CN104840962B - 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104840962B CN104840962B CN201510079721.0A CN201510079721A CN104840962B CN 104840962 B CN104840962 B CN 104840962B CN 201510079721 A CN201510079721 A CN 201510079721A CN 104840962 B CN104840962 B CN 104840962B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- groups
- baicalein
- acarbose
- high fat
- monomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 title claims abstract description 30
- 230000037213 diet Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 claims abstract description 106
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims abstract description 94
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N chrysin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 RTIXKCRFFJGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 51
- NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxychromone Natural products O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2O NYCXYKOXLNBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229940043370 chrysin Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 235000015838 chrysin Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- -1 flavone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 claims abstract description 24
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims description 12
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 claims description 11
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000837 restrainer Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 231100001028 renal lesion Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 43
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 abstract description 13
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 abstract description 12
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 92
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 63
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 63
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 52
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 52
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 51
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 26
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N Oroxin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- IPQKDIRUZHOIOM-IAAKTDFRSA-N 5,6-dihydroxy-2-phenyl-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IPQKDIRUZHOIOM-IAAKTDFRSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 5
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- 241000593922 Quercus acutissima Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 3
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XDQITMCFPPPMBC-TUANDBMESA-N scutelloside Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H]3C[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@](O)(CO3)[C@@H]24)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XDQITMCFPPPMBC-TUANDBMESA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 244000003240 Caesalpinia gilliesii Species 0.000 description 2
- 235000014161 Caesalpinia gilliesii Nutrition 0.000 description 2
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 2
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 2
- 235000009917 Crataegus X brevipes Nutrition 0.000 description 2
- 235000013204 Crataegus X haemacarpa Nutrition 0.000 description 2
- 235000009685 Crataegus X maligna Nutrition 0.000 description 2
- 235000009444 Crataegus X rubrocarnea Nutrition 0.000 description 2
- 235000009486 Crataegus bullatus Nutrition 0.000 description 2
