CN104623314A - 用于治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法，其中药物组合物包括以下原料药材：石斛、生地黄、玄参、麦冬、黄芩、珍珠母和生甘草。本发明的有益效果是：本发明的药物组合物以益气益胃生津、滋阴清热为主，主治胃火亢盛、津液亏虚型口干口苦，具有见效快、疗效确切、安全性高、无毒副作用和不易复发的优势。

Description

用于治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物原料的医用配制品，特别涉及一种治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

随着经济的发展，人民生活水平的提高，人们的生活方式发生了很大的变化，如饮食结构的改变，生活压力的增大带来的生活节奏的加快等，导致近年来出现口干、口苦的人越来越多。人群中约有10%的人会产生口干感，有调查发现成人中口干的可高达30%。口干症在女性和老年人中比较常见，且常为慢性病的一个症状。西医医学认为，口干是由于唾液分泌减少，引起的口腔干燥状态或感觉。是一种多因素的口腔症状而不是独立性疾病，其由于大小涎腺分泌减少而致唾液减少，形成口腔干燥等症状和后果。慢性病口苦轻重多与原发病症状呈正相关，口苦难以完全消除，部分口苦症状顽固持久。目前口干口苦的治疗主要为调节生活制度，尤其饮食制度，多饮水和增加含纤维饮食；改善睡眠和保持良好情绪；注意口腔卫生；含服果汁、柠檬酸、香茶、植物药等，其效果令人不满。为此，本发明提供了一种治疗口干、口苦的中药制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种用于治疗口干口苦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物以益气益胃生津、滋阴清热为主，主治胃火亢盛、津液亏虚型口干口苦，具有见效快、疗效确切、安全性高、无毒副作用和不易复发的优势。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下原料药材：石斛、生地黄、玄参、麦冬、黄芩、珍珠母和生甘草。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛20-40重量份、生地黄10-23重量份、玄参8-15重量份、麦冬11-24重量份、黄芩3-16重量份、珍珠母9-20重量份和生甘草2-8重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数优选为：石斛25-36重量份、生地黄12-19重量份、玄参8-13重量份、麦冬11-18重量份、黄芩5-12重量份、珍珠母11-17重量份和生甘草3-7重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数还可以优选为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份和生甘草5重量份。

所述药物组合物还包括：蕨麻、黑皮根、仙掌子、糯稻根须、地蚕、软枣子、知母、灵芝和龙骨莲；所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛20-40重量份、生地黄10-23重量份、玄参8-15重量份、麦冬11-24重量份、黄芩3-16重量份、珍珠母9-20重量份、生甘草2-8重量份、蕨麻10-15重量份、黑皮根5-9重量份、仙掌子4-8重量份、糯稻根须2-5重量份、地蚕10-15重量份、软枣子3-9重量份、知母5-10重量份、灵芝5-10重量份和龙骨莲5-8重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数优选为：石斛25-36重量份、生地黄12-19重量份、玄参8-13重量份、麦冬11-18重量份、黄芩5-12重量份、珍珠母11-17重量份、生甘草3-7重量份、蕨麻10-15重量份、黑皮根5-9重量份、仙掌子4-8重量份、糯稻根须2-5重量份、地蚕10-15重量份、软枣子3-9重量份、知母5-8重量份、灵芝5-9重量份和龙骨莲5-8重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数又可以优选为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份、生甘草5重量份、蕨麻12重量份、黑皮根6重量份、仙掌子6重量份、糯稻根须3重量份、地蚕12重量份、软枣子5重量份、知母7重量份、灵芝7重量份和龙骨莲6重量份。

为了更好的实现上述发明目的，本发明提供了一种用于治疗口干口苦的药物组合物的制备方法，其中，所述药物组合物剂型为颗粒剂，其制备方法为：

步骤一：将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物4～8倍的醇浓度为85%～95%的乙醇，加热至沸腾回流3～5小时，过滤，采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，随后在真空度0.06～0.09Mpa下减压浓缩至50～60℃时相对密度为1.04～1.10的膏体，喷雾干燥，喷雾干燥机的进风温度160～175℃、出风温度80～85℃，随后粉碎成粉末，制成干膏粉；

