CN115414435A - 中药复方葛厚石苓颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种中药复方葛厚石苓颗粒及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。所述中药复方葛厚石苓颗粒，包括主料和辅料，所述主料包括：葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏以及甘草；所述辅料包括预胶化淀粉和矫味剂。中药复方葛厚石苓方具有多靶点、多环节、整体性调节机体免疫力的特点，主要用于治疗感冒、发热等；本发明提供了基于主要药效学导向的中药复方葛厚石苓颗粒工艺筛选方法，制备的葛厚石苓颗粒工艺优、疗效佳、质量标准科学、质量可控，符合《中国药典》2020年版及中药新药研发的相关规定。

Description

中药复方葛厚石苓颗粒及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种中药复方葛厚石苓颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

感冒是一种常见的急性上呼吸道感染性疾病，临床表现为鼻塞、喷嚏、流涕、发热、咳嗽、头痛等，多呈自限性，大多散发，冬、春季节多发，季节交替时多发。感冒原因主要是细菌、病毒等病原微生物入侵人体，由于自身免疫力不能与病原微生物致病力相抗衡。感冒一般分为普通感冒和流行性感冒，通过诊断分型，对症治疗，首选口服药物。随着科技的进步及对感冒的认识，世界范围内己经开发出数量众多的治疗感冒的药物及疫苗(如阿莫西林、甲流疫苗等)，但感冒病毒宿主多、变异快，人类目前仍无法获得持久的免疫力，感冒病毒的高变异性对治疗感冒的化学药物及疫苗提出了巨大的挑战。

从中医药领域寻找及开发新的治疗感冒药物逐渐得到国家及社会的重视，中药在消除流感患者症状、提高患者抗病康复能力以及防止并发症方面有着独特优势，并积累了大量有效方剂，相比单体化合物药物而言，中药具有整体调节多靶点的特点，消除感冒症状、清除细菌病毒感染的同时还能固护正气、提高人体免疫、和解表证、保护脾胃功能、减少并发症等功能。

中医将感冒分为风寒型感冒、风热型感冒、暑湿型感冒等类型，通过辨证治疗感冒的不同类型。如风寒型感冒，一般以辛温解表，宣肺散寒为主，可以使用感冒清热冲剂来缓解症状；风热型感冒，一般是以宣肺清热、辛凉解表为主，可以服用一些银翘解毒丸进行治疗；暑热型感冒，一般是以解表清暑，芳香化湿为主，可以使用藿香正气水/颗粒等进行治疗。

由于现代生活水平的提高和生活方式的改变，痰湿体质(内湿)人群显著增加，由于湿邪凝滞，易夹邪气，特别是易与外邪互结而致病，如形成感冒夹湿等证候，且易内传而迁延不愈。另外，潮湿环境下，外感湿邪也易侵袭人体致病(外湿)，临床上外感夹湿多见外邪夹湿，如风湿、风寒湿互结，内侵脏腑骨节致病。如患者系寒湿之体，骤感寒邪，侵袭卫表，外寒与内湿互结，卫阳被遏，清阳不升，故见恶寒，头额胀痛，头重如裹，颈项强痛，肢体沉重，酸痛如束；如寒湿外邪内侵，肺主气属卫，肺与皮毛相表里，内应肺部，肺气失宣，故见咳嗽；另午后属阴湿为阴邪，旺阴分，午后卫阳渐入阴分，邪正交争，故见午后发热渐甚，夜寐多梦；同时湿郁于中、困脾胃，津液不升，故见咽干，口渴不欲饮水，多见大便溏薄，舌淡红，脉滑数。

目前对上述症状并无专门的中药复方制剂，存在感冒治疗效果不佳的问题，需新立方剂并开发为中药新药，以满足临床需求。

发明内容

本发明的主要目的是提出一种中药复方葛厚石苓颗粒及其制备方法和应用，旨在制备一种治疗感冒效果好的中药颗粒。

为实现上述目的，本发明提出一种中药复方葛厚石苓颗粒，包括主料和辅料，所述主料包括：葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏以及甘草；所述辅料包括预胶化淀粉制剂成型辅料和矫味剂。

可选地，所述主料中，各组分的质量份数为：葛根300～500份、厚朴200～400份、柴胡500～700份、黄芩700～800份、茯苓500～700份、白芍300～400份、桔梗200～400份、法半夏300～400份、羌活200～400份、白芷200～300份、石膏1000～1500份以及甘草200～300份。

可选地，所述辅料包括制剂成型辅料预胶化淀粉。

可选地，所述矫味剂包括甜菊糖苷。

可选地，所述中药复方葛厚石苓颗粒中包括：葛根素、芍药苷、黄芩苷、黄芩素、柴胡皂苷A、汉黄芩素和柴胡皂苷D。

可选地，每克所述中药复方葛厚石苓颗粒中，葛根素的含量不少于5.0mg。

本发明进一步提出一种如上所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，包括以下步骤：

S10、将葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏和甘草加水浸泡，回流提取后，过滤得混合液；

S20、将所述混合液减压浓缩后，真空干燥、粉碎并过筛，得膏粉；

S30、向所述膏粉中加入预胶化淀粉和矫味剂，混合均匀后，干法制粒，得中药复方葛厚石苓颗粒。

可选地，步骤S10包括：

S11、将主料加入8～11倍主料质量的水中浸泡后，加热煮沸，过滤得第一滤液和滤渣；

S12、向所述滤渣中加入8～10倍主料质量的水，加热煮沸，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液。

可选地，在步骤S30中，所述预胶化淀粉的质量为所述膏粉的质量的60％～100％。

可选地，在步骤S30中，所述预胶化淀粉的质量为所述膏粉的质量的60％。

可选地，在步骤S30中，所述矫味剂的质量为所述膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的0.5％～0.8％。

本发明进一步提出一种如上所述的中药复方葛厚石苓颗粒在制备治疗感冒的药物中的应用。

本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒，通过主料和辅料的配合，在保证中药药品质量的同时，使传统中药复方汤剂与现代制剂技术相结合，辅料用量较少，减少了药物的服用剂量；将经典名方柴葛解肌汤和厚朴茯苓汤进行有机组方，该中药复方葛厚石苓方具有多靶点、多环节、整体性调节机体免疫力的特点，在发散风寒解表的基础上，增强化湿和中固护脾胃的功效，主要用于治疗感冒、发热等，特别适用于风寒夹湿型感冒的治疗；本发明提供了基于主要药效学导向的中药复方葛厚石苓颗粒工艺筛选方法，制备的葛厚石苓颗粒工艺优、疗效佳、质量标准科学、质量可控，符合《中国药典》2020年版及中药新药研发的相关规定。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法的一实施例的流程示意图；

