CN114886885B - 一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其应用，属于生物医药技术领域。本发明的药物组合物包括黄酮类化合物和胰岛素增敏剂，所述黄酮类化合物选自黄芩素、黄芩素的无机盐中的至少一种，所述胰岛素增敏剂选自二甲双胍、二甲双胍的无机盐中的至少一种。本发明的药物组合物可抑制肝脏的糖异生作用，并可降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平并改善其胰岛素敏感性，降低前驱糖尿病进展为糖尿病的风险，起到预防和治疗糖尿病的效果。相比于现有技术，本发明的药物组合物具有药效好、副作用低等特点。

Description

一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其在预防和/或治疗糖尿病中的应用。
背景技术
随着生活节奏的不断加快和饮食热量的提高，糖尿病逐渐成为一种非常普遍的代谢性疾病，严重危害人类健康。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的统计数据显示，截至2021年，全世界共有5.37亿糖尿病患者，预计2045年将达到7.35亿；又有5.41亿人糖耐量异常，是糖尿病的高危人群。我国是糖尿病的高发国家，截至2021年，中国糖尿病患者达1.4亿，居世界首位。预计到2045年，我国糖尿病患者总数将达1.74亿。因此，开发预防和治疗糖尿病的药物是一项艰巨而紧迫的任务。
前驱糖尿病在临床上又称为糖尿病前期，是指血糖水平高于正常血糖范围，而又低于糖尿病血糖范围的中间状态。前驱糖尿病是2型糖尿病的前期阶段，如果前驱糖尿病患者不改变其生活状态，超过70％的患者将会发展为2型糖尿病。前驱糖尿病主要包括孤立型糖耐量受损型(impaired glucose tolerance，IGT)、孤立型空腹血糖受损型(impairedfasting glucose，IFG)及IGT和IFG合并型。前驱糖尿病和2型糖尿病均由胰岛素抵抗引起，但前驱糖尿病的诊断与糖尿病的诊断有着本质的区别。前驱糖尿病的诊断标准为空腹血糖水平在6.0mM至7.0mM之间，和/或餐后2小时血糖水平在7.8至11.1mM之间。当前虽有多种西药和中药进行过治疗前驱糖尿病的临床试验，但均未获批上市。例如，α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、伏格列波糖等)、二甲双胍、胰岛素增敏剂(罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮类药物)等降糖化学药物进行过多中心临床试验。其中二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，也是糖尿病防治领域应用最广泛的降糖药物之一，临床上有效性和安全性的综合表现最好，但其前驱糖尿病转化为2型糖尿病的相对风险降低率(RRRD值)一般低于40％。有指南建议考虑使用二甲双胍干预前驱糖尿病，但多数国家尚未批准(Hostalek et al.，Drugs，2015，75，1071-1094)。噻唑烷二酮类药物的RRRD值虽可达到60-80％，但因其具有肝毒性、增加心血管疾病及膀胱癌风险，在糖尿病防治领域已被限制使用(Cefalu et al.，DiabetesCare，2016，39：1186-1201)。目前临床上尚无针对前驱糖尿病的特效药物。
糖尿病的主要症状是持续性血糖水平偏高，包括空腹血糖水平偏高和餐后血糖水平偏高。其中空腹血糖水平偏高与机体的糖异生作用水平异常升高有关。糖异生作用是指机体由丙酮酸、乳酸或甘油等非糖物质经一系列反应合成葡萄糖的过程，是血糖稳态的重要组成部分。糖异生作用受胰高血糖素和胰岛素双重调控。胰高血糖素促进糖异生作用，而胰岛素抑制糖异生作用。在糖尿病患者中，由于胰岛素分泌不足(1型糖尿病)或机体胰岛素抵抗导致的胰岛素相对不足(2型糖尿病和前驱糖尿病)，糖异生作用的平衡被打破，表现为糖异生水平异常偏高。肝脏是糖异生的主要场所，过度升高的糖异生作用会提高肝组织中葡萄糖水平，导致氧化应激的产生并使空腹血糖水平升高。因此，对过度升高的糖异生的作用进行抑制，是治疗糖尿病的重要手段之一。研究表明，对糖异生的抑制作用也是二甲双胍的降低血糖的重要机制之一。二甲双胍通过促进蛋白激酶B(Akt)的磷酸化，促进转录因子叉头盒蛋白O1的磷酸化，从而抑制了糖异生过程中关键限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶编码基因的表达，从而降低糖异生水平。此外，对Akt磷酸化的活化作用还可激活IRS/Akt/Glut2信号通路，从而改善机体的胰岛素敏感性(Huang et al.，International Journal of Biological Sciences，2018，14(11)，1483-1496)。由于糖尿病发病机制较为复杂，特别是对于症状较为严重的糖尿病病例，临床上已经开始应用具有协同作用的药物组合物，如胰岛素增敏剂与胰岛素或胰岛素促分泌剂组合物等。但这些药物无法避免糖尿病药物的继发性失效，且易导致患者低血糖，对健康存在潜在危害(徐晨等，浙江临床医学，2007，9(4)：476)。相比于西药而言，中药来源的天然产物具有活性高，不良反应较少等优势。因此，寻找一种对二甲双胍具有增效作用的天然产物，与二甲双胍配伍组成药物组合物，是增加二甲双胍药效并降低其用量的有效手段。申请号202111520641.6公开了一种花椒酰胺类物质与二甲双胍联合用药物在治疗糖尿病和血脂异常方面的应用。但花椒酰胺属于生物碱类化合物，性质不稳定，光照下易分解(严雅丽等，花椒羟基-α-山椒素在紫外照射下的降解动力学及其转化机理研究，食品与机械，2017，33，26-9)，这些化合物及其降解产物对人体是否安全尚未见报道。