步骤二：在获得的干膏粉中加入相对于干膏粉质量0.2～0.4倍的蔗糖粉和0.1～0.2倍的糊精，制成颗粒，于40～50℃干燥，获得颗粒剂。

所述药物组合物剂型为含片剂，其制备方法为：

第一步，将生地黄、玄参、麦冬、黄芩按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的4～6倍的醇浓度90%～95%的乙醇溶解，加热回流2～4小时后提取，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度85%～95%的乙醇溶解，加热回流1～2小时后提取，过滤；合并两次过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.8～1.2g生药/mL，利用体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱两次，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90%～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～5倍的水溶解，加热煎煮2～4小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～3倍的水溶解，加热煎煮1～2小时，过滤；合并两次过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步和第二步获得的粉末混合，进一步加入相对于获得的混合物质量0.05～0.1倍的羧甲基淀粉钠、0.05～0.1倍的微晶纤维素和0.01～0.1倍蔗糖，混匀，制粒，干燥后，加入相对于获得的混合物质量0.01～0.05倍的硬脂酸镁，然后用冲压装置将颗粒压制成片，即得含片剂。

本发明的有益效果是：本发明的药物组合物以益气益胃生津、滋阴清热为主，主治胃火亢盛、津液亏虚型口干口苦，具有见效快、疗效确切、安全性高、无毒副作用和不易复发的优势。

具体实施方式

口干祖国医学认为多数属于胃火亢盛，津液亏虚，治疗以养阴生津，滋补肝肾，清热泄火之法为主，此为常法。还有部分，属于脾肾阳虚，津不上承。在 《伤寒论》 中，口干有病在三阳及三阴之别，在三阳证中即有阳明津伤胃燥之白虎加人参汤证；也有少阳枢机不利，三焦决渎失调的柴胡桂枝干姜汤证；还有外邪入里，膀胱气化不行，水道失调的五苓散证。在三阴证中有少阴的四逆汤证，还有厥阴的乌梅丸证。在人体中当脾将水转输至肺后(肺在四季中对应秋季，其性属凉)，受肺金的凉降之气则下输膀胱。那么水又是怎样从脾上达至肺呢？《内经》 中脾居膈下，乃阴中之至阴，肺居膈上，乃阳中之阴，水从脾上达至肺就犹如从地势低的地方搬运到地势高之处，人体中水液由脾至肺的搬运需要人身之阳气，此阳气根于肾中。因此，人体中水液由脾上达至肺，既需要脾转输功能的正常发挥，也需要肾阳的蒸腾作用，两者缺一不可。

 口苦，首载于《黄帝内经》“：口苦者，病名如何，何以得之？……，病名为胆痹，……，此人者数谋虑不决，故胆虚上溢而口为之苦。”“肝气热则胆泄口苦”。其不仅首次提出以口苦为主症的病名为“胆痹”，并指出了胆热、肝热是形成该病的主要病因，胆泄上溢是其主要病机。《伤寒论》“少阳之为病，口苦，咽干，目眩也。”治疗用小柴胡类和解少阳。脾胃虚寒也可导致口苦出现，脾土为肺金之母，脾阳虚衰，土不生金，则会致肺金虚弱。肺金虚衰，金不制木，胆气上溢，则发为口苦。且因阳虚气不化津，津不上乘，相伴出现口干。《景岳全书.必集杂证》谟：“如口苦者，未必悉由心火......盖凡以思虑劳倦，色欲过度者，多有口苦舌燥，饮食无味之证，此其咎不在心脾，则在肝肾，心脾虚则肝胆邪溢而为苦，肝肾虚则真阴不足而为燥。”苦为心之味，脾为心之子，子虚盗母气，致心脾两虚而出现口苦。还有一类口苦患者，属于肝胆气虚，《医学入门.杂病分类》曰：“口病有热亦有虚，肝热，口酸而苦，小柴胡汤加龙胆草、青皮、甘草，甚者当归龙荟丸。谋虑不决，胆虚口苦，人参、远志、茯神、甘草为君，柴胡、龙胆草为使，甚者肾气丸。”