- 235000017181 Crataegus chrysocarpa Nutrition 0.000 description 2
- 235000009682 Crataegus limnophila Nutrition 0.000 description 2
- 240000000171 Crataegus monogyna Species 0.000 description 2
- 235000004423 Crataegus monogyna Nutrition 0.000 description 2
- 235000002313 Crataegus paludosa Nutrition 0.000 description 2
- 235000009840 Crataegus x incaedua Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000168036 Populus alba Species 0.000 description 2
- 240000001341 Reynoutria japonica Species 0.000 description 2
- 235000018167 Reynoutria japonica Nutrition 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 2
- 235000006092 Stevia rebaudiana Nutrition 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000427159 Achyranthes Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000205585 Aquilegia canadensis Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241001016310 Epimedium grandiflorum Species 0.000 description 1
- 241000208688 Eucommia Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000319057 Kalopanax septemlobus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 241000112528 Ligusticum striatum Species 0.000 description 1
- 244000241872 Lycium chinense Species 0.000 description 1
- 235000015468 Lycium chinense Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000521581 Millettia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 235000003181 Panax pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 244000197580 Poria cocos Species 0.000 description 1
- 235000008599 Poria cocos Nutrition 0.000 description 1
- 244000179560 Prunella vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001128140 Reseda Species 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 241001093501 Rutaceae Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000018905 epimedium Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000008113 selfheal Nutrition 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物，包括黄酮类化合物和α‑葡萄糖苷酶抑制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、白杨黄素；所述α‑葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。本发明的组合物可有效降低α‑葡萄糖苷酶抑制剂用量，使用正常剂量0.01～0.75倍的α‑糖苷酶抑制剂与所述黄酮类化合物混合即可达到需要的效果，克服了α‑葡萄糖苷酶抑制剂单独时，剂量高、副作用大的缺点。也克服了黄酮类化合物单独使用时降糖效果不明显、剂量大、给药周期长等缺陷，并克服了中药复方药物成分复杂、质量控制困难的不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物，属于医药生物领域。
背景技术
现代生活不断加快，高脂高糖饮食充斥于人们的生活中。高脂高糖饮食会使身体处于亚健康高负荷状态(Metabolism 2008；57:1071–7)。而且这种影响不是诱发单一的疾病，而是一种综合性作用，使人体的各项指标均与正常值偏离。高脂高糖会导致血液中游离脂肪酸水平和血糖水平升高，导致肝脏，肾脏和胰腺过负荷，极易诱发一系列疾病如糖尿病、心血管疾病、肝病、肾病等。例如，高脂、高糖饮食可以脂肪堆积，诱发肥胖；高脂高糖饮食可以使血液中游离的脂肪酸增加并使胰岛B细胞长期处于高压状态，从而引起胰岛素抵抗，损害胰岛B细胞的机能，引发高血糖症；高脂高糖饮食可以提高血液中甘油三酯，总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，显著增加动脉粥样硬化的发病风险，并引发高血脂及心脑血管疾病；高脂高糖饮食还可以诱发肝脏细胞水肿，脂肪化，严重引发脂肪肝，肝硬化等疾病；由于血液中有害物质增加，加重肾脏负担，是肾功能衰竭的主要诱因。因此，发现具有预防和治疗高脂高糖饮食诱导疾病的药物或者药物组合物，是十分有必要的。
当前市场上可以干预高脂高糖饮食诱发疾病的药物，主要分为西药和中药。西药主要针对其单独症状，如诱发疾病有高血糖症状，则使用降糖药物，如α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖，伏格列波糖或米格列醇等)，双胍类化合物(二甲双胍)，噻唑烷二酮类药物(罗格列酮)，但这些药物使用时有一定的局限性，例如，对于诱发疾病机体的血糖值高于正常水平而未高于糖尿病的诊断水平，即前驱糖尿病时，使用双胍类或者噻唑烷二酮类药物时，会引起低血糖的现象，对于这类疾病，目前主要使用α-糖苷酶抑制剂干预，α-糖苷酶抑制剂类药物可以竞争性抑制位于小肠粘膜上皮细胞的各种α-葡萄糖苷酶，使碳水化合物分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。而且据报道也具有较弱的降低总甘油三酯、总胆固醇水平的作用，而且在一定范围内控制HBA1c的水平，其作用机制是有效降低餐后血糖水平，降低血浆中葡萄糖毒性；动员肠道类胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，后者可使机体胰腺中B细胞分泌胰岛素的轻微缺陷得到恢复。由于具有以上优点，α-糖苷酶抑制剂一直是治疗高糖高脂食物诱发前驱糖尿病的首选药物，其中α-糖苷酶抑制剂的代表药物阿卡波糖是首先被美国食品药品质量管理局(FDA)批准用于前驱糖尿病干预的药物。欧洲和北美研究-“预防Ⅱ型糖尿病的研究(STOP-NIDDM)”的结果显示：阿卡波糖能将糖尿病前期发展为Ⅱ型糖尿病的风险降低36％(Lancet 2002；359:2072–77)，干预的效果比较有限。同时阿卡波糖和其他α-糖苷酶抑制剂一样，也具有降低甘油三酯、胆固醇水平和控制糖化血红蛋白的水平的作用，但活性较弱，且是间接作用，所以还不能够单独用于干预高脂高糖诱发高血脂，也没有干预高脂高糖食物诱发肝病、肾病的报道。而且在动物实验中一般使用每天15-70mg/kg的剂量，而人体实验中根据病情不同，常用的剂量为每天150-350mg，用量较大。此外，α-糖苷酶抑制剂在改善高脂高糖饮食诱发疾病时，存在着一些不足，一是存在毒副作用，可能会引起过敏性反应、消化、吸收障碍等慢性肠功能紊乱、由于肠胀气而可能恶化的情况如疝气，肠梗阻和肠溃疡等；二是其对高脂高糖并发症的干预作用不全面且较弱，其降低血脂的功能较弱，对高脂饮食并发症，及其诱发肝脏和肾脏病变的效果均较弱。