黄酮类化合物是一类来源广泛、生物活性多样的天然产物，大量存在于菊科、豆科、唇形科和芸香科植物中。黄芩素又称5，6，7-三羟基黄酮，是一种典型的黄酮类化合物，存在于中药黄芩和木蝴蝶种子中，结构稳定。黄芩素具有抗氧化、抗炎、抗微生物等多种生理活性，其安全性也已得到临床研究证实。研究表明，成人每天口服2.8g黄芩素，未见明显的不良反应(Li et al.，Journal of Ethnopharmacology.2014，156，210-215)。然而，将黄芩素与二甲双胍联用用于抑制糖异生的相关研究尚未见报道。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有抑制糖异生作用的药物组合物及其在预防和/或治疗糖尿病中的应用，以解决当前降糖药物抑制糖异生作用弱、降糖作用不足以及前驱糖尿病治疗药物缺乏等缺陷，克服中药和天然产物药效弱、起效慢和机理不清等不足。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种具有抑制糖异生作用的药物组合物，包括黄酮类化合物和胰岛素增敏剂，所述黄酮类化合物选自黄芩素、黄芩素的无机盐中的至少一种；所述胰岛素增敏剂选自二甲双胍、二甲双胍的无机盐中的至少一种。
基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物中黄酮类化合物与胰岛素增敏剂的摩尔比为1∶1000～1∶0.05；优选摩尔比为1∶500～1∶0.1，更优选摩尔比为1∶300～1∶0.2。
本发明的另一目的在于提供一种包含上述任一所述的药物组合物的药物制剂，所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂、注射剂和气雾剂。
基于上述技术方案，进一步地，所述的片剂包括糖衣片、泡腾片、咀嚼片和缓释片。
基于上述技术方案，进一步地，所述药物制剂中包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体和/或赋形剂包括常用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂；填充剂可选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；表面活性剂可以是十六烷醇或十二烷基硫酸钠；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇等。
基于上述技术方案，进一步地，所述药物制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，片剂可为普通片、薄膜片、肠溶片等，可以用上述组合物干粉，加入适量稀释剂选自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素，适量的粘合剂选自水、乙醇、纤维素、淀粉、明胶，适量的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，以及适当的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，加入甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，按常规湿法制粒，干燥后整粒或者干法制粒后压片，如为包薄膜衣片，成膜材料选自纤维素类、聚乙二醇类，按常规包衣，分装入密闭瓶或者铝塑板中。胶囊剂可为普通胶囊剂、肠溶胶囊剂等，可将药物组合物干粉加入适当辅料选自碳酸钙、甘露醇、氧化镁、微粉硅胶等，适当润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、乙二醇酯、聚硅酮类，以及适当的粘合剂选自矿物油、食油，并加入适当甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成颗粒，填充入胶囊，分装在密闭瓶或者铝塑板中。
本发明的另一个目的在于提供上述的药物组合物或药物制剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用。
基于上述技术方案，进一步地，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病和前驱糖尿病。
基于上述技术方案，进一步地，所述的预防糖尿病指的是降低前驱糖尿病转化为2型糖尿病的相对风险。