目前，对口干、口苦的辨证论治各有千秋。潘佳蕾从阳虚论治口干，认为人法地，地法天，天法道，道法自然。也就是说人、天、地间有着相似性，都遵循着一定的规律。那么人身就如天地一样，是一个小宇宙。 在自然界，水需从地上转运到天上，再从天上降落到地上，周而复始。而在人体中，水需从脾转输到肺，再从肺通调水道到膀胱，这个过程与自然界水循环有着很大的相似性。水在天上遇到了寒便降落到地上，在人体中当脾将水转输至肺后(肺在四季中对应秋季，其性属凉)，受肺金的凉降之气则下输膀胱。口干若病情不甚，仅为脾气虚，不能转输津液，可予以补中益气汤。若发展至阳虚，损伤阳用之体，则需辨明是病在三阴何脏？是脾还是肾、抑或肝？若口干伴腹满，纳差，大便不实，时腹自痛，考虑湿邪内困脾阳，脾失转输，可用理中汤加减治疗。方中干姜辛以温中，借以燃釜薪而腾阳气；白术气味甘温，除湿以复脾健运之常，《伤寒论》 在理中丸的加减中也曾指出：“若渴欲得水者，加术(白术)足前成四两半”；若在上面见症上还兼见有痰多，舌苔白、厚腻，考虑脾阳虚兼痰饮内生，津不上承，则可在理中丸基础上合用苓桂术甘汤或二陈汤；若伴但欲寐，小便清长，脉沉微，考虑乃肾阳虚所致，则可以四逆汤加减治疗；若伴气上冲心，心中痛热，饥不欲食，考虑病至厥阴，寒热虚实错杂者则可用乌梅丸加减。许嗣立等人从脾脏虚寒论治口干口苦，认为脾居中焦，为水液升降输布的枢纽。脾阳虚衰，升津功能减弱，无力将水津通过肺上输于口，津少失濡，则出现口干涩而苦。且脾阳虚弱，运化水液之功不足，津停转化为痰饮。痰饮停于肺，影响肺的宣发功能，津不上承，濡润口舌的津液减少，则出现口干苦。脾中阳气虚衰不能统血，血不循经，溢出脉外淤积于肌肉皮下，出现瘀血。瘀血停经，影响水液输布，病者可出现口干苦。苏淋淋等人用茵陈四物汤加味治疗虚寒口苦取得较好疗效。柯梦笔认为，口苦有主热着，有主寒者，两者之别须从口苦本症及舌苔与全身症状来辨之。口苦主热者，口苦且干，渴欲饮水，饮之为快；或口苦，舌上有麻辣感；或口苦，口中伴有臭秽，其苔多见深黄或老黄或黄而干燥或黄腻，舌质偏红或红绛。口苦主寒者，口苦而淡，口渴而不思饮，饮亦不多；或口苦而咸涩多涎；或口多清水，其苔多见白滑或白腻。

为此，发明人在研发的治疗口干口苦的药物时，提供了一种见效快、疗效确切、安全性高、无毒副作用和不易复发的药物组合物，包括以下原料药材：石斛、生地黄、玄参、麦冬、黄芩、珍珠母和生甘草，其中，石斛益胃生津，滋阴清热，为君药。生地黄甘，清热凉血，生津；玄参清热凉血，泻火解毒，滋阴；麦冬甘、微苦、凉、滋阴生津、清心除烦，三药实为增液汤，在次方中共为臣药。黄芩性寒，清热燥湿，泻火解毒。体轻气清，可升可降。《本经》谓其“主诸热……”。珍珠母质重镇降，镇心安神。生甘草，味甘，性平，归脾、胃、心、肺经，气和性缓，可升可降。《本草正》曰：“甘草，味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速。祛邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉。随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老。”甘草益气养心，调和诸药，为佐使药，全方有机结合，相辅相成，共奏益胃生津，滋阴清热之效。临床效果良好，值得进一步推广应用。优选地本发明的药物组合物还包括：蕨麻、黑皮根、仙掌子、糯稻根须、地蚕、软枣子、知母、灵芝和龙骨莲；蕨麻，味甘、性平，补气血、健脾胃，生津止渴，与石斛共为君药。黑皮根，味甘、性平，补脾健胃，滋阴固精；仙掌子和糯稻根须益胃生津；地蚕，味甘、性平，滋阴生津；软枣子止渴；知母生津润燥，龙骨莲滋阴清热；与生地黄、玄参和麦冬共为臣药。灵芝益气血、安心神，健脾胃，与甘草共为佐使，共奏益胃生津、滋阴清热之功效。