图2为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的柴胡的薄层色谱图；

图3为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的黄芩的薄层色谱图；

图4为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒的葛根素含量测定的高效液相色谱图；

图5为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒的指纹图谱及峰的指认；

图6为四种提取路线的流程示意图；

图7为不同提取路线样品对LPS致热模型大鼠的平均体温变化曲线图；

图8为不同提取路线样品对LPS致热大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、下丘脑组织匀浆中PGE2及cAMP水平的影响。

本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

由于现代生活水平的提高和生活方式的改变，痰湿体质人群显著增加，由于湿邪凝滞，易夹邪气，特别是易与外邪互结而致病，如形成感冒夹湿等证候，且易内传而迁延不愈。临床上外感夹湿多见外邪夹湿，内侵脾肺。患者系寒湿之体，骤感寒邪，侵袭卫表，外寒与内湿互结，卫阳被遏，清阳不升，故见恶寒，头额胀痛，头重如裹，颈项强痛，肢体沉重，酸痛如束；肺主气属卫，肺与皮毛相表里，寒湿外侵，内应肺部，肺气失宣，故见咳嗽；午后属阴湿为阴邪，旺阴分，午后卫阳渐入阴分，邪正交争，故见午后发热渐甚，夜寐多梦；湿郁于中，津液不升，故见咽干，口渴不欲饮水。大便溏薄，舌淡红，脉滑数。

目前对上述症状并无专门的中药复方汤剂，存在感冒治疗效果不佳的问题，需新立方剂并开发为中药新药，以满足临床需求。

鉴于此，本发明提出一种中药复方葛厚石苓颗粒，旨在制备一种治疗感冒效果好的中药颗粒，本发明附图中，图1为本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法的一实施例的流程示意图；图2为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的柴胡的薄层色谱图；图3为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的黄芩的薄层色谱图；图4为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒的葛根素含量测定的高效液相色谱图；图5为本发明实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒的指纹图谱及峰的指认；图6为四种提取路线的流程示意图；图7为不同提取路线样品对LPS致热模型大鼠的平均体温变化曲线图；图8为不同提取路线样品对LPS致热模型大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、下丘脑组织匀浆中PGE2及cAMP水平的影响。

本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒，包括主料和辅料，所述主料包括：葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏以及甘草；所述辅料包括预胶化淀粉和矫味剂。

本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒，通过主料和辅料的配合，在保证中药药品质量的同时，使传统中药复方汤剂与现代制剂技术相结合，辅料用量较少，减少了药物的服用剂量；将经典名方柴葛解肌汤和厚朴茯苓汤进行创新组方，该中药复方葛厚石苓方具有多靶点、多环节、整体性调节机体免疫力的特点，在发散风寒解表的基础上，增强化湿和中固护脾胃的功效，主要用于治疗感冒、发热等，特别适用于风寒夹湿型感冒的治疗；本发明提供了基于主要药效学导向的中药复方葛厚石苓颗粒工艺筛选方法，制备的葛厚石苓颗粒工艺优、疗效佳、质量标准科学、质量可控，符合《中国药典》2020年版及中药新药研发的相关规定。

本申请提出的中药复方葛厚石苓颗粒，具有辛温解表、除湿和中的功能，主治：外感风寒，郁而化热，症见恶寒发热，身热增盛，无汗头痛，伤风夹痰，目痛咽干，心烦不眠，饮食减少，脾胃虚弱等症。用于感冒引起的发热、头痛、鼻塞、流涕、咽痛、咳痰、食欲不振等症。

葛根有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻，是方中君药。

厚朴味辛、性温，具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的功效。厚朴煎剂对葡萄球菌、链球菌、赤痢杆菌、巴氏杆菌、霍乱弧菌有较强的抗菌作用；而且对横纹肌强直也有一定的缓解作用。

柴胡解热透疹发郁，抗菌抗炎抗病毒，促进免疫功能，抗肝损伤，用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、脱肛、子宫脱落、月经不调，是中药解热要药。

黄芩清热燥湿，泻火解毒，用于湿温发热、胸闷、口渴不欲饮，以及湿热泻痢、黄疸等症。对湿温发热，与滑石、白蔻仁、茯苓等配合应用；对湿热泻痢、腹痛，与白芍、葛根、甘草等同用；对于湿热蕴结所致的黄疸，可与茵陈、栀子、淡竹叶等同用。主治温热病，温热病特殊性表现为发病急、变化快、变证多，除必具发热外，大多热势较高。服用黄芩，具有良好的退热作用，能够显著缓解病情。

茯苓利水渗湿，健脾，宁心安神，抗炎抗病毒抗癌提高免疫力。药性平和，利湿而不伤正气。适量服食可作为春夏潮湿季节的调养佳品；可治小便不利、水肿胀满、痰饮咳逆、呕逆、恶阻、泄泻、遗精、淋浊、惊悸、健忘等症。所含茯苓酸具有增强免疫力、抗肿瘤以及镇静、降血糖等的作用。在本方中起到健脾渗湿、固护脾胃、祛除湿邪作用。

白芍，具有祛风湿，益肾健脾，柔筋养阴，缓急止痛，解蛇、犬毒之功效。常用于风湿痹痛，肾虚腰痛，腰肌劳损，跌扑闪挫，食积，脘腹胀痛，小儿疳积，蛇、犬咬伤。本品中可起到祛风除湿，缓解头身肩背拘急疼痛症状。

桔梗其根可入药，有止咳祛痰、宣肺、排脓等作用，宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，音哑，肺痈吐脓，疮疡脓成不溃。本方中用以祛痰止咳、利咽排脓。

法半夏燥湿化痰。用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛。为止咳化痰要药，本方中用以止咳化痰。