基于上述技术方案，进一步地，所述的前驱糖尿病包括孤立型糖耐量受损型、孤立型空腹血糖受损型或者孤立型糖耐量受损和孤立型空腹血糖受损合并型。
基于上述技术方案，进一步地，所述药物能够改善1型糖尿病、2型糖尿病和前驱糖尿病患者的空腹血糖水平、餐后血糖水平以及胰岛素敏感性，能够降低前驱糖尿病转化为2型糖尿病的风险。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
本发明提供的药物组合物具有比黄芩素和二甲双胍单用更好的抑制糖异生的效果，更好地降低糖尿病患者的空腹血糖水平，降低前驱糖尿病发展为2型糖尿病的几率，更好地改善糖尿病患者的餐后血糖水平，此外，该组合物的安全性好、药效强；本发明的药物组合物克服了现有降糖药物抑制糖异生作用弱的不足，也克服了中药和天然药物成分复杂、作用机制不明等不足。对临床上急需的前驱糖尿病和糖尿病治疗药物开发具有重大意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例，下面将对实施例涉及的附图进行简单地介绍。
图1为实施例1中黄芩素与二甲双胍联用对肝细胞活性的影响；统计分析：图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；其中，Control-C：细胞实验正常对照组；Model-C：细胞实验模型组；Bal-L-C：细胞实验黄芩素单用低剂量组；Bal-M-C：细胞实验黄芩素单用中剂量组；Bal-H-C：细胞实验黄芩素单用高剂量组；Met-L-C：细胞实验二甲双胍单用低剂量组；Met-M-C：细胞实验二甲双胍单用中剂量组；Met-H-C：细胞实验二甲双胍单用高剂量组；Com-L-C：细胞实验低剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组，其中黄芩素与二甲双胍的摩尔比为1∶200；Com-M-C：细胞实验中剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组，其中黄芩素与二甲双胍的摩尔比为1∶50；Com-H-C：细胞实验高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组，其中黄芩素与二甲双胍的摩尔比为1∶20。
图2为实施例2中黄芩素与二甲双胍联用对肝细胞以丙酮酸为底物合成葡萄糖能力的影响；统计分析：图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图1。
图3为实施例3中黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病模型小鼠的治疗作用；图A：给药前各组小鼠糖耐量水平；图B：给药后各组小鼠糖耐量水平；图C：黄芩素与二甲双胍干预下模型小鼠的糖尿病的患病率；Control-A：动物实验正常对照组；Model-A：动物实验模型组；Bal-L-A：动物实验黄芩素单用低剂量组；Bal-H-A：动物实验黄芩素单用高剂量组；Met-L-A：动物实验二甲双胍单用低剂量组；Met-H-A：动物实验二甲双胍单用正常剂量组；Com-L-A：动物实验低剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组，其中黄芩素与二甲双胍的摩尔比为1∶1.64；Com-H-A：动物实验高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组，其中黄芩素与二甲双胍的摩尔比为1∶0.41；统计分析：图A和图B的数据显示法为各组平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05).
图4为实施例4中黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病小鼠胰岛素敏感性的改善作用；图A：黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病小鼠空腹血糖水平的改善作用。图B：黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病小鼠空腹胰岛素水平的改善作用。图C：黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病小鼠胰岛素抵抗指数的改善作用。统计分析：图中数据显示法为各组平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
图5为实施例5中黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病模型小鼠葡萄糖耐量的改善作用；图A：各组小鼠2小时葡萄糖耐量曲线；图B：各组小鼠2小时葡萄糖耐量曲线下面积；统计分析：图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
图6为实施例6中黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病模型小鼠胰岛素耐量的改善作用；图A：各组小鼠腹腔注射胰岛素后2小时内血糖变化曲线；图B：各组小鼠2小时胰岛素耐量曲线下面积。统计分析：图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