其中，上述原料药材的药理如下：

石斛：甘，微寒。归胃、肾经。功能主治：益胃生津，滋阴清热。用于阴伤津亏，口干烦渴，食少干呕，病后虚热，目暗不明。

生地黄：别名：地黄、野地黄、酒壶花、山烟根。来源：本品为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch. 的新鲜或干燥块根。秋季采挖，除去芦头、须根及泥沙，鲜用；或将地黄缓缓烘焙至约八成干。前者习称“鲜地黄”，后者习称“生地黄”。鲜地黄：甘、苦，寒。生地黄：甘，寒。归心、肝、肾经。功能主治：鲜地黄：清热生津，凉血，止血。用于热病伤阴，舌绛烦渴，发斑发疹，吐血，衄血，咽喉肿痛。生地黄：清热凉血，养阴，生津。用于热病舌绛烦渴，阴虚内热，骨蒸劳热，内热消渴，吐血，衄血，发斑发疹。

玄参：甘、苦、咸，微寒。归肺、胃、肾经。功能主治：凉血滋阴，泻火解毒。用于热病伤阴，舌绛烦渴，温毒发斑，津伤便秘，骨蒸劳嗽，目赤，咽痛，瘰疠，白喉，痈肿疮毒。

麦冬：甘，微苦，微寒。归心、肺、胃经。功能主治：养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳。虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘；咽白喉。

黄芩：苦，寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。功能主治：清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于湿温、暑温胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。

珍珠母：咸，寒。归肝、心经。功能主治：平肝潜阳，定惊明目。用于头痛眩晕，烦躁失眠，肝热目赤，肝虚目昏。

生甘草：甘，平。归心、肺、脾、胃经 。功能主治：补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。甘草，中医认为它有补中益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性的作用，一般根据有无炮制来分为炙甘草和生甘草两种，用于清热解毒宜生用，补中益气宜炙用，医生开中药处方时一般习惯将生甘草写成甘草，炙甘草写成炙甘草。

蕨麻：甘，平。功能主治：补气血，健脾胃，生津止渴，利湿。用于病后贫血，营养不良，脾虚腹泻，风湿痹痛。

黑皮根：别名：落坎薯，来源：为番荔枝科植物陵水暗罗的根。全年可采，洗净，切片，晒干。甘，平。功能主治：健脾益胃，补肾固精。治慢性胃炎，脾胃亏损，食欲不振，四肢无力，遗精。

仙掌子：来源：药材基源：为仙人掌科植物仙人掌及绿仙人掌的果实。甘；性凉。归胃经。功能主治：益胃生津；除烦止渴。主胃服不足；烦热口渴。

糯稻根须：别名：稻根须（《药材资料汇编》），糯稻根（《江苏植药志》）。来源：为禾本科植物稻（糯稻）的根茎及根。稻子收割后采挖。除去残茎，洗净，晒干。甘，平。①《本草再新》："味甘辛，性平，无毒。"②《中国医学大辞典》："甘，寒，无毒。" 《本草再新》："入肝、肺、肾三经。"功能主治：益胃生津，退虚热，止盗汗。①《本草再新》："补气化痰，滋阴壮胃，除风湿。治阴寒，安胎和血，疗冻疮、金疮。"②《中国医学大辞典》："养胃，清肺，健脾，退虚热。"③《药材资料汇编》："止盗汗。"④《药材学》："补肺健脾，养胃津。"