如诱发的疾病有高血脂症状，目前的做法是给病人服用辛伐他汀等降血脂的药物。但服用降血脂药物副作用严重。如辛伐他汀常见疲乏、无力、头痛等副作用且屡被报道。而且该类药物一般不具备改善胰岛B细胞功能、改善肝脏、肾脏病变的作用，所以对高糖高脂食物诱发的这些疾病作用有限。目前没有较好的预防高脂高糖诱导的肝损伤的西药，大多只是使用抗氧化剂，如维生素B、C、E等，但药效较弱。如诱发的疾病为肥胖症，则主要采取饮食控制和运动治疗，常用药物为西布曲明，但是恶心、失眠、口干、鼻炎、便秘、血压增高和心率增快的一系列副作用。阿卡波糖治疗肥胖症的药效则不明显。
也有一些研究使用中药的有效成分干预高脂高糖食物诱发的疾病，主要是使用一些复方药物中药，如中国发明专利CN 100400078C公开了一种用以菊花、决明子、黄芪、丹参、山楂、枸杞子、钩藤、夏枯草、三七、何首乌、黄精、代赭石、川芎、牛膝、牡蛎、天麻、鸡内金、茯苓、黄芩、杜仲、淫羊藿、鸡血藤为主的治疗高脂高糖饮食诱导疾病的药物组合物，又如中国发明专利CN 1246030C公布了一种含有黄芪、桃仁、何首乌、决明子、山楂、土鳖虫等的药物组合物治疗高脂高糖饮食诱发的心血管疾病，这些复方药物干预高脂高糖食物诱发疾病的缺陷在于成分复杂，给药周期长，质控困难，作用机制不明确等。
黄酮是一类重要的生物活性天然产物，在自然界中分布十分广泛，在菊科、豆科、唇形科、芸香科植物中较多，在植物中常以苷元或糖苷的形式存在。黄芩、云实、麻栎、刺楸、银杏、金银花、木犀草、麻栎、甜菜等植物均含有黄酮成分。其中，黄芩苷元可从黄芩、云实中分离得到；白杨黄素可从黄芩、麻栎中分离得到，黄芩苷元的主要作用有降压、镇静、抗微生物作用等，白杨黄素的主要作用是抗癌、降血脂、防心脑血管疾病、抗菌、消炎等，其抗癌作用报道较多，近年来，在黄酮在改善糖尿病并发症的研究已有了一些研究报道，Siddiqui发现黄芩苷元具有改善STZ诱导糖尿病小鼠的肾病功能紊乱的作用，但是其给药周期长达16周(Biochimie,2014,106,101-110)。Jiang等报道的黄芩苷元治疗高脂饮食所诱导的代谢紊乱，但用药量高达400mg/kg(Molecular and Cellular Endocrinology,2012,362,128–138)。
因此市场上急需新的药物和/或药物组合物，这些新的药物和/或药物组合物应当既能克服化学药干预高脂高糖饮食诱发疾病作用单一，副作用大的缺陷，又能解决中药复方及天然活性物质药效弱，作用时间长，机理复杂等缺点。本发明公开的一种药物组合物，该药物组合物含有α-葡萄糖苷酶抑制剂和黄酮类物质，该组合物药效强于单独使用α-葡萄糖苷酶抑制剂和黄酮类化合物，具有明显的协同作用、并具有药效好、用量低、安全性好等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种干预高脂高糖诱导疾病的药物组合物，以解决现有药物干预肥胖、肝脏、肾脏并发症、高血糖、高血脂症和心脑血管疾病过程中药效弱，作用单一、副作用大等缺陷。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物，包括黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、白杨黄素。
进一步地，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
进一步地，所述黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.05～5,000:1。作为优选的技术方案，所述黄酮类化合物与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为0.05～500:1，更优选选为0.1～200:1，所述黄酮类化合物与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为1～5,000:1，更优选选为2～2,000:1。
本发明的上述药物组合物中的任一技术方案，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。其在药学上可接受的载体和/或赋形剂是一种或多种常用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的载体。填充剂可选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；表面活性剂可以是十六烷醇或十二烷基硫酸钠；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇等。
本发明的另一目的在于提供一种包含上述任一所述的药物组合物的制药剂型，包括片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物的各种制药剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备所需要的制剂。例如，片剂可为普通片、薄膜片、肠溶片等，可以用上述组合物干粉，加入适量稀释剂选自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素，适量的粘合剂选自水、乙醇、纤维素、淀粉、明胶，适量的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，以及适当的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，加入甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，按常规湿法制粒，干燥后整粒或者干法制粒后压片，如为包薄膜衣片，用成膜材料选自纤维素类、聚乙二醇类，按常规包衣，分装入密闭瓶或者铝塑板中。胶囊剂可为普通胶囊剂、肠溶胶囊剂等，可将药物组合物干粉加入适当辅料选自碳酸钙、甘露醇、氧化镁、微粉硅胶等，适当润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、乙二醇酯、聚硅酮类，以及适当的粘合剂选自矿物油、食油，并加入适当甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成颗粒，填充入胶囊，分装在密闭瓶或者铝塑板中。
本发明的另一个目的在于提供上述的药物组合物在制备治疗高脂高糖饮食并发症药物中的应用；所述高脂高糖饮食并发症包括肥胖、高血糖、高血脂症、心脑血管疾病、肝脏病变和肾脏病变。
本发明的药物组合物可通过口服的方式施用于需要这种疾病预防的患者。
本发明的优点和积极效果：
本发明提供了一种包括黄酮类化合物和低于正常用量的α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物组合物，具有良好的改善高糖高脂食物诱发疾病的效果。其优点主要表现在：可有效降低α-葡萄糖苷酶抑制剂用量，使用正常剂量0.01～0.75倍的α-糖苷酶抑制剂与所述黄酮类化合物混合即可达到需要的降糖效果，克服了α-葡萄糖苷酶抑制剂单独时，剂量高、副作用大的缺点，减少其对人体的副作用。也克服了黄酮类化合物单独使用时降糖效果不明显、剂量大、给药周期长等缺陷，并克服了中药复方药物成分复杂、质量控制困难的不足。
附图说明
图1.实施例8各组降糖效果等高线法作图。A为阿卡波糖等效剂量，B为黄芩苷元的等效剂量，点1为N组的实际药效等效点，点2为P组的实际药效点；
图2.实施例10测定的各实验组小鼠糖化血红蛋白含量；其中，ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)；