羌活散表寒；祛风湿；利关节；止痛。主外感风寒；头痛无汗；尤宜除寒湿痹痛；风水浮肿；疮疡肿毒。

白芷以根入药，有祛病除湿、排脓生肌、活血止痛等功能。主治风寒感冒、头痛、鼻炎、牙痛。赤白带下、痛疖肿毒等症，亦可作香料。为本方祛风寒湿邪，治疗外感表证、祛头痛、治鼻炎的要药。

生石膏(包煎)，性大寒除大热，是中医热者寒之治则的首选药物，具有清热泻火、除烦止渴之功效。主清泄、兼透解，入肺、胃经，既善清泄气分湿热和肺胃实火，是治气分高热和肺胃实火之要药，特别适用于高烧病人。本方以生石膏起到解热、除烦的作用。

甘草，味甘，具有益气补中，祛痰止咳，解毒，缓急止痛，缓和药性的功能。用于心气虚，心悸怔忡，脉结代，以及脾胃气虚，倦怠乏力等。常与党参、白术等同用，如四君子汤、理中丸等。咽喉肿痛，常与桔梗同用，如桔梗汤。用于气喘咳嗽。可单用，亦可配伍其他药物应用。用于胃痛、腹痛及腓肠肌挛急疼痛等，常与芍药同用，能显著增强治挛急疼痛的疗效，如芍药甘草汤。另外，在许多处方中也常用本品调和诸药。本方以甘草调和诸药，并起补益肺气作用，为使药。

对于中药复方葛厚石苓颗粒中各组分的配比，本发明不做限制，优选地，所述主料中，各组分的质量份数为：葛根300～500份、厚朴200～400份、柴胡500～700份、黄芩700～800份、茯苓500～700份、白芍300～400份、桔梗200～400份、法半夏300～400份、羌活200～400份、白芷200～300份、石膏1000～1500份以及甘草200～300份。上述12种中药是中药复方葛厚石苓颗粒的组成药味，这12种中药在上述配比下，能够更好地发挥作用，有效治疗感冒。

本发明采用预胶化淀粉，与主料制得的膏粉混合，制粒效果较其他辅料更佳，颗粒均匀、色泽一致，辊轮压片成完整条带，无碎片，不粘辊轮。矫味剂的主要作用是改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物的强烈苦味(或其它异味如辛辣、刺激等)，优选地，本申请中，所述矫味剂包括甜菊糖苷。甜菊糖苷甜度是蔗糖的300倍，在酸和盐的溶液中稳定，室温下性质较为稳定，食用后不被吸收，不产生热能，故为适用于糖尿病、肥胖病患者良好的天然甜味剂，是无蔗糖型颗粒剂常用调味剂。

进一步地，在本发明实施例中，所述中药复方葛厚石苓颗粒中包括：葛根素、芍药苷、黄芩苷、黄芩素、柴胡皂苷A、汉黄芩素和柴胡皂苷D。本发明通过色谱，测定出中药复方葛厚石苓颗粒中含有上述七种化学成分，上述七种物质共同作用，对于快速缓解感冒症状，治疗感冒具有积极作用。

更进一步地，每克所述中药复方葛厚石苓颗粒中，葛根素的含量不少于5.0mg。葛根素具有祛风解表，提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，抗血小板聚集等作用。如此浓度下，能够进一步增强中药复方葛厚石苓颗粒治愈感冒的能力。

本发明进一步提出一种如上所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，请参阅图1，本发明提出的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法包括以下步骤：

S10、将葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏和甘草加水浸泡，回流提取后，过滤得混合液。

本步骤中，采用水提工艺，使主料中十二种成分的有效化学物质进入水中，具体地，步骤S10包括：

S11、将主料加入8～11倍主料质量的水中浸泡后，加热煮沸，过滤得第一滤液和滤渣；

S12、向所述滤渣中加入8～10倍主料质量的水，加热煮沸，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液。

优选地，请参阅图1，两次提取过程中，加热煮沸一段时间，本发明实施例中，第一次加热煮沸2h，第二次加热煮沸1.5h，可以使十二种中药中的有效成分尽可能多地进入到水中，提取更加充分。

S20、将所述混合液减压浓缩后，真空干燥、粉碎并过筛，得膏粉。

本步骤中，将混合液经浓缩、真空干燥、粉碎及过筛等一系列操作，转化为膏粉，优选地，浓缩至溶液的比重为1.25～1.30，真空干燥温度为60℃，过80目筛，上述条件下，能够得到均匀、细致的膏粉。

S30、向所述膏粉中加入预胶化淀粉和矫味剂，混合均匀后，制粒，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本步骤中，将膏粉和预胶化淀粉、矫味剂混合均匀并制粒得最终的产品，制粒后，还需经检验合格，按规格装袋，得到中药复方葛厚石苓颗粒。

对于辅料的加入量，本发明不做限制，优选地，所述预胶化淀粉的质量为所述膏粉的质量的60％～100％。上述配比下，中药复方葛厚石苓颗粒的成型率高，进一步地，更优选地，所述预胶化淀粉的质量为所述膏粉的质量的60％，更加符合服用适应性和节省原料原则。

此外，优选地，所述矫味剂的质量为所述膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的0.5％～0.8％。可以有效地对其苦涩味进行矫正，更优选地，矫味剂的质量为所述膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的0.8％，使中药复方葛厚石苓颗粒的甜度适中，口感较好。

由于传统中药方剂药味丰富、成分复杂、中药汤剂制备过程中需要考量的因素较多，在将中药复方制备为现代制剂过程中，常遇到提取方法选择、提取溶剂选择、是否水提醇沉等共性问题，需要在充分尊重传统用法方法的前提下，建立符合中药特点的制备工艺、解决各关键技术及最佳工艺条件等问题。

本发明为更科学地建立中药提取工艺，采用药效导向的制剂工艺优化过程，为工艺路线制订提供了科学依据；本发明在主要药效学评价的基础上，综合考察提取工艺、精制工艺、制剂工艺的基础上，建立了一套采用遵古煎煮(水煎煮)、充分保留药效物质(不做水提醇沉“除杂”)、干法制粒(减少辅料用量、保证装量、简化工艺流程)的创新工艺。建立符合中药特点的中药质量控制指标体系是中药质量控制的核心，本品具有辛温解表、除湿和中的功能，主治：外感风寒，郁而化热，症见恶寒发热，身热增盛，无汗头痛，伤风夹痰，目痛咽干，心烦不眠，饮食减少，脾胃虚弱等症。用于感冒引起的发热、头痛、鼻塞、流涕、咽痛、咳痰、食欲不振等症。

