CN1846738B - 一种药物组合物及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，尤其是一种中药组合物，该组合物是由柴胡、薄荷、黄芩、当归、红花、赤芍等原料药制成，对于治疗黄褐斑、酒渣、粉刺等皮肤病有良好的效果。本发明同时还公开了该药物组合物的制备方法和质量控制方法。

Description

一种药物组合物及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种中药组合物，同时还涉及该中药组合物的制备方法和质量控制方法，属中药领域。

背景技术

黄褐斑是皮肤科的疑难病症之一。目前国内外治疗本病尚无特效药物，中医药在这方面有一定优势。黄褐斑中医称之为“面尘”、“黎黑斑”、“肝斑”等，它是一种黄褐色色素沉着性皮肤病，多发于颜面，尤以面颊、鼻背、口周、下颌等处多见，好发人群为中年女性，特别是妊娠期妇女多见。

黄褐斑患者多存在肝郁血滞的情况，采用柴胡、薄荷疏肝理气，当归、红花、赤芍活血化瘀，黄芩配薄荷疏风清热，可从根本上治疗黄褐斑。此外，酒渣、粉刺的病机虽与本病不同，但柴胡、薄荷除疏肝之处，亦可清除风热，所以，属异病同治之法，独显本方配伍之巧妙，因此，在经济繁荣，人们求美心切的当今，发挥中药治疗本病的优势和特色，深入对该病治疗药物的研究和开发，既可减缓人们的心理压力，又可产生很高的经济效益。该类品种的开发具有广阔的前景，必将为广大患者带来福音。

发明内容

本发明所研制的治疗黄褐斑、酒渣、粉刺的药物组合物是由以下重量份比的原料药制成的：

柴胡9～11，薄荷9～11，黄芩9～11，当归9～11，红花9～11，赤芍9～11。

上述原料优选配比为：柴胡10，薄荷10，黄芩10，当归10，红花10，赤芍10。

上述治疗黄褐斑、酒渣、粉刺的药物，还可加入药物矫味剂或/和药物赋形剂。所说的药物矫味剂为蔗糖、苯甲酸钠、甜菊甙、蛋白糖中的一种或一种以上的组合，以使所制备成的药剂具有良好的口感，克服以上中草药配伍后产生异味而难以入口或吞咽的弊端。所说的药物赋形剂为糊精、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、滑石粉、碳酸氢钠、枸椽酸中的一种或一种以上的组合，以将本发明的药物制备成便于服用的口服制剂。

本发明的上述药物组合物按照常规的中药制备工艺可以制备成口服液、颗粒剂、片剂等临床上使用的药物制剂。

本发明提出的黄褐斑、酒渣、粉刺的药物组合物的制备方法，可以是如下两种方法之一，包含醇提和水提两种方式：

1)水提法：取薄荷、柴胡、当归粉碎成细粉，备用；其余红花等三味加水煎煮2-4次，每次加6-10倍量水，煎煮1-4小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述粉末，混匀，减压干燥，粉碎成细粉。加常规辅料制成片剂。

2)醇提法：取薄荷、柴胡、当归加50-80％的乙醇回流2-3次，每次加3-6倍量乙醇，每次1-3小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮1-4次，每次加6-10倍量水，每次1-4小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，加常规辅料制成口服液、颗粒剂。

通过以上方法，都可以制得本发明所要的药物组合物的提取物，经进一步试验，可以得到优选的工艺：

1)水提法：取薄荷、柴胡、当归粉碎成细粉，备用；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述粉末，混匀，减压干燥，粉碎成细粉。

2)醇提法：取薄荷、柴胡、当归加70％的乙醇回流3次，每次加5倍量乙醇，每次1小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，减压干燥，粉碎成细粉。

应用以上细粉，可以制成临床所需的各种口服剂型，如加入淀粉和糊精，制成颗粒剂。发明人优选制成片剂，方法如下：

将提取工艺最后得到的干膏粉过100目筛，加入微晶纤维素5重量份，并加淀粉调节至所需总量，混合均匀，用1％羟丙甲纤维素过16目筛湿法制粒，干燥，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量以调节颗粒流动性，压制成片。

本发明的药物，可采用如下方法进行含量测定和定性鉴别，使制剂质量可控。选择处方中的芍药苷、当归、柴胡皂苷d进行了薄层鉴别，具体方法如下：

A.取本发明产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的赤芍药材；另取芍药苷加甲醇制成每1ml含0.2～2mg芍药苷的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液与对照品溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以40∶5∶10∶0.2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛10％硫酸乙醇溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

