，中医辨证符合痰瘀互结证，经过服用骐龙血脉健方后，总胆固醇及低密度脂蛋白显著下降，从异常升高下降至正常范围。临床症状及体征也相应好转。说明骐龙血脉健方能够有效降低血清总胆固醇及低密度脂蛋白，尤适于痰瘀互结证。

本发明上述实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种预防或治疗血脂异常的中药组合物的制备方法，其特征是，按照如下步骤进行：

1）将原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙混合均匀后加水，对混合物进行加热，加热提取2-4次，过滤、合并滤液，获得混合提取液；

2）对混合提取液进行浓缩处理，制成混合浓缩液；

3）将血竭进行粉碎处理，制成血竭粉末；

4）将混合浓缩液与血竭粉末混匀，其中步骤1）、3）中所述原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙，血竭的重量份配比为：黄连3-12，乳香6-15，没药6-15，血竭3-12，半夏3-9，瓜蒌6-15，绞股蓝10-30，茯苓10-30，穿山龙10-30。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1）、3）中所述原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙，血竭的重量份配比为：黄连3-9，乳香6-9，没药6-9，血竭3-9，半夏6-9，瓜蒌9-15，绞股蓝15-30，茯苓15-30，穿山龙10-30。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1）、3）中所述原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙，血竭的重量份配比为：黄连6，乳香9，没药9，血竭6，半夏9，瓜蒌15，绞股蓝15，茯苓30，穿山龙15。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述血脂异常是指空腹TC、TG、LDL-C、HDL-C符合其中任一条件即为血脂异常，其中TC≥5.18 mmol / L；TG≥1.70 mmol / L；LDL-C≥3.37 mmol / L；HDL-C＜1.04 mmol / L。

5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，所述乳香选择炒乳香；所述没药选择炒没药；所述半夏选择法半夏；所述瓜蒌选择全瓜蒌。

6.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，步骤1）中所述加热提取按照如下步骤进行：

1A）将原料黄连，乳香，没药，半夏，瓜蒌，绞股蓝，茯苓，穿山龙混合后加水浸泡，加入的水的重量与混合原料的重量之比为（1-15）:1，浸泡20-90min后进行第一次加热提取，加热提取温度为60-100℃，加热提取时间为1-5h；

1B）对第一次提取混合体系进行过滤，制得第一次提取液；然后向滤渣中至少加水1次，继续进行至少1次的加热提取，其中，每次加入的水的重量与混合原料的重量之比为（1-15）:1，加热提取温度为60-100℃，加热提取时间为1-5h；

1C）过滤，将滤液合并，获得所述的混合提取液。

7.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，步骤2）中所述混合浓缩液的相对密度为1.05-1.5。

8.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，步骤3）中血竭粉末的粒径小于15μm。