本发明的制备方法，具备了上述中药复方葛厚石苓颗粒的全部有益效果，在此不再一一赘述，此外，中药复方葛厚石苓颗粒水提工艺降热作用优于其他工艺，且水提中剂量降热效果最佳。表明表明葛厚石苓颗粒水提工艺能够通过多通路、多途径产生解热作用，治疗效果优于阿司匹林。本发明提供的制备方法提高了药剂的顺应性，制备方法合理可行，质量标准科学可控，具有良好的经济效益和社会效益。其优点是可直接制粒，无需添加湿润剂，没有再干燥环节，工艺简便，能够改善病人的顺应性，扩大了葛厚石苓颗粒的临床应用范围。

本发明利用现代制剂理论与技术，将中药经典名方进行现代化创新研发，通过中药复方葛厚石苓方颗粒的制备方法及其质量标准的研究，将其研制成安全、有效、质量可控、服用携带方便的现代剂型，具有良好的经济效益和社会意义，也为探索中药复方的现代研发应用提供了参考。

本发明进一步提出一种如上所述的中药复方葛厚石苓颗粒在制备治疗感冒的药物中的应用。上述中药复方葛厚石苓颗粒在制备治疗感冒的药物后，治疗感冒效果较好。

以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

主料：葛根450份、厚朴400份、柴胡600份、黄芩700份、茯苓600份、白芍400份、桔梗350份、法半夏300份、羌活400份、白芷200份、石膏1300份、甘草250份；

辅料：预胶化淀粉和甜菊糖苷。

(1)将主料加入11倍(含浸泡水量1倍)主料质量的水中浸泡1h后，加热煮沸2h，过滤得第一滤液和滤渣；

(2)向所述滤渣中加入10倍主料质量的水，加热煮沸1.5h，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液；

(3)将所述混合液减压浓缩至比重1.25～1.30后，60℃真空干燥、粉碎并过80目筛，得膏粉；

(4)向所述膏粉中加入60％膏粉的质量的预胶化淀粉和0.8％膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的矫味剂甜菊糖苷，混合均匀后，干法制粒，按规格装袋，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本实施例得到的中药复方葛厚石苓颗粒，共制得中药复方葛厚石苓颗粒1000份，并按规格装袋。

1、利用薄层色谱法对实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的柴胡进行定性鉴别，具体包括以下步骤：取颗粒样品，研细，称量粉末(过四号筛)2g，加水饱和的正丁醇25mL，超声(功率250W，频率50kHz)15min，过滤，滤液用氨试液25mL洗涤，弃去洗涤液，正丁醇液蒸干后残渣加甲醇lmL，使溶解，制得供试品溶液。取柴胡对照药材1.0g，照上述的方法制得对照药材溶液。另取柴胡皂苷a对照品，加甲醇制成每1mL含1mg的对照品溶液。再按葛厚石苓颗粒制备工艺生产不含柴胡的样品，同法制得缺柴胡阴性对照溶液。在同一硅胶G薄层板上，分别点供试品溶液5μL，其他2种溶液各10μL，以乙酸乙酯-乙醇-水(8：2：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，在60℃加热至斑点显色清晰。柴胡的薄层色谱图如图2所示。

图2中，1-3表示供试品溶液；4表示柴胡皂苷a；5表示柴胡对照药材溶液；6表示缺柴胡的阴性对照样品，供试品色谱中，在与对照药材溶液色谱及对照品溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，阴性无干扰，专属性良好，表明中药复方葛厚石苓颗粒中含有柴胡。

2、利用薄层色谱法对实施例1制得的中药复方葛厚石苓颗粒中的黄芩进行定性鉴别，具体包括以下步骤：取颗粒样品2g，研细，加入甲醇30mL，超声30min，过滤，滤液蒸干，残渣加水30mL使溶解，用盐酸调节pH至1.0～2.0，乙酸乙酯振摇提取2次，每次30mL，分取乙酸乙酯层，水浴蒸干，残渣加甲醇1mL使溶解，即得供试品溶液；取黄芩对照药材1g，同法制成对照药材溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1mL含1mg的溶液，作为对照品溶液；再按葛厚石苓颗粒制备工艺生产不含黄芩的样品，同法制得缺黄芩阴性对照溶液。照TLC法(中国药典2020年版四部通则0502)试验，吸取上述三种溶液各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯：甲醇：甲酸：水(5：2：0.5：0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液。实施例1制得的中药复方葛厚石苓方中的黄芩的薄层色谱图如图3所示。

图3中，1-3表示供试品溶液；4表示黄芩苷对照品；5表示黄芩对照药材；6表示缺黄芩的阴性对照样品。结果在供试品溶液色谱中，在与黄芩苷对照品溶液色谱和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的绿色斑点，斑点清晰可见，分离效果较好，且阴性对照无干扰，专属性较好，表明中药复方葛厚石苓颗粒中含有黄芩。

3、对实施例1制得的中药复方葛厚石苓方颗粒的检查方法按以下步骤进行：

水分：照水分测定法(通则0832)测定，除另有规定外，水分不得超过8.0％；

装量差异：照颗粒剂通则(《中国药典》2020年版四部通则0104)检查；

溶化性：照可溶颗粒检查法(《中国药典》2020年版四部通则0104)检查，供试品10g(中药单剂量包装取1袋)，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊；

干燥失重：除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法(通则0831)测定，于105℃干燥(含糖颗粒应在80℃减压干燥)至恒重，减失重量不得超过2.0％；

粒度：照粒度和粒度分布测定法(通则0982第二法双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％；

装量：多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法(通则0942)检查，应符合规定；

微生物限度：照颗粒剂通则(《中国药典》2020年版四部通则1107)检查；

上述检查项目均符合要求。

4、含量测定：高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定，具体包括以下步骤：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基键合相硅胶为填充料剂；流动相：甲醇-水(78：22)；流速1.0mL/min；柱温30℃；检测波长为250nm；理论塔板数按葛根素峰计算应不低于4000；