地蚕：甘，平。功能主治：益肾润肺，滋阴补血，清热除烦。用于肺结核咳嗽，肺虚气喘，吐血，盗汗，贫血，小儿疳积。

软枣子：甘；微酸；微寒。归胃经。功能主治：滋阴清热；除烦止渴；能淋。主热病津伤或阴血不足；烦渴引饮；砂淋；石淋；维生素C缺乏症；牙龈出血；肝炎；多作滋补营养剂。

知母：苦、甘，寒。归肺、胃、肾经。功能主治：清热泻火，生津润燥。用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。

灵芝：甘；平；无毒。归肺；心；脾；肾经。功能主治：益气血；安心神；健脾胃。主虚劳；心悸；失眠；头晕；神疲乏力；久咳气喘；冠心病；硅肺；肿瘤。

龙骨莲：甘；苦；微寒。归脾经。功能主治：滋阴清热。主劳伤虚损；阴虚发热；盗汗；外敷。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1 颗粒剂1

本发明实施例提供了一种用于治疗口干口苦的药物组合物，其中各原料药材的重量份数为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份和生甘草5重量份；

其制备方法为：

步骤一：将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物6倍的醇浓度为90%的乙醇，加热至沸腾回流4小时，过滤，采用渗漉法以每分钟1ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，随后在真空度0.07Mpa下减压浓缩至55℃时相对密度为1.07的膏体，喷雾干燥，喷雾干燥机的进风温度170℃、出风温度80℃，随后粉碎成粉末，制成干膏粉；

步骤二：在获得的干膏粉中加入相对于干膏粉质量0.3倍的蔗糖粉和0.1倍的糊精，制成颗粒，于45℃干燥，获得颗粒剂。

实施例2颗粒剂2

本发明实施例提供了一种用于治疗口干口苦的药物组合物，其中各原料药材的重量份数为：石斛36重量份、生地黄19重量份、玄参13重量份、麦冬18重量份、黄芩12重量份、珍珠母11重量份、生甘草3重量份、蕨麻15重量份、黑皮根5重量份、仙掌子4重量份、糯稻根须2重量份、地蚕10重量份、软枣子9重量份、知母5重量份、灵芝9重量份和龙骨莲8重量份。

其制备方法为：

步骤一：将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物5倍的醇浓度为85%的乙醇，加热至沸腾回流3小时，过滤，采用渗漉法以每分钟2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，随后在真空度0.09Mpa下减压浓缩至50℃时相对密度为1.04的膏体，喷雾干燥，喷雾干燥机的进风温度160℃、出风温度85℃，随后粉碎成粉末，制成干膏粉；

步骤二：在获得的干膏粉中加入相对于干膏粉质量0.4倍的蔗糖粉和0.2倍的糊精，制成颗粒，于40℃干燥，获得颗粒剂。

实施例3含片剂

本发明实施例提供了一种用于治疗口干口苦的药物组合物，其中各原料药材的重量份数为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份、生甘草5重量份、蕨麻12重量份、黑皮根6重量份、仙掌子6重量份、糯稻根须3重量份、地蚕12重量份、软枣子5重量份、知母7重量份、灵芝7重量份和龙骨莲6重量份。

其制备方法为：

第一步，将生地黄、玄参、麦冬、黄芩按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的5倍的醇浓度90%的乙醇溶解，加热回流3小时后提取，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的3倍的醇浓度90%的乙醇溶解，加热回流1.5小时后提取，过滤；合并两次过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为1g生药/mL，利用体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱两次，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的3倍的水溶解，加热煎煮3小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2倍的水溶解，加热煎煮1.5小时，过滤；合并两次过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步和第二步获得的粉末混合，进一步加入相对于获得的混合物质量0.06倍的羧甲基淀粉钠、0.07倍的微晶纤维素和0.08倍蔗糖，混匀，制粒，干燥后，加入相对于获得的混合物质量0.03倍的硬脂酸镁，然后用冲压装置将颗粒压制成片，即得含片剂。