图7为实施例7中黄芩素与二甲双胍联用对前驱糖尿病模型小鼠糖异生水平的改善作用；图A：各组小鼠糖异生水平曲线；图B：各组小鼠糖异生曲线下面积；统计分析：图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
图8为实施例8中黄芩素与二甲双胍联用对2型糖尿病小鼠空腹血糖水平的改善作用；图A：黄芩素与二甲双胍干预前各组小鼠的空腹血糖水平；图B：黄芩素与二甲双胍干预后各组小鼠的空腹血糖水平；图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
图9为实施例9中黄芩素与二甲双胍联用对2型糖尿病小鼠葡萄糖负荷2h后血糖水平的改善作用；图A：黄芩素与二甲双胍干预前各组小鼠葡萄糖负荷2h后的血糖水平；图B：黄芩素与二甲双胍干预后各组小鼠葡萄糖负荷2h后的血糖水平；图中数据显示法为平均值±标准差，相同字母代表相关组间无显著性差异，不同字母代表相关组间存在显著性差异(p＜0.05)；图中各组名缩写的含义同图3。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，但本发明的实施方式不限于此，显而易见地，下面描述中的实施例仅是本发明的部分实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，获得其他的类似的实施例均落入本发明的保护范围。
1.材料
本发明所使用的黄酮类化合物为纯度98％以上的黄芩素，购自成都曼斯特生物科技有限公司，且经过高效液相色谱-质谱和核磁共振等手段确认了分子结构的正确性。本发明中使用的C57BL/6小鼠和维持饲料购自辽宁长生生物科技有限公司。D12451高脂饲料(脂肪能量占比为40％)购自常州鼠一鼠二生物科技有限公司。AccuChek血糖仪和血糖试纸购自罗氏医药公司。链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)购自Sigma公司。葡萄糖定量检测试剂盒、盐酸二甲双胍和丙酮酸钠购自北京索莱宝生物科技有限公司。胰高血糖素购自上海源叶生物技术有限公司。注射用甘精胰岛素购自诺和诺德公司。细胞用DMEM/F12培养基和胎牛血清购自Gibco公司。D-Hank’s液和IV型胶原酶购自兰杰柯科技有限公司。
2.方法：
2.1小鼠肝原代细胞的分离培养
将小鼠用异氟烷麻醉并无菌操作暴露肝脏，经肝门静脉分别灌注50mL无菌D-Hank’s液和50mL 0.25％IV型胶原酶溶液。待肝脏变白且组织松软时，取出肝脏置于无菌D-Hank’s液中，剪开包膜释放肝脏细胞。收集细胞悬液并于50×g离心10min分离肝原代细胞，并按每培养皿7×106个细胞的密度将细胞接种于多聚赖氨酸包被的100mm培养皿中。细胞培养基成分为DMEM/F12培养基+10％胎牛血清+100U青霉素+100μg/L链霉素，每培养皿中培养基体积为10mL。
2.2小鼠肝原代细胞糖异生模型的建立和药物干预
待细胞充分贴壁且长至80％满时，移除原培养基，用无菌PBS洗涤细胞两次后，加入无血清DMEM/F12培养基孵育12h。移除该培养基，用无菌PBS洗涤细胞两次后，每培养皿中加入无葡萄糖无酚红的DMEM培养基10mL，并加入30mM的丙酮酸钠作为糖异生作用和葡萄糖的生成的底物。给药方案如下：
Control-C组(细胞实验正常对照组)：细胞培养基中加入10μL DMSO。
Model-C组(细胞实验糖异生模型组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和10μL DMSO。
Bal-L-C组(细胞实验黄芩素单用低剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和10μL浓度为2.5mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)。
Bal-M-C组(细胞实验黄芩素单用中剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和10μL浓度为10mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)。
Bal-H-C组(细胞实验黄芩素单用高剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和10μL浓度为25mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)。
Met-L-C组(细胞实验二甲双胍单用低剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和10μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液，并加入10μL DMSO。