对照品溶液的制备：精密称定葛根素对照品适量，加30％乙醇制成浓度为224ug/mL的溶液作为对照品溶液，即得；

供试品溶液的制备：取约0.5g颗粒，研碎，精密称定，置具塞30ml锥形瓶中，加30mL30％乙醇，称定重量，超声处理(功率200W，频率40kHz)30分钟，放冷后再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，振荡摇匀后离心5min(4000r/min)。精密量取上清液2ml，放置于10ml容量瓶中，加30％乙醇至刻度，振荡摇匀，即得；

测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。测得本品每克颗粒中葛根素含量不少于5.0mg。

实施例1制得的中药复方葛厚石苓方颗粒的含量测定的高效液相色谱图如图4所示，图4中，4-a表示供试品溶液的高效液相色谱图；4-b为对照品溶液的高效液相色谱图；4-c为阴性样品溶液的高效液相色谱图，4-d为辅料预胶化淀粉溶液的高效液相色谱图。

5、指纹图谱建立：高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定，具体包括以下步骤：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基键合相硅胶为填充料剂；以乙腈为流动相A，0.01％磷酸水为流动相B，梯度洗脱：0～10min，10％流动相A→15％流动相A；10～25min，15％流动相A→20％流动相A；25～30min，20％流动相A→25％流动相A；30～45min，25％流动相A→30％流动相A；45～60min，30％流动相A→55％流动相A；60～70min，55％流动相A→75％流动相A；流速1.0mL/min；柱温25℃；检测波长为254nm。

(1)制备对照品溶液：分别取柴胡皂苷A，柴胡皂苷D，葛根素，黄芩素，芍药苷，黄芩苷，汉黄芩素对照品适量，精密称定，加甲醇分别制成质量浓度为42、45、38、53、60、48、42μg·mL^-1的对照品溶液；

(2)制备供试品溶液：取颗粒约0.5g，精密称定，置50mL具塞锥形瓶中，精密加入80％甲醇30mL，称定质量，超声(700W，50kHz)处理30min，放冷，用80％甲醇补足减失的质量，过0.22μm微孔滤膜，取续滤液，作为供试品溶液，即得；

建立指纹图谱：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得；

实施例1制得的中药复方葛厚石苓方颗粒的指纹图谱如图5所示，图5中，5-a为葛厚石苓方颗粒的指纹图谱；5-b为对照品溶液的高效液相色谱图。

通过对色谱条件(流动相，洗脱梯度；检测波长；柱温；流速)及对供试品制备方法中的提取溶剂、溶剂浓度、超声时间进行考察后优选出最优条件，并且通过对照品指认出7种化学成分，图5中，1为葛根素，2为芍药苷，3为黄芩苷，4为黄芩素，5为柴胡皂苷A，6为汉黄芩素，7为柴胡皂苷D。

实施例2

主料：葛根300份、厚朴400份、柴胡550份、黄芩800份、茯苓600份、白芍360份、桔梗350份、法半夏300份、羌活400份、白芷300份、石膏1200份、甘草220份；

辅料：预胶化淀粉和甜菊糖苷。

(1)将主料加入11倍(含浸泡水量1倍)主料质量的水中浸泡1h后，加热煮沸2h，过滤得第一滤液和滤渣；

(2)向所述滤渣中加入10倍主料质量的水，加热煮沸1.5h，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液；

(3)将所述混合液减压浓缩至比重1.25～1.30后，60℃真空干燥、粉碎并过80目筛，得膏粉；

(4)向所述膏粉中加入60％膏粉的质量的预胶化淀粉和0.8％膏粉与所述预胶化淀粉质量之和的矫味剂甜菊糖苷，混合均匀后，干法制粒，按规格装袋，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本实施例得到的中药复方葛厚石苓颗粒，共制得中药复方葛厚石苓颗粒1000份。

实施例2制得的中药复方葛厚石苓颗粒的鉴别、检查、含量测定及建立指纹图谱过程同实施例1。结果与实施例1的中药复方葛厚石苓颗粒相同。

实施例3

主料：葛根480份、厚朴300份、柴胡580份、黄芩700份、茯苓500份、白芍340份、桔梗320份、法半夏360份、羌活240份、白芷200份、石膏1500份、甘草260份；

辅料：预胶化淀粉和甜菊糖苷。

(1)将主料加入11倍(含浸泡水量1倍)主料质量的水中浸泡1h后，加热煮沸2h，过滤得第一滤液和滤渣；

(2)向所述滤渣中加入10倍主料质量的水，加热煮沸1.5h，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液；

(3)将所述混合液减压浓缩至比重1.25～1.30后，60℃真空干燥、粉碎并过80目筛，得膏粉；

(4)向所述膏粉中加入60％膏粉的质量的预胶化淀粉和0.8％膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的矫味剂甜菊糖苷，混合均匀后，干法制粒，按规格装袋，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本实施例得到的中药复方葛厚石苓颗粒，共制得中药复方葛厚石苓颗粒1000份。

实施例3制得的中药复方葛厚石苓颗粒的鉴别、检查、含量测定及建立指纹图谱过程同实施例1。结果与实施例1的中药复方葛厚石苓颗粒相同。

实施例4

主料：葛根500份、厚朴200份、柴胡500份、黄芩750份、茯苓700份、白芍300份、桔梗200份、法半夏400份、羌活200份、白芷250份、石膏1000份、甘草200份；

辅料：预胶化淀粉和甜菊糖苷。

(1)将主料加入8倍(含浸泡水量1倍)主料质量的水中浸泡1h后，加热煮沸2h，过滤得第一滤液和滤渣；

(2)向所述滤渣中加入8倍主料质量的水，加热煮沸1.5h，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液；

(3)将所述混合液减压浓缩至比重1.25～1.30后，60℃真空干燥、粉碎并过80目筛，得膏粉；

(4)向所述膏粉中加入100％膏粉的质量的预胶化淀粉和0.8％膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的矫味剂甜菊糖苷，混合均匀后，干法制粒，按规格装袋，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本实施例得到的中药复方葛厚石苓颗粒，共制得中药复方葛厚石苓颗粒1000份。

实施例4制得的中药复方葛厚石苓颗粒的鉴别、检查、含量测定及建立指纹图谱过程同实施例1。结果与实施例1的中药复方葛厚石苓颗粒相同。

实施例5

主料：葛根400份、厚朴200份、柴胡700份、黄芩700份、茯苓600份、白芍350份、桔梗400份、法半夏350份、羌活300份、白芷200份、石膏1200份、甘草300份；