药理药效学实验：

1、急性毒性试验

应用小鼠进行急性毒性实验表明：小鼠口服灌胃本发明实施例1的颗粒剂，在488.8g生药/kg剂量下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一动物死亡，其全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常，实验结果表明：小鼠口服灌胃本发明的中药颗粒的最大给药量为488.8g生药/kg/d(LD 50 ＞488.8g生药/kg)。本发明的颗粒剂每日临床用药总量为0.1g生药/kg/d；按体重计，小鼠灌胃本发明的颗粒剂的耐受量为临床病人的4888倍。提示该药急性毒性低，临床用药安全。以上述相同的实验方法对本发明实施例2的颗粒剂、实施例3的含片剂进行试验，结果提示本发明的中药制剂急性毒性低，临床用药安全。

2、长期毒性试验

选用SD大鼠，给予不同浓度(18.0、6.0、2.0g生药/kg)的本发明实施例1的颗粒剂，每天灌胃一次，连续90天，末次给药后24小时各组活杀1/2动物(雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀。试验期间观察动物的外观、一般行为、摄食量、体重变化，给药后90天和停药2周进行血液学(RBC、HB、网织红细胞、PLT、CT、WBC及分类)和血液生化(AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、CHOL)、尿液生化、脏器系数、病理组织学等指标检查。试验结果表明：本发明制剂在高、中、低剂量组动物一般状态良好，外观体征、行为活动、进食量和体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组血液学检查、血液生化学、尿液生化检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织病理学检查未见明显异常。上述指标停药2周后也未见改变。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的180、60、20倍，根据试验结果本发明的中药制剂在高、中、低三个剂量(18.0、6.0、2.0g生药/kg)连续90天给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性靶器官和敏感指标，恢复期观察也未见延迟性毒性反应，提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性较高。以上述相同的实验方法对本发明实施例2的颗粒剂、实施例3的含片剂进行试验，结果提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性较高。

3、动物局部刺激试验：

本发明实施例1的颗粒剂的豚鼠皮肤过敏试验和大鼠直肠用药刺激性试验结果表明：皮肤过敏试验，高剂量组0.8g(药粉)/kg、低剂量组0.1g(药粉) /kg，分别相当于拟临床人用量[0.04g(药粉)/kg]的20倍、2.5倍，经皮肤给药，均未见动物产生变态反应；直肠用药刺激性试验高剂量组5.0g(药粉) /kg，低剂量组3.2g(药粉)/kg，分别相当于拟临床人用量的125、80倍，在规定的时间内观察直肠粘膜均无充血、水肿等现象，病理组织学检查与空白对照组比较无明显差异，未见出现明显的刺激性反应，每组留存的部分动物其全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统及四肢活动等，均无明显异常反应。以上述相同的实验方法对本发明实施例2的颗粒剂、实施例3的含片剂进行试验，试验结论与实施例1的颗粒剂的结论相同。

临床试验

1 临床资料

1.1 一般资料：共选取患有口干口苦的患者160例，男80例，女80例，年龄39-70岁，采用随机数字表法随机分为实施例组1、实施例组2、实施例组3和对照组，每组各40例，各组患者年龄、性别、病情等经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

符合中医“口干口苦”胃火亢盛，津液亏虚型，参照《中药新药临床研究指导原则》拟定。主症：口干、口苦。次症：口渴，失眠，汗出等。舌脉：舌质红，苔黄，脉细数。

1.3 病例纳入标准

（1）有中医口干、口苦证候者；

（2）中医辩证为胃火亢盛，津液亏虚型；

（3）年龄在35-70岁之间

（4）受试者知情同意，并签署相关文件。

1.4 病例排除标准

（1）合并严重脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，肝功能（ALT、AST）超过正常值上限的1.5倍者，肾功能异常者；

（2）精神病、重度神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心综合征、胃及食管反流、食道裂孔疝、主动脉夹层等所致胸痛；