Met-M-C组(细胞实验二甲双胍单用中剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和20μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液，并加入10μL DMSO。
Met-H-C组(细胞实验二甲双胍单用高剂量组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素和40μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液，并加入10μL DMSO。
Com-L-C组(细胞实验黄芩素低剂量与二甲双胍低剂量联用组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素，10μL浓度为2.5mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)和10μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液。
Com-M-C组(细胞实验黄芩素中剂量与二甲双胍低剂量联用组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素，10μL浓度为10mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)和10μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液。
Com-H-C组(细胞实验黄芩素高剂量与二甲双胍低剂量联用组)：细胞培养基中加入终浓度为100nM的胰高血糖素，10μL浓度为25mM的黄芩素溶液(溶剂为DMSO)和10μL浓度为0.5M的二甲双胍水溶液。
给药后将各组细胞在37℃条件下含5％CO2和饱和湿度的细胞培养箱中孵育5小时。
2.3小鼠肝原代细胞活性检测
各组细胞加入终浓度为10％的CCK-8试剂，37℃孵育1小时。孵育结束后取各组上清于450nm波长处测定各孔光吸收值(A)，按照如下公式计算各组细胞活力：
细胞活力＝(A实验-A空白)/(A对照-A空白)×100％ (1)
2.4小鼠肝原代细胞糖异生作用检测
取2.2中各组细胞的培养上清，使用索莱宝公司的葡萄糖检测试剂盒对各组细胞糖异生作用产生葡萄糖的量进行定量分析。计算各组葡萄糖产量与正常组的葡萄糖产量的比值，作为评价肝细胞糖异生作用强度的指标。
2.5小鼠前驱糖尿病模型建立方法
在动物体内实验中使用高脂高糖饮食辅助链脲佐菌素的方法建立前驱糖尿病小鼠模型。前驱糖尿病是血糖正常向2型糖尿病进展的过渡阶段，与2型糖尿病特征相似，均表现为血糖水平升高，机体胰岛素抵抗等，且可以评价药物对前驱糖尿病进展为2型糖尿病的预防作用，是评价高脂高糖饮食诱发的代谢性疾病的一个较好的模型(Sun et al.，Journal of Functional Foods，2017，37，339-353，CN113615756)。
使用体重为8-10g的C57BL/6小鼠，雌雄各半，连续饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液21日后，禁食14h。每只小鼠腹腔注射50mg/kg链脲佐菌素诱导前驱糖尿病模型形成。之后继续饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液。在注射链脲佐菌素后第14和21日对小鼠进行口服葡萄糖耐量试验：禁食12h后，每只小鼠经口给予2g/kg葡萄糖，2h后尾尖采血用血糖仪测定血糖水平。挑选两次试验中血糖值大于等于7.8mM且小于11.1mM的小鼠，每组12只，分别标号进行后续实验。另选12只相同周龄的正常小鼠，每日饲喂正常饲料和纯净水，在模型组小鼠注射STZ时，每只正常小鼠注射相同体积的柠檬酸钠溶液(STZ溶于此溶液)。注射后第14天和21天进行口服葡萄糖耐量实验。2次血糖值均符合空腹血糖小于5.5mM且餐后2小时血糖小于7.8mM小鼠纳入正常对照组。
2.6小鼠2型糖尿病模型建立方法及药物干预
使用体重为8-10g的C57BL/6小鼠，雌雄各半，连续饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液21日后，禁食14h。每只小鼠腹腔注射70mg/kg链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型形成。之后继续饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液。在注射链脲佐菌素后第14和21日对小鼠进行口服葡萄糖耐量试验：禁食12h后，每只小鼠经口给予2g/kg葡萄糖，2h后尾尖采血用血糖仪测定血糖水平。挑选两次试验中血糖值大于等于13.5mM的小鼠，每组12只，分别标号进行后续实验。另选12只周龄相近的正常小鼠，饲喂正常饲料和纯净水，在模型组小鼠注射STZ时，每只正常小鼠注射相同体积的柠檬酸钠溶液(STZ溶于此溶液)。注射后第14天和21天进行口服葡萄糖耐量实验。2次血糖值均符合空腹血糖小于5.5mM且餐后2小时血糖小于7.8mM小鼠纳入正常对照组。
2.7药物干预前驱糖尿病及2型糖尿病小鼠实验