图3.实施例11测定的各实验组小鼠甘油三酯含量；其中，ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；ddp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；ip<0.05，ii p<0.01(vsI组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)；
图4.实施例11测定的各实验组小鼠低密度脂蛋白含量；其中，ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；ddp<0.05，ddp<0.01(vsD组)；ip<0.05，iip<0.01(vsI组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)；
图5.实施例13测定的各实验组小鼠的肝脏病变图。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一、本发明使用的材料
本发明所使用的黄酮类化合物为纯度95％以上的黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷，黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷，黄芩苷元和白杨黄素；本发明所使用的阿卡波糖片来源于拜耳医药保健有限公司，50mg/片。本发明中使用的昆明小鼠和基础饲料购自大连医科大学SPF实验动物中心；人造黄油购自中粮集团；谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、糖化血红蛋白(HbA1C)、肌酐(Cr)等检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；总甘油三脂(TG)总胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定试剂盒购于北京北化康泰临床试剂有限公司；血糖仪和血糖试纸购自罗氏医药公司；黄芩苷元、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷购自成都曼思特生物科技有限公司、白杨黄素、黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷购自南通飞宇公司；链脲佐菌素(STZ)购自Sigma公司。高脂高糖食物按照表1.配方配制：
表1.高脂高糖食物中各成分的百分含量(％)
二、黄酮类化合物的鉴定
将购置的黄芩苷元、白杨黄素、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷、黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷进行LC-MS分析，化合物的纯度均高于95％，其分子量分别为270.23、254.24、432.37、638.51和黄芩苷元、白杨黄素、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷、黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷一致。
三、口服剂的制备
对比例1：阿卡波糖口服剂-1的制备
取阿卡波糖片一片，加入到5ml 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.64ml，稀释到20ml，混匀，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
对比例2：阿卡波糖口服剂-2的制备
取阿卡波糖片一片，加入到5ml 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取3.2ml，稀释到20ml，混匀，阿卡波糖终浓度为1.25mmol/L
对比例3：黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷口服剂的制备
准确称取黄芩苷元-7-二葡萄糖苷72.73mg，加入20ml 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmo l/L
对比例4：黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷口服剂的制备
准确称取黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷49.29mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L。
对比例5：黄芩苷元口服剂1的制备
准确称取黄芩苷元28.98mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L。
对比例6：黄芩苷元口服剂2的制备
准确称取黄芩苷元41.39mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为8.14mmol/L。
对比例7：黄芩苷元口服剂3的制备
准确称取黄芩苷元165.61mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为32.57mmol/L。
对比例8：白杨黄素口服剂的制备
准确称取白杨黄素30.81mg，加入20mL 0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L。
对比例9：黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷联用口服剂的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取064mL，稀释到20mL，准确称取黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷72.73mg，加入20mL 0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
对比例10：黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷联用口服剂的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.64mL，稀释到20mL，准确称取黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷49.29mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
实施例1
黄芩苷元联用口服剂1的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.64mL，稀释到20mL，准确称取黄芩苷元28.98mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
实施例2
黄芩苷元联用口服剂2的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.68mL，稀释到20mL，准确称取黄芩苷元41.39mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为8.14mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
实施例3
黄芩苷元联用口服剂3的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.64mL，稀释到20mL，准确称取黄芩苷元165.61mg，加入20mL0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为32.57mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