（3）妊娠或哺乳期妇女；

（4）对试验药物成分过敏或过敏体质者；

（5）近一个月内参加其他临床药物试验；

（6）近期4周内作过较大手术者；

（7）四周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者；

（8）中医辨证不属胃火亢盛，津液亏虚型者；

（9）凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

2 治疗方法

实施例组1：采用本发明实施例1的颗粒剂治疗，每日三次，每次6g，10天为一疗程；

实施例组2：采用本发明实施例2的颗粒剂治疗，每日三次，每次6g，10天为一疗程；

实施例组3：采用本发明实施例3的含片剂治疗，每日三次，每次2片，10天为一疗程；

对照组：采用泮托拉唑肠溶片40mg，每日1次，甲硝唑0.4g，每日1次，10天为一疗程。

3 疗效观察

3.1 观察项目 (1)中医证候(主症、次症)每周观察其变化。 (2)相关体征：血压、脉搏、体温、心率、呼吸、舌、脉。(3)相关检查：生活量表测定，治疗前后各检查1次。

3.2 安全性检查(1)一般性体检项目。(2)血、小便、大便常规，肝肾功能。

3.3 疗效标准

3.3.1中医症候疗效判断标准

症候疗效判断标准（参照2002年国家药品监督管理局编写的《中药新药临床研究指导原则》中规定的标准）。

疗效指数n=［(治疗前积分－治疗后积分)÷治疗前积分］×100%；

显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少大于70%；

有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少大于等于30%，小于70%；

无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少小于30%。

3.3.2单项症状、体征疗效评定标准

显效：治疗后症状消失或改善在2级以上；

有效：治疗后症状减轻或症状改善1级，而未消失；

无效：治疗后症状无变化或加重。

3.3.3生活质量评定标准

根据治疗前后量表得分的差别判断患者身体及心理状态，以评价患者生活质量情况。具体参照《世界卫生组织生存质量测定量表简表中文版（WHOQOL-BREF）》，量表的得分范围为0-100分，得分越高则生活质量越好。

3.3.4安全性评价标准

1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。

2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理，可继续给药，安全性指标、检查无异常。

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。

4级：因严重不良反应中止试验，或安全性指标检查明显异常。

3.4整理有效资料，全部数据均应用SAS8.1（statistical Analysis System 8.1）软件作统计学处理，计量资料用方差检验，计数无序资料用卡方检验，计数有序资料用非参数检验。P﹤0.05为有统计学差异，P﹤0.01为差异显著。

3.5 治疗结果见表1-4。

表1各组临床症候总疗效比较                 例（%）

统计学分析提示：实施例组1-3和对照组治疗口干、口苦的总有效率比较，差异具有显著统计学意义(P<0.01)。由此可知，使用本发明的药物组合物在治疗口干口苦具有疗效好、无毒副作用的优势。

表2各组治疗显效和有效人数与时间对照表          例（%）

统计学分析提示：实施例组1-3和对照组治疗口干、口苦的治疗时间比较，差异具有显著统计学意义(P<0.01)。由此可知，使用本发明的药物组合物在治疗口干口苦具有疗效好、见效快的优势；并且治疗后随访各组显效的患者半年，实施例组1-3均无复发，而对照组的10例显效患者半年内又恢复治疗前的患者有5例。

表3 各组中医证候积分比较 (x±s，分)

表3统计分析提示：治疗前各组积分差异无统计学意义，治疗后各组积分与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗后各组积分比较，差异具有显著统计学意义(P<0.01)。由此可知，使用本发明实施例1-3的药物组合物在治疗前后症状得到明显改善。

表4改善生活质量疗效比较

表4统计分析提示：治疗前治疗组与对照组比较在生活质量各领域，均未见统计学差异(P>0.05)；各组治疗前后在生活质量主观感觉、健康状况主观感觉、生理领域、心理领域、自身生活总评价方面均有显著统计学差异（P<0.01），在社会关系领域、周围环境领域有统计学差异（P<0.05）；治疗后在心理领域、自身生活总评价方面，各组比较有统计学差异(P<0.05)。