每日20：00对小鼠经口给予药物(药物干预组)或等体积的生理盐水(正常对照组和模型组)，连续给药7周，给药情况如下：
Control-A组(动物实验正常对照组)：正常小鼠饲喂维持饲料和纯净水，每日按0.1mL/10g体重经口给予一次生理盐水。
Model-A组(动物实验模型组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日按0.1mL/10g体重经口给予一次生理盐水。
Bal-L-A组(动物实验黄芩素单用低剂量组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日按40mg/kg体重经口给予一次黄芩素。实际给药剂量为0.148mmol/kg/d。
Bal-H-A组(动物实验黄芩素单用高剂量组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日按160mg/kg体重经口给予一次黄芩素。实际给药剂量为0.592mmol/kg/d。
Met-L-A组(动物实验二甲双胍单用低剂量组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日按40mg/kg体重经口给予一次二甲双胍。实际给药剂量为0.242mmol/kg/d。
Met-H-A组(动物实验二甲双胍单用正常剂量组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日按200mg/kg体重经口给予一次二甲双胍。实际给药剂量为1.208mmol/kg/d。
Com-L-A组(动物实验低剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日经口给予一次40mg/kg体重的二甲双胍和40mg/kg体重的黄芩素。实际给药剂量为黄芩素0.148mmol/kg/d、二甲双胍0.242mmol/kg/d。
Com-H-A组(动物实验高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组)：前驱糖尿病模型小鼠饲喂D12451高脂饲料和3％蔗糖水溶液，每日经口给予一次40mg/kg体重的二甲双胍和160mg/kg体重的黄芩素。实际给药剂量为黄芩素0.592mmol/kg/d、二甲双胍0.242mmol/kg/d。
除特别标注外，动物实验中的分组编号均按此方式表示。
2.8前驱糖尿病进展为2型糖尿病的相对风险降低率计算
小鼠禁食不禁水12h后经口给予2g/kg体重剂量的葡萄糖，测定葡萄糖负荷后2h血糖水平(2h-PG)。将口服葡萄糖糖耐量实验测定的血糖值进行分类，统计各组正常血糖、符合前驱糖尿病标准血糖以及符合2型糖尿病标准的血糖的小鼠数量，计算各类型小鼠占各组小鼠总数的比例，按照文献报道的方法(Steurer J.Praxis，1997，86(15)：614)计算前驱糖尿病进展为2型糖尿病的相对风险降低率(RRRD)：
RRRD＝(IDC-IDT)/IDC (2)
其中：IDT(the incidence ofdiabetes in the treatment group)：给药治疗组2型糖尿病的发生率；IDC(the incidence of diabetes in the control group)：模型组2型糖尿病的发生率。
2.9小鼠口服糖耐量测试方法
小鼠禁食不禁水12h后，每只小鼠经口给予2g/kg体重的葡萄糖溶液，于葡萄糖负荷后0min、30min、60min、90min和120min尾尖取血，用血糖仪测定血糖水平后作血糖曲线图。根据各组的血糖曲线根据如下公式计算曲线下面积(AUC)并作图。
AUC＝(血糖水平0min+2×血糖水平30min+2×血糖水平60min+2×血糖水平90min+血糖水平120min)×30/2 (3)
2.10小鼠胰岛素抵抗指数的测定方法
小鼠禁食不禁水12h后，每只小鼠尾尖采血测定空腹血糖水平。眶周静脉取血，3000×g离心10min分离血浆。使用试剂盒测定小鼠的空腹胰岛素水平，根据如下公式计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR的值。
HOMA-IR＝(空腹血糖水平×空腹胰岛素水平)/22.5 (4)
2.11小鼠胰岛素耐量测试方法
小鼠禁食不禁水5h后，对每只小鼠腹腔注射0.4U/kg体重的甘精胰岛素溶液，于腹腔注射后0min、30min、60min、90min和120min尾尖取血用血糖仪测定血糖水平后作血糖曲线图。根据各组的血糖曲线根据公式(3)计算血糖曲线下面积(AUC)并作图。
2.12小鼠糖异生水平测试方法
小鼠禁食不禁水12h后，对每只小鼠腹腔注射2g/kg体重的丙酮酸钠溶液，于腹腔注射后0min、30min、60min、90min和120min尾尖取血用血糖仪测定血糖水平后作血糖曲线图。根据各组的血糖曲线根据公式(3)计算血糖曲线下面积(AUC)并作图。
实施例1：黄芩素与二甲双胍对小鼠肝原代细胞活性的影响
为检测药物组合物的安全性，首先检测药物或药物组合物对小鼠肝原代细胞活性的影响。按2.1所述方法制备小鼠肝原代细胞，并按2.2中的给药方案进行处理。处理后按2.3所述方法测定各组细胞活性，结果如图1所示，各组细胞间活性无显著性差异，说明所选给药条件和药物剂量对细胞活性无影响，适于进行后续实验。