B.取本发明产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的当归药材；另取当归对照药材，加乙醚提取，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇溶解，作为对照药材溶液，对照药材溶液每1ml相当于0.1～3g的当归药材；吸取供试品溶液与对照药材溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9∶1的正己烷醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一个相同蓝色的荧光斑点；

C.取本发明产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的柴胡药材；取对照品，加甲醇制成每1ml含0.2～2mg柴胡皂苷d的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液与柴胡皂苷d对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30∶10∶1的氯仿甲醇水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

选择制剂中的黄芩药材中的黄芩苷作为含量测定的指标，测定方法如下：

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按黄芩苷峰计算应不低于2500；

对照品溶液的制备取在60？减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含10靏～300靏的溶液，即得；

供试品溶液的制备取本发明产品适量，研细，精密称定，精密加入甲醇适量，称定重量，提取放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过0.45靘微孔滤膜，即得，供试品溶液每1ml相当于0.01～0.5g的黄芩药材；

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。

以上定性鉴别方法及含量测定方法中的提取方法，可以是超声提取，也可以采用回流提取，均属于提取的范围。

为了评价本发明药物组合物的疗效，对其进行了临床研究，研究中所用化瘀祛斑胶囊及化瘀祛斑片均按发明最优配比制备而成。报告如下：

1)运用本发明的组合物治疗320例黄褐斑及酒渣鼻患者，随机分为：A组160例，其中患黄褐斑者87例，酒渣鼻73例，口服化瘀祛斑胶囊；B组160例，其中患黄褐斑的85例，酒渣鼻75例，口服当归苦参丸。两组均随机观察4周(1个疗程)以上。结果：治疗4周后，A组缓解黄褐斑有效率达90.60％，缓解酒渣鼻有效率达92.80％；B组缓解黄褐斑有效率为85.70％，缓解酒渣鼻有效率为50.0％，两组有明显差异(P＜0.05)。另一次实验，将患有黄褐斑和酒渣鼻的患者随机分组：A组口服化瘀祛斑胶囊；B组口服舒肝片。两组均随机观察4周(1个疗程)以上。结果：治疗4周后，A组治疗黄褐斑有效率89.50％，治疗酒渣鼻有效率88.90％；B组治疗有效率分别为81.25％和37.5％，差异显著(P＜0.01)。

2)运用本发明的组合物治疗320例患有粉刺患者，随机分组：A组160例，口服化瘀祛斑片；B组160列，口服当归苦参丸。将病例按临床轻重分为I、II、III、IV度，I度症状为黑头粉刺，散发或多发，炎性丘疹散发；II度为I度+浅在性脓疮，炎性丘疹数目增加，局限在颜面；III度为II度+深在性炎症丘疹，结节发生于颜面、颈部、胸背部；IV度为II度+囊肿，易形成疤痕，发生于上半身。I、II度患者以2～4周为1个疗程，III、IV度患者以6～8周为1个疗程。结果：两组有效率，A组I度为97％，II度为95.5％，III度为89.30％，IV度为70％，总有效91.88％；B组I度为90.77％，II度为88.60％，III度为86.20％，IV为63.60％，总有效率85.63％。两组总有效率差异显著(P＜0.01)。

具体实施方式：

实施例1：

【处方】柴胡1kg    薄荷1kg    黄芩1kg

        当归1kg    红花1kg    赤芍1kg

【制法】以上六味，取薄荷、柴胡、当归加70％的乙醇回流3次，每次加5倍量乙醇，每次1小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，加入单糖浆以及苯甲酸钠，加水并调pH至5.5，搅匀，静置过夜，滤过，灌封，灭菌，制成口服液。

实施例2：

【处方】柴胡9kg     薄荷9kg     黄芩9kg

        当归11kg    红花11kg    赤芍11kg

【制法】以上六味，取薄荷、柴胡、当归加70％的乙醇回流3次，每次加5倍量乙醇，每次1小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，细粉加入适量糊精，糖粉湿法制粒，干燥，整粒，分装，即得。

实施例3：

【处方】柴胡11kg    薄荷11kg    黄芩11kg

        当归9kg     红花9kg     赤芍9kg

【制法】以上六味，薄荷、柴胡、当归粉碎成细粉，过100目筛，脉动真空灭菌器灭菌，备用；其余红花等三味加水煎煮三次，每次分别加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏。将稠浸膏与上述细粉拌匀，加入微晶纤维素制粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