典型病例

王某，男，68岁，口干口苦的症状持续一个多月，并伴有口渴、失眠、盗汗，前来就诊，舌质红，苔黄，脉滑数，诊断为胃火亢盛，津液亏虚型口干口苦，使用本发明实施例2的颗粒剂进行治疗，每日三次，每次6g，10天为一疗程，治疗一个疗程症状明显得到改善，继续治疗半个疗程症状基本消失，随访半年未复发。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下原料药材：石斛、生地黄、玄参、麦冬、黄芩、珍珠母和生甘草。

2.根据权利要求1所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛20-40重量份、生地黄10-23重量份、玄参8-15重量份、麦冬11-24重量份、黄芩3-16重量份、珍珠母9-20重量份和生甘草2-8重量份。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛25-36重量份、生地黄12-19重量份、玄参8-13重量份、麦冬11-18重量份、黄芩5-12重量份、珍珠母11-17重量份和生甘草3-7重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份和生甘草5重量份。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括：蕨麻、黑皮根、仙掌子、糯稻根须、地蚕、软枣子、知母、灵芝和龙骨莲；所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛20-40重量份、生地黄10-23重量份、玄参8-15重量份、麦冬11-24重量份、黄芩3-16重量份、珍珠母9-20重量份、生甘草2-8重量份、蕨麻10-15重量份、黑皮根5-9重量份、仙掌子4-8重量份、糯稻根须2-5重量份、地蚕10-15重量份、软枣子3-9重量份、知母5-10重量份、灵芝5-10重量份和龙骨莲5-8重量份。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛25-36重量份、生地黄12-19重量份、玄参8-13重量份、麦冬11-18重量份、黄芩5-12重量份、珍珠母11-17重量份、生甘草3-7重量份、蕨麻10-15重量份、黑皮根5-9重量份、仙掌子4-8重量份、糯稻根须2-5重量份、地蚕10-15重量份、软枣子3-9重量份、知母5-8重量份、灵芝5-9重量份和龙骨莲5-8重量份。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：石斛30重量份、生地黄15重量份、玄参10重量份、麦冬15重量份、黄芩7重量份、珍珠母15重量份、生甘草5重量份、蕨麻12重量份、黑皮根6重量份、仙掌子6重量份、糯稻根须3重量份、地蚕12重量份、软枣子5重量份、知母7重量份、灵芝7重量份和龙骨莲6重量份。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物剂型为颗粒剂，其制备方法为：

步骤一：将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物4～8倍的醇浓度为85%～95%的乙醇，加热至沸腾回流3～5小时，过滤，采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，随后在真空度0.06～0.09Mpa下减压浓缩至50～60℃时相对密度为1.04～1.10的膏体，喷雾干燥，喷雾干燥机的进风温度160～175℃、出风温度80～85℃，随后粉碎成粉末，制成干膏粉；

步骤二：在获得的干膏粉中加入相对于干膏粉质量0.2～0.4倍的蔗糖粉和0.1～0.2倍的糊精，制成颗粒，于40～50℃干燥，获得颗粒剂。

9.根据权利要求1-7任一项所述的用于治疗口干口苦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物剂型为含片剂，其制备方法为：

第一步，将生地黄、玄参、麦冬、黄芩按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的4～6倍的醇浓度90%～95%的乙醇溶解，加热回流2～4小时后提取，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度85%～95%的乙醇溶解，加热回流1～2小时后提取，过滤；合并两次过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.8～1.2g生药/mL，利用体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱两次，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90%～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～5倍的水溶解，加热煎煮2～4小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～3倍的水溶解，加热煎煮1～2小时，过滤；合并两次过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步和第二步获得的粉末混合，进一步加入相对于获得的混合物质量0.05～0.1倍的羧甲基淀粉钠、0.05～0.1倍的微晶纤维素和0.01～0.1倍蔗糖，混匀，制粒，干燥后，加入相对于获得的混合物质量0.01～0.05倍的硬脂酸镁，然后用冲压装置将颗粒压制成片，即得含片剂。