实施例2：黄芩素与二甲双胍对小鼠肝原代细胞糖异生作用的影响
对各组小鼠肝原代细胞按2.2中的给药方案进行处理，处理后取各组细胞的培养上清，按2.4所述方法使用索莱宝公司的葡萄糖检测试剂盒定量测定各组细胞糖异生作用产生葡萄糖的量。结果如图2所示，与正常组相比，模型组细胞上清中葡萄糖含量显著提高，达到正常组的275％。黄芩素单用和二甲双胍单用对葡萄糖的产生均有一定的抑制作用，且表现出剂量依赖效应。与对应剂量的单用组相比，各联用组细胞的葡萄糖产生量显著降低(p＜0.05)，Com-H-C组细胞的葡萄糖产量与正常组无显著性差异，说明黄芩素对二甲双胍抑制肝细胞糖异生的活性具有显著的增效作用。
实施例3：黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病模型小鼠的治疗作用
按2.5所述方法建立前驱糖尿病小鼠模型并按2.7所述方案进行给药干预，实验周期为7周。分组结果如图3A所示，各组小鼠葡萄糖负荷后2h血糖水平(2h-PG值)无显著差异，且均在前驱糖尿病的诊断范围内，符合干预实验开始的标准。黄芩素和二甲双胍对2h-PG值的改善作用如图3B所示，与正常对照组相比，模型组2h-PG值显著升高。与模型组相比，黄芩素单用和二甲双胍单用均在一定程度上降低了2h-PG值，且药效呈现剂量依赖效应。与对应的单用组相比，各联用组的2h-PG值显著降低(p＜0.05)，表明黄芩素对二甲双胍改善前驱糖尿病小鼠的血糖水平具有显著的增效作用。药物组合物对前驱糖尿病进展为2型糖尿病风险降低率的影响结果如图3C所示，模型组的2型糖尿病发病率为75％，高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用(Com-H-A)组的2型糖尿病发病率为17％，根据公式计算，Com-H-A组的相对风险降低率为77.3％，远高于Bal-H-A组的33.3％和Met-L-A组的12％。也高于Met-H-A组的33.3％。Com-L-A组的相对风险降低率为56％，远高于Bal-L-A组的12％和Met-L-A的12％。表明黄芩素对二甲双胍预防前驱糖尿病进展为糖尿病的活性具有显著的增效作用。
实施例4：黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠胰岛素敏感性的改善作用
胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)由空腹血糖水平和空腹胰岛素水平两个指标共同决定。按2.10所述方法检测黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠胰岛素敏感性的改善作用，结果如图4所示，与正常组相比，模型组小鼠空腹血糖水平和空腹胰岛素水平均显著升高，说明机体胰岛素抵抗导致胰岛素水平代偿性升高。黄芩素单用和二甲双胍单用均一定程度上降低了前驱糖尿病小鼠的空腹血糖水平和空腹胰岛素水平，且呈现一定的剂量依赖效应。与对应的单用组相比，联用组干预效果更为明显，其中高剂量黄芩素与二甲双胍联用组(Com-H-A组)小鼠的空腹血糖水平下降了47.9％，空腹胰岛素水平下降了45％，均达到了与正常组相当的水平，显著优于对应的单用组(p＜0.05)。前驱糖尿病小鼠胰岛素抵抗指数的变化如图4C所示，与正常组小鼠相比，前驱糖尿病小鼠胰岛素抵抗指数显著升高，说明胰岛素敏感性严重受损。黄芩素单用和二甲双胍单用均在一定程度上降低了胰岛素抵抗指数，而联用组小鼠胰岛素抵抗指数下降幅度显著高于对应的单用组(p＜0.05)，说明黄芩素对二甲双胍改善前驱糖尿病小鼠胰岛素敏感性的活性具有显著的增效作用。
实施例5：黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠糖耐量的改善作用
糖耐量受损是前驱糖尿病的典型病征，也是衡量前驱糖尿病改善作用的重要指标。黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠糖耐量的改善作用如图5所示，经口给予葡萄糖溶液后，各组小鼠血糖水平均表现为先升高后降低，并于葡萄糖负荷30min后达到峰值，符合葡萄糖吸收代谢的典型过程。如图5A所示，模型组葡萄糖负荷后血糖升高明显，且在30min后恢复缓慢，表明模型组小鼠糖耐量受损。各给药组的糖耐量水平均有所恢复。其中联用组(Com-L-A组和Com-H-A组)糖耐量恢复程度较对应的单用组更为显著(p＜0.05)。各组血糖曲线下面积(图5B)更好地反映了各组间糖耐量的变化。与正常组相比，模型组的曲线下面积显著升高。模型组相比，黄芩素单用组和二甲双胍单用组曲线下面积均有一定程度的降低，且呈剂量依赖效应。黄芩素与二甲双胍联用组的曲线下面积均显著低于对应的药物单用组(Com-L-A组vs Bal-L-A组和Com-L-A组vs Met-L-A组)，(Com-H-A组vs Bal-H-A组和Com-H-A组vs Met-L-A组)(p＜0.05)。说明黄芩素对二甲双胍改善前驱糖尿病小鼠的葡萄糖耐量具有显著的增效作用。