实施例4
白杨黄素联用口服剂的制备
取阿卡波糖一片，加入到5mL 0.5％CMC-Na的水溶液中，磨碎混匀后，用移液枪准确移取0.64mL，稀释到20mL，准确称取黄白杨黄素30.81mg，加入20mL 0.5％CMC-Na的水溶液，漩涡振荡器混匀，制成均匀悬浊液；终浓度为5.7mmol/L，阿卡波糖终浓度为0.25mmol/L。
四、高脂高糖食物诱发疾病实验
实施例5
使用18～22g的昆明小鼠，连续喂养小鼠表1所示高脂高糖食物2周后，每只小鼠腹腔注射45mg/kg链脲佐菌素(STZ)，喂食高脂高糖食物一周后，对注射STZ的小鼠进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：葡萄糖灌胃量为2g/kg，用血糖仪测定餐后2h血糖值，挑选血糖值大于等于7.8mmol/L且小于11.1mmol/L的小鼠，继续喂食高脂高糖食物3周稳定小鼠血糖，再次对所挑选的小鼠进行口服葡萄糖耐量实验，选取餐后2h血糖值大于等于7.8mmol/L且小于11.1mmol/L的小鼠作为模型小鼠，将模型小鼠和正常小鼠随机分为12组(A-L)组，每组10只，雌雄各半，分别标号，进行后续实验。其中A组为正常小鼠，B-L为模型小鼠。
五、黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂对高脂高糖食物诱发疾病的治疗
实施例6
每天早晨撤去实施例5中所述小鼠的食物，8小时后对小鼠灌胃含有或者不含有药物的0.5％的CMC-Na的水溶液，溶解药物的CMC-Na的水溶液需使用前配制，灌药后随即喂食高脂高糖或基础饲料(每40g小鼠灌胃1mL的相应溶液)，连续给药8周。喂食及给药情况如下：
A组(空白组)：喂食基础饲料，每天灌胃一次0.5％的CMC-Na的水溶液；
B组(阴性对照组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次0.5％的CMC-Na的水溶液；
C组(正常剂量阿卡波糖组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例2制得的阿卡波糖口服剂-2，实际给药剂量为0.031mmol/kg/d；
D组(低剂量阿卡波糖组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例1制得的阿卡波糖口服剂-1，实际给药剂量为0.0062mmol/kg/d；
E组(黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷单用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例3制得的黄芩苷元-7-二葡萄糖苷，实际给药剂量为黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷0.14mmol/kg/d；
F组(黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷和阿卡波糖联用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例9制得的黄芩苷元-7-二葡萄糖苷联用口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷实际给药剂量为0.14mmol/kg/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d；
G组(黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷单用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例4制得黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷0.14mmol/kg/d；
H组(黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷和阿卡波糖联用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例10制得黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷联用口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷0.14mmol/kg/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d；
I组(黄芩苷元单用组1)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例5制得黄芩苷元口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元0.14mmol/kg/d；
J组(黄芩苷元和阿卡波糖联用组1)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由实施例1制得的黄芩苷元联用口服剂1，实际给药剂量为黄芩苷元0.14mmol/L/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d；
K组(白杨黄素单用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例8制得白杨黄素口服剂，实际给药剂量为白杨黄素0.14mmol/kg/d；
L组(白杨黄素和阿卡波糖联用组)：喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由实施例4制得的白杨黄素联用口服剂，实际给药剂量为白杨黄素0.14mmol/kg/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d；
M组(黄芩苷元单用组2)喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例6制得黄芩苷元口服剂2，实际给药剂量为黄芩苷元0.2mmol/kg/d；
N组(黄芩苷元和阿卡波糖联用组2)喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由实施例2制得的黄芩苷元联用口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元0.2mmol/L/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d；
O组(黄芩苷元单用组3)喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由对比例7制得黄芩苷元口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元0.8mmol/kg/d；
P组(黄芩苷元和阿卡波糖联用组3)喂食高脂高糖食物，每天灌胃一次由实施例3制得的黄芩苷元联用口服剂，实际给药剂量为黄芩苷元0.8mmol/L/d，阿卡波糖0.0062mmol/kg/d。
除特别标注，实施例8-14以及对比例11中分组编号按照此方式表示。
六、黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂协同干预高脂高糖食物诱发的血糖值异常
实施例7
连续给药8周的实施例6的小鼠，撤去食物，禁食16h，每只小鼠按2g/kg剂量灌胃葡萄糖，进行OGTT测试，用血糖仪测定小鼠灌胃后2h血糖值，测定小鼠葡萄糖耐受性。
实施例8
黄芩苷元和阿卡波糖协同干预高脂高糖食物诱发的血糖异常
表2.不同剂量的黄芩苷元和阿卡波糖联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；mp<0.05，mmp<0.01(vs M组)；op<0.05，oop<0.01(vs O组)。