辅料：预胶化淀粉和甜菊糖苷。

(1)将主料加入11倍(含浸泡水量1倍)主料质量的水中浸泡1h后，加热煮沸2h，过滤得第一滤液和滤渣；

(2)向所述滤渣中加入10倍主料质量的水，加热煮沸1.5h，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液；

(3)将所述混合液减压浓缩至比重1.25～1.30后，60℃真空干燥、粉碎并过80目筛，得膏粉；

(4)向所述膏粉中加入80％膏粉的质量的预胶化淀粉和0.5％的膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的矫味剂甜菊糖苷，混合均匀后，干法制粒，按规格装袋，得中药复方葛厚石苓颗粒。

本实施例得到的中药复方葛厚石苓颗粒，共制得中药复方葛厚石苓颗粒1000份。

实施例5制得的中药复方葛厚石苓颗粒的鉴别、检查、含量测定及建立指纹图谱过程同实施例1。结果与实施例1的中药复方葛厚石苓颗粒相同。

实施例1至5制得的中药复方葛厚石苓颗粒为可溶性颗粒，性状本品为浅棕色至深棕色的颗粒；味甜、微苦。

作为产品时，其产品说明书如下：

功能与主治：具辛凉解表的功能。主治：外感风寒，郁而化热，症见恶寒发热，身热增盛，无汗头痛，伤风夹痰，目痛咽干，心烦不眠，饮食减少，脾胃虚弱等症。

用法与用量：口服，遵医嘱；

规格：每装8g；

贮藏：密闭，置阴凉干燥处。

1、为了说明本申请水提工艺的优越性，进行如下实验：

对比多种提取工艺，本申请实施例4的水提工艺(6-1)、醇提工艺(6-2)、水提加挥发油工艺(6-3)、水提醇沉工艺(6-4)，四者的具体提取工艺路线流程见图6。进行如下实验：

建立大鼠LPS(脂多糖)致热模型(腹腔注射LPS 100μg/kg)，动物分组设计(每组8只)1.空白组；2.模型组；3.水提低剂量组(2.5g/kg)；4.水提中剂量组(5g/kg)；5.水提高剂量组(10g/kg)；6.水提加挥发油组(5.4g/kg)；7.70％醇提组(3.5g/kg)；8.80％醇提组(4.6g/kg)；9.水提80％醇沉组(2.7g/kg)；10.阳性药物阿司匹林组(100mg/kg)。按等生药量投料计算，其他各提取方法组剂量等同于水提中剂量组；按上述剂量配置药液并使各药物组按大鼠体重灌胃给予相应体积的药液(10mL/kg)，对照组、模型组则给予同体重体积的生理盐水。

实验流程：

①实验开始前，适应测温3天，(测温计标注深度2cm，每次测温涂抹凡士林；测温注意抬起大鼠臀部；待粪便排出测温，若测温带粪便，重测一次；每天同一时间测两次，体温取平均值，时间间隔0.5h；)

②记录测温结果，选择体温合格大鼠(剔除两次体温波动0.5℃，体温超过38.3℃)及根据体重区间随机分组。

③造模前禁食不禁水10h，记录基础体温，随后灌胃给药，灌胃0.5h后造模，造模后分别于0h、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8h测定大鼠肛温，造模4h后再次给药，8h后解剖大鼠，取腹主动脉血(离心血清0.5-1ml)，下丘脑组织。

实验结果：通过测量各组别大鼠肛温，ELISA法检测大鼠血清及下丘脑组织中的细胞因子含量，比较葛厚石苓方各种提取工艺药效。

体温变化曲线的绘制：以各时间点动物的体温Ti与基础体温T0的数值(ΔT＝Ti-T0，℃)为纵坐标，时间为横坐标，绘制平均升温曲线。如图7所示，其中，图7-a为空白组与模型组平均体温变化曲线比较；图7-b为水提不同剂量组平均变化曲线比较；图7-c为中剂量下不同提取工艺平均体温变化曲线比较；KB：空白组；MX：模型组；YX：阳性阿司匹林药物组；STD：水提低剂量组；STZ：水提中剂量组；STG：水提高剂量组；HF：水提中剂量组加挥发油；CT70：70％醇提组；CT80：80％醇提组；CC80：水提80％醇沉组。

记录造模后各时间点中药复方葛厚石苓颗粒不同提取工艺对LPS致热模型大鼠体温变化，具体详情见表1。

表1中药复方葛厚石苓颗粒不同提取工艺对脂多糖致热模型大鼠体温的影响(x±s，n＝8)