实施例4：

本发明片剂的质量控制方法：

取本发明片剂4片，除去薄膜衣，研细，加甲醇30ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品液。取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛10％硫酸乙醇溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

取本发明片剂4片，除去薄膜衣，研细，加甲醇30ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品液。取当归对照药材1g，加乙醚15ml，超声处理5分钟，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、当归对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一个相同蓝色的荧光斑点。

取本发明片剂4片，除去薄膜衣，研细，加甲醇30ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品液。取柴胡皂苷d对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及柴胡皂苷d对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

含量测定：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。

对照品溶液的制备精密称取在60℃减压干燥4小时的黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含60μl的溶液，即得。

供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，除去薄膜衣，研细，取0.2g，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟(250W，50kHz)，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过微孔滤膜(0.45μl)，即得。

测定法分别精密吸取对照品与供试品溶液各10注入液相色谱仪，测定，即得。

Claims (10)

1.一种用于治疗黄褐斑、酒渣鼻和粉刺的药物组合物，其特征在于该组合物是由如下重量比的原料药制成的：柴胡9～11，薄荷9～11，黄芩9～11，当归9～11，红花9～11，赤芍9～11。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物各原料药的重量比为：柴胡10，薄荷10，黄芩10，当归10，红花10，赤芍10。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该组合物被制成口服液、颗粒剂或片剂。

4.如权利要求3所述的用于治疗黄褐斑、酒渣鼻和粉刺的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下两个方法之一：

方法一：取薄荷、柴胡、当归粉碎成细粉，备用；其余红花等三味加水煎煮2－4次，每次加6－10倍量水，煎煮1－4小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述粉末，混匀，减压干燥，粉碎成细粉；

方法二：取薄荷、柴胡、当归加50-80%的乙醇回流2－3次，每次加3－6倍量乙醇，每次1－3小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮1－4次，每次加6－10倍量水，每次1－4小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，减压干燥，粉碎成细粉。

5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下两个方法之一：

方法一：取薄荷、柴胡、当归粉碎成细粉，备用；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述粉末，混匀，减压干燥，粉碎成细粉；

方法二：取薄荷、柴胡、当归加70%的乙醇回流3次，每次加5倍量乙醇，每次1小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度为1.20～1.25的稠膏；其余红花等三味加水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至在60℃时的相对密度为1.30～1.35的稠膏，两份稠膏合并，减压干燥，粉碎成细粉。

6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于两种方法都可以将最后的得到的干膏粉，加入常规辅料，制成口服液、颗粒剂或片剂。

7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将最后所得干膏粉过100目筛，加入微晶纤维素5重量份，并加淀粉调节至所需总量，混合均匀，用1%羟丙甲纤维素过16目筛湿法制粒，干燥，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量以调节颗粒流动性，压制成片。

8.权利要求1或2所述的药物组合物的检测方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包含如下的一种或几种：

A．取药物组合物产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的赤芍药材；另取芍药苷加甲醇制成每1ml含0.2～2mg芍药苷的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液与对照品溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以40:5:10:0.2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛10％硫酸乙醇溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

B．取药物组合物产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的当归药材；另取当归对照药材，加乙醚提取，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇溶解，作为对照药材溶液，对照药材溶液每1ml相当于0.1～3g的当归药材；吸取供试品溶液与对照药材溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9：1的正己烷-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一个相同蓝色的荧光斑点；

C．取药物组合物产品适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液，供试品溶液每1ml相当于0.1～3g的柴胡药材；取对照品，加甲醇制成每1ml含0.2～2mg柴胡皂苷d的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液与柴胡皂苷d对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30:10:1的氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%对二甲氨基苯甲醛的40%硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

9.如权利要求7所述的药物组合物的检测方法，其特征在于该方法中的含量测定方法如下：

色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；47:53:0.2的甲醇-水-磷酸为流动相；检测波长为280nm；理论塔板数按黄芩苷峰计算应不低于2500；

对照品溶液的制备 取在60℃减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含10μg～300μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备 取药物组合物产品适量，研细，精密称定，精密加入甲醇适量，称定重量，提取放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，即得，供试品溶液每1ml相当于0.01～0.5g的黄芩药材；

测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。

10.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗黄褐斑、酒渣、粉刺的药物中的应用。