不同剂量的黄芩苷元和阿卡波糖联用后干预高脂高糖食物诱发的血糖异常结果如表2所示，给药8周后，C，D，M，N，O，P各组与B组相比，2h血糖都有不同程度的降低作用，说明各药物组均有干预血糖升高的功能。
N组和P组的2h分钟血糖值分别低于M组和O组(p<0.01)，也低于D组(p<0.05)，同时和C组相比，未显示出差异(p>0.05)，可知高、低剂量的黄芩苷元和低于正常剂量阿卡波糖联用后，具有显著的降糖作用，且有一定的剂量依赖性。Berenbaum提出了协同作用的等高线理论，即利用两个药物的ED50可以绘制绘制等高线图，如果联用药物的活性落在等高线和两个坐标轴相交的区域内，则两个药物是协同作用(Phytomedicine,2013,21,1–14)。根据该理论对本实施例的数据绘图(图1)，可知，黄芩苷元和阿卡波糖的抑制为协同抑制，即不同剂量的黄酮类化合物和低于正常剂量α-糖苷酶抑制剂联用后，能够显示出显著的协同降糖作用。
实施例9
白杨黄素和阿卡波糖协同干预高脂高糖食物诱发的血糖异常
表3.白杨黄素、黄芩苷元和阿卡波糖协同干预高脂高糖食物诱发的血糖异常(OGTT实验2h血糖)
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；iip<0.05，iip<0.01(vs I组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)。
白杨黄素、黄芩苷元和阿卡波糖联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常结果如表3所示，给药8周后，C、D、I、J、K、L各组与B组相比，2h血糖都有一定程度的降低作用，说明各药物组均有一定干预血糖升高的功能。
K组的2h血糖值即低于L组(p<0.01)，又也低于D组(p<0.01)，同时和C组相比，未显示出差异(p>0.05)。同时，在相近的剂量下，白杨黄素和阿卡波糖组(J组)的降糖作用和黄芩苷元和阿卡波糖联用组(L组)无显著性差异(P>0.05)，两个联用组均符合Berenbaum的协同作用判定标准。以上结果表明无论白杨黄素还是黄芩苷元，和低于正常剂量阿卡波糖联用后，均能够显示出较好的协同降糖作用。联用药物不但具有比单体更好的药效，而且可以显著减少阿卡波糖的剂量，进而减少阿卡波糖的副作用。
对比例11
黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷和阿卡波糖联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常
表4.黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷干预高脂高糖食物诱发的血糖异常(OGTT实验2h血糖)
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；ep<0.05，ee p<0.01(vs E组)；gp<0.05，ggp<0.01(vs G组)。
黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷和黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷干预高脂高糖食物诱发的血糖异常结果如表4所示，给药8周后，各个组与B组(不进行药物干预)的高脂高糖喂养小鼠相比，2h血糖都有一定程度的降低作用，说明各种药物都有一定干预血糖升高的功能。
从F组、E组以及D组的血糖值比较可以看出，F组的2h血糖低于E组，但是与D组没有显著差异(p>0.05)。表明黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷和阿卡波糖联用组的干预高脂高糖食物诱发高血糖的效果略好于黄芩苷元-7-二葡萄糖苷单用组，与低剂量阿卡波糖组药效相近。同样地，黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷和阿卡波糖的联用组、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷苷单用组以及低剂量阿卡波糖组相比，2h血糖三组之间均没有显著差异，不符合Berenbaum的协同作用判定标准。以上结果表明黄芩苷元-7-O-二葡萄糖苷、黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷与阿卡波糖联用后，具有降低血糖的作用，但没有明显的协同作用。
实施例10
黄酮类化合物对糖化血红蛋白的影响
糖化血红蛋白通常可以反映血糖异常者近期的血糖控制情况。对实施例6中的各给药组小鼠眼部取血。用加入抗凝剂的离心管收集；留沉淀的红细胞，再加入生理盐水洗涤后继续按上述方法离心，重复3次，得到较为纯净的红细胞。将得到的红细胞按HbA1c试剂盒操作说明进行测定，测得的HbA1c的结果以每10g血红蛋白的吸光度表示(图2)，结果表明，各给药组的糖化血红蛋白含量均低于阴性对照组(B组)，说明各给药组均能降低糖化血红蛋白的含量，起到改善血管的作用。K组的糖化血红蛋白含量既低于L组，又低于D组，并且同时也低于C组，符合Berenbaum的协同作用判定标准(实施例8)。即白杨黄素与低于正常剂量的阿卡波糖联用后，显示出协同降低糖化血红蛋白的作用，进而表现出协同降低血糖的作用。
七、黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂协同干预高脂高糖食物诱发的高血脂症
实施例11
实施例6中各给药组的小鼠，眼部取血，2000rpm离心10min，吸取上层血浆，按TG测定试剂盒、CHO测定试剂盒、LDL-C测定试剂盒和HDL-C测定试剂盒操作说明进行处理，实验结果如图所示，并计算动脉粥样硬化指数AI值，AI的计算方法如下，其中CTC和CHDL分别为总甘油三酯和低密度脂蛋白的浓度。
AI＝(CTC-CHDL)/CHDL
从总甘油三脂的含量分析结果可以看出(图3)，正常剂量阿卡波糖可以降低小鼠的甘油三酯的含量(C组)，但未达到空白组水平(A组，p>0.05)；低剂量阿卡波糖作用较弱(D组)，和对照组B组未显示出显著性差异。I组、J组以及D组也可以显著降低喂食高脂高糖食物小鼠的总甘油三酯水平，但强弱有一定差别，J组的总甘油三脂含量低于I组(p<0.01)，又低于C组和D组，p<0.01)，接近于A组。且符合Berenbaum的协同作用判定标准。
同样地，L组、K组也可以显著降低小鼠甘油三酯含量，但强弱有一定差别，L组的总甘油三脂含量低于K组(p<0.01)，又低于C组和D组，p<0.01)，接近于正常组水平(A组)。而K组降低甘油三酯的能力不及正常剂量阿卡波糖(p>0.05)，且符合Berenbaum的协同作用判定标准。以上结果表明，黄芩苷元和白杨黄素与低于正常剂量阿卡波糖联用，具有协同降低总甘油三脂的含量的作用，具有比正常剂量阿卡波糖更好的降低甘油三脂的能力，且可以降低阿卡波糖的副作用。
从低密度脂蛋白的含量分析结果可以看出(图4)，I组、J组以及D组均可以显著降低喂食高脂高糖食物小鼠的低密度脂蛋白水平，但强弱有一定差别，J组的低密度脂蛋白含量低于J组(p<0.01)，又低于C组(p<0.05)和D组(p<0.01)，接近于正常组水平(A组)。
L组、K组也可以显著降低小鼠低密度脂蛋白，L组的高密度脂蛋白含量低于K组(p<0.01)，又低于C组和D组(p<0.01)，接近于正常组水平(A组)。
以上结果表明，黄芩苷元和白杨黄素与低于正常剂量阿卡波糖联用，具有协同降低总低密度脂蛋白的含量的作用，具有比正常剂量阿卡波糖更好的降低甘油三脂的能力，且可以降低阿卡波糖的副作用。
表5.白杨黄素干预高脂高糖小鼠的动脉粥样硬化指数(AI)
动脉粥样硬化指数(AI)的结果如表4所示，高糖高脂食物明显提高AI值，而阿卡波糖能够在一定程度上降低AI值，白杨黄素和低于正常剂量的阿卡波糖联用后，能够显著降低AI值，其作用强于正常剂量的阿卡波糖，也强于白杨黄素单用。可知白杨黄素联用低剂量阿卡波糖后，能够显示出协同降低动脉粥样硬化指数的作用。
八、黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂协同干预高脂高糖食物诱发的肝脏病变
实施例12
黄芩苷元、白杨黄素和阿卡波糖联用对喂食高脂高糖食物小鼠肝功指标的影响