实施例6：黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠胰岛素耐量的改善作用
胰岛素耐量试验反应了机体对胰岛素的敏感性。黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响结果如图6所示，经腹腔注射胰岛素后，各组小鼠血糖水平均显著降低，并于注射后60min血糖达到最低，符合胰岛素起效的典型动力学过程。如图6A所示，与正常组相比，模型组在胰岛素注射后葡萄糖水平下降，但仍然处于较高水平，表明模型组小鼠胰岛素敏感性受损。各给药组的胰岛素耐量水平均有所恢复，且体现出剂量依赖效应。其中联用组(Com-L-A组和Com-H-A组)胰岛素耐量恢复程度较对应的单用组更为显著。各组血糖曲线下面积(图6B)定量地反映了各组间胰岛素耐量的变化，与正常组相比，模型组的曲线下面积显著升高，且各单用组呈现一定的下降趋势。与对应的单用组相比，联用组曲线下面积显著降低，且呈剂量依赖效应，联用组的曲线下面积均显著低于对应的药物单用组(Com-L-A组vs Bal-L-A组和Com-L-A组vs Met-L-A组)，(Com-H-A组vs Bal-H-A组和Com-H-A组vsMet-L-A组)(p＜0.05)。说明黄芩素和二甲双胍可协同改善前驱糖尿病小鼠的胰岛素耐量。
实施例7.黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠糖异生的改善作用
机体利用外源丙酮酸生成葡萄糖的水平反应了机体的糖异生作用强度。黄芩素与二甲双胍对前驱糖尿病小鼠糖异生的改善作用如图7所示，经腹腔注射丙酮酸钠后，各组小鼠血糖水平均显著升高，并于注射后30min血糖达到最高，符合丙酮酸代谢的典型动力学过程。如图7A所示，与正常组相比，模型组在丙酮酸钠注射后葡萄糖生成水平显著提高，表明模型组小鼠糖异生作用增强。各给药组的糖异生作用均有所下降，且体现出剂量依赖效应。其中联用组(Com-L-A组和Com-H-A组)糖异生作用恢复程度较对应的单用组更为显著。各组血糖曲线下面积(图7B)定量地反映了各组间糖异生作用强度的变化，与正常组相比，模型组的曲线下面积显著升高。与模型组相比，各给药组小鼠血糖曲线下面积均呈下降趋势。联用组的曲线下面积均显著低于对应的药物单用组(Com-L-A组vs Bal-L-A组和Com-L-A组vsMet-L-A组)，(Com-H-A组vs Bal-H-A组和Com-H-A组vs Met-L-A组)(p＜0.05)。且高剂量黄芩素与二甲双胍联用组(Com-H-A组)曲线下面积恢复至与正常组无显著性差异，说明黄芩素对二甲双胍改善前驱糖尿病小鼠的糖异生作用具有显著的增效作用。
实施例8.黄芩素与二甲双胍对2型糖尿病小鼠空腹血糖水平的改善作用
将前驱糖尿病小鼠中得到的药效学结果在2型糖尿病小鼠中进行验证。结果如图8所示，与正常组相比，模型组小鼠空腹血糖水平显著升高，且升幅高于前驱糖尿病小鼠，说明糖异生作用在2型糖尿病中进一步升高。黄芩素单用和二甲双胍单用均一定程度上降低了前驱糖尿病小鼠的空腹血糖水平，且呈现一定的剂量依赖效应。联用药物改善小鼠空腹血糖水平的效果显著优于对应的单用组(Com-L-A组vs Bal-L-A组和Com-L-A组vs Met-L-A组)，(Com-H-A组vs Bal-H-A组和Com-H-A组vs Met-L-A组)(p＜0.05)。其中高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组(Com-H-A)的空腹血糖降幅达47.3％，说明黄芩素对二甲双胍改善2型糖尿病小鼠的糖异生作用具有显著的增效作用。
实施例9.黄芩素与二甲双胍对2型糖尿病小鼠2h糖耐量水平的改善作用
黄芩素与二甲双胍对葡萄糖负荷后2h血糖水平(2h-PG值)的改善作用结果如图9所示，与对照组相比，模型组2h-PG值显著升高，且升高幅度高于前驱糖尿病组，说明血糖控制和糖耐量进一步恶化。与模型组相比，黄芩素单用和二甲双胍单用均一定程度上降低了2型糖尿病小鼠的2h-PG值，且呈现一定的剂量依赖效应。联用药物改善小鼠2h糖耐量的效果显著优于对应的单用药物(Com-L-A组vs Bal-L-A组和Com-L-A组vs Met-L-A组)，(Com-H-A组vs Bal-H-A组和Com-H-A组vs Met-L-A组)(p＜0.05)。其中高剂量黄芩素与低剂量二甲双胍联用组(Com-H-A)组的2h-PG值降幅达45.8％，表明黄芩素对二甲双胍改善2型糖尿病小鼠的糖耐量水平具有显著的增效作用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种药物组合物在制备预防糖尿病的药物中的应用；
所述的药物组合物由黄芩素或黄芩素的无机盐和二甲双胍或二甲双胍的无机盐组成，摩尔比为1:0.409～1:1.635；
所述的预防糖尿病是指能够降低前驱糖尿病发展为2型糖尿病的风险。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的前驱糖尿病包括孤立型糖耐量受损型、孤立型空腹血糖受损型或者孤立型糖耐量受损和孤立型空腹血糖受损合并型。
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