组别	0.5h	1h	1.5h	2h	3h
						KB	0.19±0.32	0.17±0.31	0.00±0.49	0.02±0.45	-0.24±0.43
MX	0.56±0.74	0.63±0.31<sup>*</sup>	0.85±0.48<sup>**</sup>	0.94±0.39<sup>***</sup>	0.99±0.39<sup>***</sup>
						YX	-0.16±0.46<sup>Δ</sup>	0.5±0.36	1.04±0.43	1.08±0.41	0.73±0.46
STD	-0.14±0.48	0.11±0.77	0.68±0.37	0.55±0.25<sup>Δ</sup>	0.91±0.31
						STZ	-0.31±0.39<sup>Δ</sup>	-0.02±0.48<sup>Δ</sup>	0.73±0.4	0.78±0.41	1.05±0.62
STG	-0.34±0.37<sup>Δ</sup>	-0.29±0.62<sup>ΔΔ</sup>	0.56±0.44	0.84±0.36	1.03±0.51
						HF	0.25±0.31	0.56±0.26	1.04±0.42	1.1±0.3	1.05±0.23
CT70	0.14±0.46	-0.39±0.39<sup>ΔΔΔ</sup>	0.11±0.71<sup>Δ</sup>	0.5±0.74	0.91±0.83
						CT80	-0.15±0.51	0.19±0.53	0.35±0.51	0.71±0.49	1.01±0.61
CC80	-0.15±0.33<sup>Δ</sup>	-0.34±0.47<sup>ΔΔ</sup>	0.29±0.36<sup>Δ</sup>	0.76±0.24	0.8±0.4
						组别	4h	5h	6h	7h	8h
KB	-0.3±0.19	0.12±0.54	-0.24±0.14	-0.19±0.37	-0.19±0.51
						MX	1.37±0.31<sup>***</sup>	1.31±0.21<sup>***</sup>	1.13±0.22<sup>***</sup>	1.03±0.43<sup>***</sup>	0.88±0.33<sup>**</sup>
YX	0.88±0.39<sup>Δ</sup>	0.8±0.36<sup>ΔΔ</sup>	0.16±0.31<sup>ΔΔΔ</sup>	0.13±0.33<sup>ΔΔΔ</sup>	0.05±0.23<sup>ΔΔ</sup>
						STD	1.28±0.58	0.87±0.25<sup>ΔΔ</sup>	0.75±0.33<sup>Δ</sup>	0.54±0.29	0.45±0.24
STZ	1.24±0.34	0.67±0.07<sup>ΔΔΔ</sup>	0.4±0.44<sup>ΔΔ</sup>	0.34±0.29<sup>Δ</sup>	0.2±0.31<sup>Δ</sup>
						STG	1.3±0.49	0.64±0.29<sup>ΔΔΔ</sup>	0.53±0.29<sup>ΔΔ</sup>	0.41±0.5<sup>Δ</sup>	0.34±0.43
HF	1.14±0.36	1.07±0.62	0.75±0.72	0.66±0.51	0.5±0.64
						CT70	1.3±0.58	0.77±0.4<sup>Δ</sup>	0.6±0.45<sup>Δ</sup>	0.47±0.59	0.43±0.2<sup>Δ</sup>
CT80	1.07±0.15<sup>Δ</sup>	0.97±0.37	0.94±0.37	0.43±0.38<sup>Δ</sup>	0.43±0.25
						CC80	1.23±0.21	1.18±0.2	0.72±0.21<sup>ΔΔ</sup>	0.65±0.36	0.62±0.17

与空白组比较：^***P<0.001,^**P<0.01,^*P<0.05；与模型组比较：^ΔΔΔP<0.01,^ΔΔP<0.01,^ΔP<0.05

由模型组与空白组的平均升温曲线可知，LPS致热大约在造模4h后体温升在最高值，之后体温缓缓下降；与空白组比较，模型组各时间点体温显著高于空白组，其中1h-8h(P<0.001或P<0.01或P<0.05)，表明LPS致热模型复制成功；

与模型组比较，阳性阿司匹林药物组在4h-8h降温效果明显(P<0.001或P<0.01或P<0.05)；与模型组比较，中药复方葛厚石苓颗粒水提中剂量组在造模0.5h-8h均有降温趋势，0.5h、1h、5h-8h有明显降温的效果(P<0.001或P<0.01或P<0.05)。

与阳性药组比较，中药复方葛厚石苓颗粒水提中剂量组在0.5h-3h区间降温作用显著优于阳性药阿司匹林组，表明中药复方葛厚石苓颗粒具有更快的降温效果；在第二次给药后，中药复方葛厚石苓颗粒水提中剂量组与阿司匹林组具有较好的降温效果，体温升高曲线均呈直线下降趋势，并基本上接近正常体温；上述结果提示中药复方葛厚石苓颗粒在发热疾病前期及中后期均有较好的降温保护作用，对疾病并且的缓解优于阿司匹林组，其发挥解热作用的机理可能不同于阿司匹林；同时提示在更优剂量下，中药复方葛厚石苓颗粒可以发挥优于阿司匹林的更好的降温解热作用。

与模型组比较，中药复方葛厚石苓颗粒水提低中高剂量组均有一定降温解热效果，尤其在5h～8h降温效果明显(P<0.001或P<0.01或P<0.05)；在中药复方葛厚石苓颗粒水提低中高剂量组比较中，中药复方葛厚石苓颗粒水提中剂量组降温作用显著，优于低高剂量，表明中药复方葛厚石苓颗粒水提剂量选择中剂量更佳。

与模型组比较，中药复方葛厚石苓颗粒中剂量下不同提取工艺各给药组均有一定降温解热效果；在中药复方葛厚石苓颗粒中剂量下不同提取工艺各给药组比较中，中药复方葛厚石苓颗粒水提中剂量组降温作用明显，优于其他工艺给药组。

综合上述，中药复方葛厚石苓颗粒水提工艺降热作用优于其他工艺，且水提中剂量降热效果最佳。表明中药复方葛厚石苓颗粒水提工艺能够通过多通路、多途径产生解热作用，治疗效果优于阿司匹林。

2、ELISA法检测大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、下丘脑组织匀浆中PGE2及cAMP水平，从而比较中药复方葛厚石苓方各种提取工艺药效。各指标结果见表2；各显著性差异比较见图8，其中，图8-a为不同提取工艺样品对LPS致热大鼠血清中TNF-α水平的影响；图8-b为不同提取工艺样品对LPS致热大鼠血清中IL-6水平的影响；图8-c为不同提取工艺样品对LPS致热大鼠血清中IL-1β水平的影响；8-d为不同提取工艺样品对LPS致热大鼠下丘脑组织中PGE2水平的影响；8-e为不同提取工艺样品对LPS致热大鼠下丘脑组织中cAMP水平的影响，注：模型组与对照组比较***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05，各位给药组与模型组比较^##P<0.01，^#P<0.05。

表2中药复方葛厚石苓方不同提取工艺对LPS致热大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α，及下丘脑组织匀浆中PGE2、cAMP水平的影响(x±s，n＝8)

注：模型组与对照组比较***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05，各位给药组与模型组比较^##P<0.01,^#P<0.05

中药复方葛厚石苓方不同提取工艺对LPS致热大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α，及下丘脑组织匀浆中PGE2、cAMP水平的影响：与空白组相比，模型组大鼠各指标均显著升高(P<0.05或P<0.01)，其中TNF-α、IL-1β(P<0.01)，cAMP(P<0.001)，L-6、PGE2(P<0.05)，表明LPS致热模型复制成功。

