CN103142916B - 一种预防和治疗老年性痴呆病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其组分及重量配比为：沙棘5.2～122、益智仁4.6～98、莲子3.9～93、土茯苓3.3～73、麦芽2.8～70、煅牡蛎2.2～52，经提取、干燥、粉碎，制得浸膏粉；所述浸膏粉通过采用不同的方法制成不同的制剂。本发明配方科学、工艺简单，制得产品具有排出体内铝中毒的功能，适用于预防和治疗由铝中毒引发的老年痴呆病。

Description

一种预防和治疗老年性痴呆病的药物

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地，涉及一种预防和治疗老年性痴呆病的药物。

背景技术

目前，关于老年痴呆病因机理研究的学说很多，在诸多学说中，金属铝在脑组织中的积蓄能引起神经元的衰老而引发的老年痴呆病是其中之一。铝是自然界中含量最多的金属，但并不是人体必需的微量元索。铝在正常人脑组织中的含量很低。正常人脑的铝含量上限仅为4微克/克，而老年痴呆患者脑组织铝含量明显高于正常人，最高可达到107微克/克。人们与铝制品有着广泛地接触，铝可通过食物链和医药进入人体。在一般情况下，由于铝不会在体内积累，因而毒性较低。但在老年人及肾脏病人(如尿毒症患者)中，铝却能够蓄积，并产生神经毒性。因此，预防和消除铝在人体内的异常蓄积尤为重要。

使用金属鳌合剂“去铁胺”排铝，已在动物实验中表现了显著的效果。德国学者也有进入临床实验的报道并提出使用铝鳌合剂排铝治疗老年痴呆的新策略。从化学角度分析，使用“去铁胺”排铝有其必然性。因为铁、铝同属硬酸系列，有共同的化学属性特征。临床使用“去铁胺”虽然能够排铝，缓解老年痴呆病的症状并减慢老年痴呆病的进程，但是“去铁胺”不能通过血脑屏障，限制了它的临床应用。另外，“去铁胺”是天然生物生长素，化学合成困难、价格昂贵，而且不经消化道吸收，口服无效。

目前，关于老年痴呆病，尤其是中晚期的治疗，有效药物仍然很缺乏。因此，寻找新型促排铝的药物，已成为医药界重要的研究课题。我们针对金属铝在脑组织中的蓄积引起神经元衰老而致老年痴呆的病因病机，以药食同源的中药沙棘、益智仁、土茯苓等为原料组成沙棘益智方，以实现疗效明显、价格低廉、使用方便的特点。

发明内容

本发明提供一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，以实现疗效明显、价格低廉、使用方便的特点。

本发明的另一目的提供一种预防和治疗老年性痴呆病的药物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其组分及重量配比为：

沙棘            5.2～122

益智仁          4.6～98

莲子            3.9～93

土茯苓          3.3～73

麦芽            2.8～70

煅牡蛎          2.2～52

进一步地，优选的组分及重量配比为：

沙棘             9～52

益智仁           8～49

莲子             7～45

土茯苓           6～41

麦芽             5～37

煅牡蛎           4～32

一种预防和治疗老年性痴呆病的药物的制备方法，步骤如下：按所述重量配比称取各物料，加5～20倍量水煎煮1～5次，每次1～5小时，粗滤，滤液1000～10000rpm离心，合并离心液，减压浓缩成浸膏，减压干燥或微波干燥，干浸膏粉碎成100目以上的细粉，然后以浸膏粉为原料制备成不同的制剂。

进一步地，所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、酒剂、浸膏剂、缓控释制剂、贴膜剂和凝胶剂中的一种或多种。

本发明中各原料药的药用机理：

沙棘为胡颓子科酸刺属的落叶灌木或小乔木，含有较高的维生素A、C、E。沙棘提取物具有抗氧化、清除人体内的自由基、增强免疫功能、调节免疫活性细胞、健脑益智和抗衰老的作用，有利于提高人体抗病能力的功效。其中维生素C对铝引起的神经元损伤有保护作用。

益智仁为姜科植物益智的干燥成熟果实，具有抗衰老和镇静催眠作用。富含锌、镁、钙等元素，可减少铝在脑内的蓄积，平衡钙和镁，防止铝在神经元沉积。

莲子中矿物质钙、镁、锌等的含量丰富。其中，钙是构成机体骨骼和牙齿的主要成分，并且莲子中含有的丰富蛋白质与氨基酸，可促进钙的吸收。钙和镁的营养缺乏，能够增加铝在肠道的吸收并导致在神经元的沉积。所以，注意钙和镁饮食平衡是防止铝在神经元沉积的有效手段。