取实施例6中，对照组和实验组中小鼠的新鲜肝脏小块100mg，放入0.9ml的生理盐水中研磨匀浆，3500r/min离心，取上清，按ALT测定试剂盒和AST测定试剂盒操作说明进行处理，测定肝功能指标。
表6.黄芩苷元、白杨黄素与阿卡波糖联用给药后肝脏的主要功能指标
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；iip<0.05，iip<0.01(vs I组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)。
从ALT和AST的含量分析结果可以看出，高糖高脂食物能够明显降低ALT和AST，正常剂量和低剂量阿卡波糖可以提高小鼠的ALT和AST的含量(C、D组)，但低剂量组提高幅度有限，数值略高于B组(p<0.05)。J组、I组以及D组可以显著提高喂食高脂高糖食物小鼠的AST和ALT水平，但强弱有一定差别，J组的AST和ALT水平高于I组(p<0.01)，又高于C组和D组(p<0.01)，符合Berenbaum的协同作用判定标准。
同样地L组、K组以及D组也可以显著提高喂食高脂高糖食物小鼠的AST和ALT水平，但强弱有一定差别，L组的AST和ALT水平高于K组(p<0.01)，又高于C和D组(p<0.01)，且符合Berenbaum的协同作用判定标准。
综上可以看出，黄芩苷元、白杨黄素和分别低于正常剂量的阿卡波糖联用后，可以显著的协同恢复肝功能的作用，且作用效果强于正常剂量的阿卡波糖组，具有改善高脂高糖饮食诱导的肝脏疾病的功能。
实施例13
黄芩苷元、白杨黄素与阿卡波糖协同干预高脂高糖食物诱发的肝脏病变
制作实施例6中，各组小鼠肝脏的H-E染色石蜡切片，进行观察。如图5。
从各组小鼠的肝脏病理切片结果可以看出，高糖高脂食物能够明显的导致肝脏病变，B组与A组相比，肝脏细胞呈弥散状，细胞水肿，变形严重，多数细胞坏死，细胞膜和细胞核发生裂解，且脂肪化严重，出现脂肪空泡。正常、低剂量阿卡波糖可以在一定程度上改善小鼠的肝脏病变情况(C、D组)，C组改善效果略好于D组，表现为细胞水肿和坏死都有一定程度改善，细胞水肿变少且更有规则，脂肪化也略微改善。J组的改善效果远远好于J组和D组，对比可以发现，I组肝脏细胞十分规律，只有轻微的水肿，脂肪化也很轻微，其状态也远远好于正常剂量阿卡波糖组(C组)，接近于正常小鼠的肝脏细胞(A组)
同样地L组的改善效果远远好于K组和D组，肝脏细胞比较规律，只有轻微的水肿，脂肪化也发生较少，其状态也远远好于正常剂量的阿卡波糖组(C组)。
九、黄芩苷元、白杨黄素与阿卡波糖协同干预高脂高糖食物诱发的肾脏病变
实施例14
表7.黄芩苷元、白杨黄素和阿卡波糖联用给药后肾脏的主要功能指标
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；iip<0.05，iip<0.01(vs I组)；kp<0.05，kkp<0.01(vs K组)。
血清中的肌酐反应了小鼠肾脏代谢的功能，肌酐水平(Cr)越高的则肾脏功能损害越严重。从血清中肌酐的含量分析结果可以看出，高糖高脂食物能够明显升高Cr，正常、低剂量阿卡波糖可以降低小鼠的Cr的含量(C、D组)，但低剂量组降低幅度有限，数值略低于对照组(B组，p<0.05)且呈剂量依赖关系。J组的Cr水平低于I组(p<0.01)，又低于C和D组(p<0.01)。同样地L组的Cr水平也低于K组(p<0.01)，并低于C组和D组(p<0.01)，且符合Berenbaum的协同作用判定标准。以上结果表明，黄芩苷元、白杨黄素和分别低剂量阿卡波糖联用后，可以显著的协同恢复肾脏功能的作用，且作用效果强于高剂量阿卡波糖组，具有改善高脂高糖饮食诱导的肾脏疾病的功能。
十、不同剂量阿卡波糖对协同的影响
实施例15
不同剂量阿卡波糖和黄芩苷元联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常
按实施例3的方法建立小鼠模型，喂食及给药方式与实施例6相同，共分为A-D组和U、V、X、Y、Z组，但具体药物和剂量在有一些组合实施例6有所区别。
A-B和D组给药方法同实施例4；
U组为0.0233mmol/kg/d的阿卡波糖，命名为高剂量量阿卡波糖组；
V组为0.0031mmol/kg/d的阿卡波糖，命名为极低剂量阿卡波糖组；
W组为0.007mmol/kg/d的黄芩苷元，命名为极低剂量黄芩苷元单用组；
X组为0.007mmol/kg/d的黄芩苷元和0.0233mmol/kg/d阿卡波糖，命名为极低剂量黄芩苷元与高剂量阿卡波糖联用组；
Y组为0.007mmol/kg/d的黄芩苷元和0.0062mmol/kg/d的阿卡波糖，命名为极低剂量黄芩苷元与低剂量阿卡波糖联用组；
Z组为0.007mmol/kg/d的黄芩苷元和0.00031mmol/kg/d的阿卡波糖，命名为极低剂量黄芩苷元与极低剂量阿卡波糖联用组。
按实施例5，测定OGGT实验中的2h血糖，结果如表8。
表8.不同剂量的阿卡波糖和黄芩苷元联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常(OGTT实验2h血糖)
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；wp<0.05，wwp<0.01(vs w组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；up<0.05，uup<0.01(vs U组)vp<0.05，vvp<0.01(vs V组)
白杨黄素及黄芩苷元和阿卡波糖联用后干预高脂高糖食物诱发的血糖异常结果如表8所示，给药8周后，D，U，X，Y，Z各组与B组相比，2h血糖都有不同程度的降低作用，说明各药物组均有干预血糖升高的功能。
X组、Y组和Z组的2h血糖值均分别低于U组、D组和V组(p<0.01)，又低于W组(p<0.05)，符合Berenbaum的协同作用判定标准。表明黄芩苷元和不同剂量阿卡波糖后，均能够显示出显著的协同降糖作用，能够有效地降低阿卡波糖的副作用。
十一、黄芩苷元和伏格列波糖协同高脂高糖食物诱发的血糖值异常
实施例16
按实施例3的方法建立小鼠模型，喂食及给药方式与实施例5相同，共分为A-F组，但具体药物和剂量在有一些组合实施例5有所区别。
A-B组给药方法同实施例6。
C组为0.0003mmol/kg/d的伏格列波糖，命名为低剂量伏格列波糖组。
D组为0.0015mmol/kg/d的伏格列波糖，命名为正常剂量伏格列波糖组。
E组为0.14mmol/kg/d的黄芩苷元，命名为黄芩苷元单用组。
F组为0.14mmol/kg/d的黄芩苷元和0.0003mmol/kg/d的伏格列波糖，命名为黄芩苷元和伏格列波糖联用组。
按实施例6，测定OGGT实验中的2h血糖，结果如表9.
表9.黄芩苷元和伏格列波糖联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常(OGTT实验2h血糖)
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；ep<0.05，eep<0.01(vs E组)
给药8周后，C、D、E、F各组与B组相比，2h血糖都有不同程度的降低作用，说明各药物组均有干预血糖升高的功能。
F组的2h分钟血糖值低于E组(p<0.01)，又也低于D组(p<0.05)，符合Berenbaum的协同作用判定标准。即黄芩苷元与低于正常剂量的伏格列波糖联用后，能够显示出显著的协同降糖作用，并能够有效地降低伏格列波糖的副作用。
十二、白杨黄素和米格列醇协同干预高脂高糖食物诱发的血糖值异常
实施例17
按实施例3的方法建立小鼠模型，喂食及给药方式与实施例6相同，共分为A-F组，但具体药物和剂量在有一些组合实施例6有所区别。
A-B组给药方法同实施例6。
C组为0.0062mmol/kg/d的米格列醇，命名为低剂量米格列醇组。
D组为0.031mmol/kg/d的米格列醇，命名为正常剂量米格列醇组。
E组为0.14mmol/kg/d的白杨黄素，命名为白杨黄素单用组。
F组为0.14mmol/kg/d的白杨黄素和0.0062mmol/kg/d的米格列醇，命名为白杨黄素和米格列醇联用组。
按实施例5，测定OGGT实验中的2h血糖，结果如表10.