各给药组与模型组比较，各给药组指标含量水平均有下降。TNF-α指标中，水提高剂量组，水提加挥发油组，70％醇提组具有显著性差异(P<0.05)，水提中剂量组具有更为显著性的差异(P<0.01)；IL-6指标中，水提中剂量组，水提高剂量组，70％醇提组具有显著性差异(P<0.05)；IL-1β指标中，70％醇提组，阳性对照组具有显著性差异(P<0.05)，水提中剂量组，水提高剂量组，水提加挥发油组，80％醇提组，水提80％醇沉组具有更为显著性的差异(P<0.01)；cAMP指标中，水提中剂量组，阳性对照组，80％醇提组具有显著性差异(P<0.05)；PGE2指标中，水提高剂量组，80％醇提组具有显著性差异(P<0.05)，水提中剂量组具有更为显著性的差异(P<0.01)。

各给药组对比中，水提中剂量组对降低大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α，及抑制下丘脑组织中PGE2、cAMP水平最为明显，与体温测定结果保持一致。综合上述，筛选出最优的提取工艺，即为水提工艺，既尊重中药复方葛厚石苓方颗粒临床使用经验(水提工艺路线及日服用生药量)，也确保疗效，保证质量。

3、为说明辅料中预胶化淀粉的重要性，分别选取糊精、可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖，选取一种或两种辅料与主药膏粉混合均匀，按照实施例4的工艺条件，按照辅料：膏粉＝1：1比例干法制粒，进行辅料种类筛选，分别取六份膏粉500g，辅料500g制备出中药复方葛厚石苓颗粒，产品的性状颜色、溶化性、吸湿率及一次成型率如表3所示。

表3辅料种类比较

实际生产中，乳糖与其他辅料配比干法制粒，制粒效果一般，且较其他辅料价格昂贵；而预胶化淀粉与膏粉混合干法制粒，制粒效果较其他辅料最佳，颗粒均匀、色泽一致，辊轮压片成完整条带，无碎片，不粘辊轮，故预胶化淀粉作为制粒辅料最佳。

4、预胶化淀粉用量考察：根据颗粒装袋剂量设计要求(装袋量8g；9g；10g)，对膏粉：预胶化淀粉比例1:1；1:0.8；1:0.6配比进行考察，以吸湿率和一次成型率等作为评价指标，得表4。

表4辅料用量考察

由表4，根据各辅料与膏粉比例的吸湿率及一次成型率比较，膏粉：预胶化淀粉(1：0.6)吸湿率与其1：1；1:0.8比例大致相同，且一次成型率较高，又根据服用性和节省原料原则，综合考虑，拟确定辅料用量为膏粉：预胶化淀粉(1:0.6)。

5、矫味剂用量考察：通过甜菊糖苷添加量对颗粒剂口味影响，确定矫味剂用量，得表5。

表5不同甜菊糖苷用量对颗粒剂口味的影响

甜菊糖苷用量(％)	口感
		0.5	略苦
0.8	适中
		1.0	稍甜
1.5	过甜

由表5可知，甜菊糖苷添加量为0.5％时味略苦；0.8％时甜度适中，口感较好；1％时稍甜，1.5％时过甜。综合考虑，甜菊糖苷剂量拟选择为0.8％。

综上所述，本发明提供的中药复方的配方以中医理论为指导，探索中药方剂配伍的变化规律，将经典名方柴葛解肌汤和厚朴茯苓汤进行有机组方，该中药复方葛厚石苓方具有多靶点、多环节、整体性调节机体免疫力的特点，主要用于治疗感冒、发热等，符合《中国药典》2020年的相关规定，质量标准科学、可控。

本发明提供的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，在保证中药药品质量的同时，使传统中药复方汤剂与现代制剂技术相结合，采用干法制粒技术，辅料用量较少，减少了药物的服用剂量，其优点是可直接制粒，无需添加湿润剂，没有再干燥环节，工艺简便，能够改善病人的顺应性，扩大了葛厚石苓颗粒的临床应用范围，提高了药剂的顺应性，制备方法合理可行，质量标准科学可控，具有良好的经济效益和社会效益。

以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。据此精制开发的胶囊剂、片剂、散剂等剂型也在保护之列。

Claims (10)

1.一种中药复方葛厚石苓颗粒，其特征在于，包括主料和辅料，所述主料包括：葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏以及甘草；所述辅料包括预胶化淀粉和矫味剂。

2.如权利要求1所述的中药复方葛厚石苓颗粒，其特征在于，所述主料中，各组分的质量份数为：葛根300～500份、厚朴200～400份、柴胡500～700份、黄芩700～800份、茯苓500～700份、白芍300～400份、桔梗200～400份、法半夏300～400份、羌活200～400份、白芷200～300份、石膏1000～1500份以及甘草200～300份。

3.如权利要求1所述的中药复方葛厚石苓颗粒，其特征在于，所述矫味剂包括甜菊糖苷。

4.如权利要求1所述的中药复方葛厚石苓颗粒，其特征在于，所述中药复方葛厚石苓颗粒中包括：葛根素、芍药苷、黄芩苷、黄芩素、柴胡皂苷A、汉黄芩素和柴胡皂苷D。

5.如权利要求4所述的中药复方葛厚石苓颗粒，其特征在于，每克所述中药复方葛厚石苓颗粒中，葛根素的含量不少于5.0mg。

6.一种如权利要求1至5任意一项所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S10、将葛根、厚朴、柴胡、黄芩、茯苓、白芍、桔梗、法半夏、羌活、白芷、石膏和甘草加水浸泡，回流提取后，过滤得混合液；

S20、将所述混合液减压浓缩后，真空干燥、粉碎并过筛，得膏粉；

S30、向所述膏粉中加入预胶化淀粉和矫味剂，混合均匀后，制粒，得中药复方葛厚石苓颗粒。

7.如权利要求6所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，其特征在于，步骤S10包括：

S11、将主料加入8～11倍主料质量的水中浸泡后，加热煮沸，过滤得第一滤液和滤渣；

S12、向所述滤渣中加入8～10倍主料质量的水，加热煮沸，过滤得第二滤液，合并第一滤液和第二滤液，得混合液。

8.如权利要求6所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤S30中，所述预胶化淀粉的质量为所述膏粉的质量的60％～100％。

9.如权利要求6所述的中药复方葛厚石苓颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤S30中，所述矫味剂的质量为所述膏粉和所述预胶化淀粉质量之和的0.5％～0.8％。

10.一种如权利要求1至5任意一项所述的中药复方葛厚石苓颗粒在制备治疗感冒的药物中的应用。

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