土茯苓为百合科植物光叶菝葜的干燥根茎，含有生物碱、甾醇、己糖类、单宁、亚油酸、油酸等，有明显的抗脑缺血的作用。体外试验证实，土茯苓本身即能清除氧自由基，而且对毒性强的OH^-作用最强，提示其抗脑缺血的机制可能与其提高氧自由基清除酶活力及直接清除氧自由基，从而防止脂质过氧化等作用有关。

麦芽为禾本科植物大麦的成熟果实经发芽干燥而得，含有α-及β-淀粉酶、α-生育三烯酚、转化糖酶、催化酶、过氧化异构酶等。大麦发芽过程中钠、钾、钙、镁、锌金属等离子含量有逐步增加的动态变化，而钙、镁、锌的增加最明显，无论是从理论上还是生产实践上都有重要的意义。

牡蛎主要成分有碳酸钙、微量元素和氨基酸。现代药理研究表明，牡蛎水煎液的药理作用主要有镇静安神、抗衰老、抗忧郁等作用。

以上原料药物均可市售而得，其规格符合国家医药标准。

一种预防和治疗老年性痴呆病的药物按中医药理论组方，方中沙棘、益智仁同为君药，健脑益智、抗衰老；莲子、土茯苓、麦芽共为臣药，镇静、强心，助君抗衰老。牡蛎为左使药，助莲子、土茯苓、麦芽平衡钙和镁，防止铝在神经元沉积。

沙棘中的总黄酮有直接捕获超氧自由基和羟自由基的作用，VE、VC、SOD具有抗氧化、清除人体内的自由基作用,有延缓人体衰老之功效。由于人体衰老与许多疾病的发生及体内物质过氧化作用有关,因此清除体内过氧化产生的羟自由基及活性氧自由基成为抗衰老的关键。长期服用对提高智力水平、反应能力及保持旺盛精力和体力均有良好的作用。

益智仁提取液可使动物的体长增加, 产仔时间提前，平均寿命延长，充分表现出益智仁对动物的生长、发育、繁殖和寿命等有显著的促进作用。益智提取液具有抗氧化活性和清除自由基的活性, 表明益智仁有延缓衰老等保健作用。益智仁提取物对脂质具有抗氧化作用，对猪油脂质有较强的抗氧活性。长期服用对抗衰老有良好作用。

莲子自古以来被认为是滋补上品，在民间广为食用。莲子不仅具有丰富的营养成分，还具有特殊治疗作用。其入药时去皮、去心，故在中医处方中称为“莲肉”。《神农本草经》医药典籍中记载莲子入脾、肾、心经，具有清心醒脾、补胃止泻、安心养神明目、止泻固精、滋补元气等功效。现代药理研究也证实莲子有镇静、强心、抗衰老等多种功效。

土茯苓为常用中药，始载于《名医别录》，名禹余粮，《本草纲目》始称土茯苓，有赤、白两种，土茯苓具有解毒、除湿、利关节的功效，用于治

疗梅毒、淋浊、筋骨挛痛、脚气、疔疮、痈肿等。近年来有关土茯苓的化学成分、药理作用等基础研究报道增多，具抗动脉粥样硬化和抗血栓作用。

麦芽又称大麦芽、大麦毛，为禾本科植物大麦的成熟果实经发芽干燥而成。麦芽具有行气消食、健脾开胃、益气补虚、退乳消胀之功效。钙和镁的营养缺乏，能够增加铝在肠道的吸收并导致在神经元的沉积。所以，注意钙和镁饮食平衡是防止铝在神经元沉积的有效手段。而中药麦芽、牡蛎富含锌、镁、钙，可补给钙和镁的营养缺乏，防止铝在神经元沉积。

本发明一种预防和治疗老年性痴呆病的药物及其制备方法配方科学、制备工艺简单、制备成本低廉，通过以中药沙棘、益智仁、土茯苓、麦芽、煅牡蛎进行组方，使其制剂具有排出体内铝中毒的功能，适用于预防和治由疗铝中毒引发的老年痴呆病。

本发明质量控制方法：以本发明颗粒剂为例。

、定性鉴别：

（1）取本发明颗粒，研细，称取粉末约0.5g，加入乙醇50mL，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液加稀盐酸3.5mL，在75℃水浴中加热水解1小时，立即冷却，滤过，滤液作为供试品溶液。另取沙棘对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法《中国药典》2010 年版一部附录VIB实验，吸取上述2种溶液各5μL，分别点于同一含3%醋酸钠溶液制备的硅胶薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸（5:2:1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外灯下（365 nm）检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

（2）取本发明颗粒，研细，称取粉末约5.0g，加无水乙醇40mL，超声处理40分钟，滤过，滤液加50%氢氧化钾溶液1.5mL，加热回流15 分钟，置冰浴中冷却5 分钟，用石油醚振摇提取3次，10 mL/次，合并石油醚液，挥干，残渣加乙酸乙酯1mL 使溶解，作为供试品溶液。另取麦芽对照药材5 g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录VIB试验，吸取上述2种溶液，分别点于同一硅胶G 薄层板上，使成条状，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯（10:10:2）为展开剂，展开，取出，晾干，再以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯（10:10:2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15%硝酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯（365 nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

、含量测定：

（1）色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1%冰醋酸溶液(39:61)为流动相；检测波长为291 nm。理论板数按落新妇苷峰计算应不低于3000。

（2）对照品溶液的制备：精密称取落新妇苷对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液，即得。

（3）供试品溶液的制备：取本发明颗粒研细，精密称取3.0g，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50mL，称定重量，超声处理10分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜（0.45??m）滤过，取滤液，即得。

（4）测定法：照高效液相色谱法《中国药典》2005年版一部附录Ⅵ D测定。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10??L，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每100克含落新妇苷（C₂₁H₂₂O₁₁）计，不得少于50mg。

药效学研究：以本发明颗粒剂为例。

．药物：本发明颗粒由甘肃中医学院科研实验中心制备，用时以蒸馏水配制成溶液；脑复康为杭州民生药厂生产，0.4g/片，用时以蒸馏水配制成溶液。

．动物：Wistar大鼠60只，体重200±20g，雌雄各半，由甘肃中医学院科研实验中心提供，实验设施使用证：SYXK(甘)2011～0001，实验动物质量合格证：SCXK(甘)2011～0001。动物颗粒饲料由北京科奥协力饲料有限公司提供。

．方法与结果：

大鼠随机分为正常对照组（n=10）和模型组（n=50）。模型组给AlCl₃溶液，按500mg/kg/d灌胃60天，正常对照组灌胃等容积生理盐水。痴呆模型组建立成功后，模型组随机分为5组，灌胃给药或等体积的生理盐水连续90天。整个实验过程避免与铝制品接触。大鼠乙醚麻醉后，断头取脑，用10%中性缓冲液福尔马林固定4h以上，石蜡包埋作连续冠状切片。检测大鼠海马和皮质内ChAT活性、Glu含量和大脑AchE活性测定。结果见表1-5.

表1 沙棘益智颗粒对慢性铝中毒老年痴呆模型大鼠海马ChAT活性的影响

    

注：与模型组比较*P<0.05，**P<0.01 （以下同）

表2 沙棘益智颗粒对慢性铝中毒老年痴呆模型大鼠皮质ChAT活性的影响

 

表1、表2表明，模型组大鼠海马、皮质神经元胞浆染色浅，平均灰度值较正常组明显增高，ChAT阳性表达细胞数明显减少，提示模型组大鼠海马和大脑皮质ChAT活性降低。沙棘益智颗粒组大鼠海马、皮质神经元胞浆染色为较深的黄褐色，平均灰度值明显降低，ChAT阳性表达细胞数明显增加，提示沙棘益智颗粒能激活AD大鼠海马和皮质ChAT活性，对AlCl₃引起ChAT活性降低具有明显的拮抗作用。

表3 沙棘益智颗粒对慢性铝中毒老年痴呆模型大鼠大脑AchE活性的影响

表3表明，模型组大鼠大脑AchE活性较正常组明显增高，而沙棘益智颗粒组大鼠大脑AchE活性均有不同程度的下降，其中以高剂量组效果最好。

表4 沙棘益智颗粒对慢性铝中毒老年痴呆模型大鼠海马Glu活性的影响

 

表5 沙棘益智颗粒对慢性铝中毒老年痴呆模型大鼠皮质Glu活性的影响

 

    表4、表5表明，模型组大鼠海马、皮质神经元胞浆染色较深，平均灰度值较正常组明显减少，Glu阳性表达细胞数明显增加，提示模型组大鼠海马和大脑皮质兴奋性Glu含量增高。与模型组比较，沙棘益智颗粒组大鼠海马、皮质神经元胞浆染色较浅，平均灰度值明显增高，Glu阳性表达细胞数明显减少，提示沙棘益智颗粒可降低AD大鼠海马、皮质中兴奋性Glu含量，对AlCl₃引起的大鼠脑内Glu增多具有明显的抑制作用。

本实验研究表明，沙棘益智颗粒可明显提高AD模型大鼠海马和皮质内ChAT活性，降低AchE活性，促进Ach合成，抑制Ach水解，从而提高Ach含量，对胆碱能功能减退有较好的保护和治疗作用，从而提高AD模型大鼠学习记忆能力。

具体实施方式

实施例一：

颗粒剂的制备：取沙棘122克、益智仁98克、莲子93克、土茯苓73克、麦芽70克、煅牡蛎52克，加水煎煮3次，每次1小时，每次加8倍量水，合并水煎液，1500rpm离心，离心液减压浓缩成相对密度为1.30-1.37（50℃）的浸膏，微波干燥；干浸膏粉碎成100目细粉，按浸膏粉:麦芽糊精:微粉硅胶:阿斯巴甜=10:5:1:0.04混合均匀，用浓度为50～100%乙醇制成软材，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。冲服，一次5～30克，一日2～5次。

实施例二：

胶囊剂的制备：取沙棘52克、益智仁49克、莲子45克、土茯苓41克、麦芽37克、煅牡蛎32克，加5倍量水煎煮5次，每次5小时，合并水煎液，减压干燥，干浸膏粉碎成100目细粉，按浸膏粉:微晶纤维素:微粉硅胶=12:5:2混合均匀，干法制粒，整粒，填充，即得胶囊剂。口服，一次2～9粒，一日2～5次。

实施例三：

片剂的制备：取沙棘9克、益智仁8克、莲子7克、土茯苓6克、麦芽5克、煅牡蛎4克，加10倍量水煎煮1小时，1500rpm离心，离心液减压浓缩成浸膏，减压干燥，干浸膏粉碎成100目细粉，按浸膏粉:淀粉:硬脂酸镁=15:7:1混合均匀，干压法制粒，整粒，压片，用薄膜包衣辅料对素片进行包衣，即得片剂。口服，一次2～9片，一日2～5次。

实施例四：

丸剂的制备：取沙棘5.2克、益智仁4.6克、莲子3.9克、土茯苓3.3克、麦芽2.8克、煅牡蛎2.2克，加20倍量水煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，1500rpm离心，离心液减压浓缩成浸膏，减压干燥，干浸膏粉碎成100目细粉，浸膏粉:淀粉:微粉硅胶=21:10:3，混合均匀，用蜂蜜水制软材，制丸，即得丸剂。口服，一次3～10克，一日2～5次。

实施例五：

口服液的制备：取沙棘35克、益智仁28克、莲子25克、土茯苓22克、麦芽20克、煅牡蛎13克，加20倍量水煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，1500rpm离心，离心液减压浓缩至相对密度为1.10～1.14（80℃），加乙醇使含醇量达65%，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，加入苯甲酸钠1.5g，加蒸馏水至500mL，混合均匀，即得口服液制剂。口服，一次5～20 mL，一日2～5次。

实施例六：

煎膏剂的制备：取沙棘42克、益智仁33克、莲子29克、土茯苓24克、麦芽22克、煅牡蛎15克，加20倍量水煎煮2次，每次1小时，合并水煎液，1500rpm离心，离心液减压浓缩至相对密度为1.1.30（90℃），加蔗糖250克，溶解，煮沸，滤过，即得煎膏剂。冲服或炖服，一次5～20克，一日2～5次。

为了满足患者需要，本制剂可以制备成其他剂型，如：软胶囊剂、合剂、滴丸、浓缩丸；这些剂型具有各自的特点，可以最大限度的供医患双方选择使用；满足不同人群的需要。

预防和治疗老年性痴呆病的药物在预防和治疗老年痴呆药物上的用途。如：以本发明为基础，进行中西医结合治疗或添加某些组份组成一个方剂治疗老年痴呆病的用途。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其颗粒剂的组分及重量配比为：沙棘122克、益智仁98克、莲子93克、土茯苓73克、麦芽70克、煅牡蛎52克。

2.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其胶囊剂的组分及重量配比为：沙棘52克、益智仁49克、莲子45克、土茯苓41克、麦芽37克、煅牡蛎32克。

3.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其片剂的组分及重量配比为：沙棘9克、益智仁8克、莲子7克、土茯苓6克、麦芽5克、煅牡蛎4克。

4.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其丸剂的组分及重量配比为：沙棘5.2克、益智仁4.6克、莲子3.9克、土茯苓3.3克、麦芽2.8克、煅牡蛎2.2克。

5.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其口服液的组分及重量配比为：沙棘35克、益智仁28克、莲子25克、土茯苓22克、麦芽20克、煅牡蛎13克。

6.一种预防和治疗老年性痴呆病的药物，其煎膏剂的组分及重量配比为：沙棘42克、益智仁33克、莲子29克、土茯苓24克、麦芽22克、煅牡蛎15克。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的预防和治疗老年性痴呆病的药物在预防和治疗老年痴呆药物上的用途。