表10.白杨黄素和米格列醇联用干预高脂高糖食物诱发的血糖异常(OGTT实验2h血糖)
ap<0.05，aap<0.01(vs A组)；bp<0.05，bbp<0.01(vs B组)；cp<0.05，ccp<0.01(vs C组)；dp<0.05，ddp<0.01(vs D组)；ep<0.05，eep<0.01(vs E组)
给药8周后，C、D、E、F各组与B组相比，2h血糖都有显著的不同程度作用，说明各药物组均有干预血糖升高的功能。
F组的2h血糖值低于E组(p<0.01)，也低于C组(p<0.05)，符合Berenbaum的协同作用判定标准。表明白杨黄素联用米格列醇后，能够显示出显著的协同降糖作用，并能够有效地降低米格列醇的副作用。
Claims (4)
1.一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物，其特征在于：由黄酮类化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂组成，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、白杨黄素；所述α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖的单体、单体的有机盐或单体的无机盐；所述黄酮类化合物和阿卡波糖的混合比例按摩尔比为0.1～200：1；所述高脂高糖饮食并发症为高脂高糖饮食诱发的高血脂症、肝脏病变或肾脏病变。
2.根据权利要求1所述的改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.一种包含权利要求1所述的改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物的制药剂型，其特征在于：为片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂。
4.权利要求1所述的改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物在制备治疗高脂高糖饮食并发症药物中的应用，所述高脂高糖饮食并发症为高脂高糖饮食诱发的高血脂症、肝脏病变或肾脏病变。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510079721.0A CN104840962B (zh) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510079721.0A CN104840962B (zh) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104840962A CN104840962A (zh) | 2015-08-19 |
| CN104840962B true CN104840962B (zh) | 2017-12-05 |
Family
ID=53841203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510079721.0A Active CN104840962B (zh) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104840962B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107412243B (zh) * | 2017-07-28 | 2020-02-18 | 大连理工大学 | 一种预防或治疗脂肪肝的药物及其应用 |
| CN111228267B (zh) * | 2020-02-28 | 2023-06-09 | 大连理工大学 | 一种具有麦芽糖水解酶抑制活性的药物组合物及其应用 |
| CN114886885B (zh) * | 2022-04-28 | 2024-02-09 | 大连理工大学 | 一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101209257A (zh) * | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 黄芩甙及黄芩素衍生物的医学用途 |
| CN101394858A (zh) * | 2006-02-21 | 2009-03-25 | 科学与工业技术研究委员会 | 肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂及其分离方法和用途 |
| CN102698272A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-10-03 | 大连理工大学 | 一种预防糖尿病药物组合物及其应用 |
| CN102698271A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-10-03 | 大连理工大学 | 一种降糖药物组合物及其应用 |
-
2015
- 2015-02-13 CN CN201510079721.0A patent/CN104840962B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101394858A (zh) * | 2006-02-21 | 2009-03-25 | 科学与工业技术研究委员会 | 肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂及其分离方法和用途 |
| CN101209257A (zh) * | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 黄芩甙及黄芩素衍生物的医学用途 |
| CN102698272A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-10-03 | 大连理工大学 | 一种预防糖尿病药物组合物及其应用 |
| CN102698271A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-10-03 | 大连理工大学 | 一种降糖药物组合物及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《木蝴蝶种子中黄酮类化学成分研究》;文景兵 等;《中国药学杂志》;20110228;第46卷(第3期);第170-173页 * |
| 《木蝴蝶种子化学成分研究》;魏晓楠 等;《中国中药杂志》;20130131;第38卷(第2期);第204-207页 * |
| 《高速逆流色谱分离纯化木蝴蝶中黄芩素和白杨黄素》;孙爱玲 等;《分析化学 研究简报》;20060930;第34卷;第243-246页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104840962A (zh) | 2015-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107812193B (zh) | 一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其应用 | |
| CN101450166A (zh) | 一种具有降血糖功能的中药组合物及其制备方法 | |
| CN103610752A (zh) | 一种具有降血糖作用的功能性食品及其制备方法 | |
| CN101450095A (zh) | 一种具有降血糖功能的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104840962B (zh) | 一种改善高脂高糖饮食并发症的药物组合物及其应用 | |
| CN101450101A (zh) | 一种具有降血糖功能的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101336974A (zh) | 具有综合调整机体代谢机能的降糖调脂中药及其制备方法 | |
| CN101433667A (zh) | 一种具有降血糖功能的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102885897A (zh) | 一种具有辅助降血糖功能组合物及其制备方法 | |
| CN102579530A (zh) | 具有抗糖尿病作用的太白楤木总皂苷的制备方法及药物 | |
| CN101491605A (zh) | 一种具有降血糖功能的组合物及其制备方法 | |
| CN104644734A (zh) | 一种治疗ⅱ型糖尿病及其并发症的药物 | |
| CN100488546C (zh) | 降糖降脂降压、改善微循环及免疫的药剂及其制备方法 | |
| CN106344600A (zh) | 橙皮苷的新用途及含有橙皮苷的药物组合物 | |
| KR100473531B1 (ko) | 변방 소풍순기원 생약 복합제 추출물을 함유하는 당뇨병예방 및 치료를 위한 조성물 | |
| CN104758772A (zh) | 一种提高糖耐量的山姜花提取物及其用途 | |
| CN109430721A (zh) | 一种具有降血糖作用的小麦胚芽组合物及其制备方法 | |
| CN105031546B (zh) | 一种预防和治疗糖尿病视网膜病变的中药及其制备方法 | |
| CN110585358B (zh) | 高粱麸皮总黄酮在防治痛风疾病中的应用 | |
| CN103721074B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN101491581A (zh) | 一种具有降血糖功能的组合物及其制备方法 | |
| CN101491584A (zh) | 一种具有降血糖功能的组合物及其制备方法 | |
| CN102225082A (zh) | 一种防治糖尿病及其并发症的药物和其制备方法 | |
| KR20050102017A (ko) | 식초 가공 인삼제제를 이용한 제2형 당뇨병과대사증후군의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20180006535A (ko) | 산수유 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181023 Address after: 202172 room 111-13, 4 building, 700 Xing Village Road, Xinhai Town, Chongming District, Shanghai (Shanghai Xinhai Economic Development Zone) Patentee after: Shanghai Gao Yu Medicine Technology Co.,Ltd. Address before: 116024 2 linggong Road, hi tech park, Dalian, Liaoning Patentee before: Dalian University of Technology |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 409, 4th Floor, Building 1, No. 38 Yongda Road, Daxing Biopharmaceutical Industry Base, Zhongguancun Science and Technology Park, Daxing District, Beijing 102600 (cluster registration) Patentee after: Beijing Gaoyu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 202172 room 111-13, 4 building, 700 Xing Village Road, Xinhai Town, Chongming District, Shanghai (Shanghai Xinhai Economic Development Zone) Patentee before: Shanghai Gao Yu Medicine Technology Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |