KR20060064065A - 구아니딘 유도체 - Google Patents

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KR20060064065A
KR20060064065A KR1020067004345A KR20067004345A KR20060064065A KR 20060064065 A KR20060064065 A KR 20060064065A KR 1020067004345 A KR1020067004345 A KR 1020067004345A KR 20067004345 A KR20067004345 A KR 20067004345A KR 20060064065 A KR20060064065 A KR 20060064065A
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하인츠 프레츠
쿠르트 힐페르트
폴커 브로이
토마스 길러
올리비에 발드네르
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Abstract

본 발명은 통증 및 통각과민, 알콜, 향정신성 약물 또는 니코틴 중독의 금단 증상의 치료 및 이러한 중독의 예방 또는 회복, 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 및 전해질 및 에너지 대사의 조절, 및 요실금의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 의 구아니딘 유도체, 및 이의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

Description

구아니딘 유도체 {GUANIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I 의 구아니딘 유도체, 하기 화학식 I 의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 하기 화학식 I 의 산기-함유 화합물과 염기로 이루어진 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I 의 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 이들의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112006015196686-PCT00001
[식 중,
A 는 CH 또는 N 을 나타내고;
B 는 R1 으로 치환된 N 또는 C 원자를 나타내고;
Q 는 3~6 의 임의 치환된 C 원자쇄를 나타내고, 이들 중 하나 이상은 -N(R')-, -O- 또는 -S(O)m 으로 대체될 수 있고, 다수의 상기 원자 및 기의 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1, R' 은 수소 또는 치환기를 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
상기 화합물은 신규하며, 유용한 약동학적 특성을 특징으로 한다. 이는 신경펩티드 FF 수용체 길항제로서 작용하며, 통증의 치료, 수술, 외상, 또는 병리학적 기원일 수 있는, 통증 (통각과민) 에 대한 과민성, 만성, 급성, 장기적 또는 일시적 통증의 치료에 적합하며, 오피오이드 내성 및/또는 오피오이드 의존의 예방 또는 치유의 이점을 갖는다. 본 발명에 따른 물질은 또한 알콜, 향정신제 및 니코틴 의존의 경우의 금단 증상의 치료 및 상기 의존의 예방 또는 제거에 적합하다. 상기 화합물은 또한 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 및 전해질 및 에너지 균형의 조절, 및 요실금의 치료에 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I 의 구아니딘 유도체는 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물로서, 또는 광학적으로 순수한 부분입체이성질체로서, 부분입체이성질체의 혼합물로서, 부분이성질성 라세미체로서, 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
FF (NPFF), AF (NPAF), SF (NPSF) 및 VF (NPVF) 신경펩티드는 통증 조절 특성을 갖는 신경전달물질과 관련된다. 이들은, 최근 발견된 단백질 결합 수용체, NPFF1 및 NPFF2 와 함께, 인간, 래트, 마우스, 소 등과 같은 다양한 유형의 포유류에서 통증에 대한 민감성을 조절하는 대부분의 내생 시스템을 형성한다. 상기 신경펩티드는 오피오이드 의존 무통증 및 오피오이드에 대한 내성의 발달 모두에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (검토 기사: Roumy and Zajac, Europ. J. Pharm. 1998, 345, 1~11; Panula 등, Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461~87). 또다른 보고에 따르면, NPFF 는 또한 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압 및 전해질 균형의 조절과 같은 생리적 과정을 담당하는 것으로 보인다 (Panula 등, Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461~487).
지방세포에서의 기능성 NPFF1 및 NPFF2 수용체의 발생 및 지방 대사에 있어서의 중요한 신호 전달 부위에 대한 NPFF 및 NPAF 의 효과는, 상기 두 펩티드가 그의 고유의 통증 조절 효과와 함께, 신체 에너지의 저장 및 사용에 영향을 미칠 수도 있음을 제안한다 (Lefere 등, J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).
만성 통증의 치료에 대한 현재의 옵션은 NSAID (비스테로이드성 항염증 약물), 카나비노이드 및 오피오이드를 기초로 한다. 따라서, 예를 들어, 모르핀 유도체는 μ-오피오이드 수용체에 결합하여 진통 효과를 갖는다. μ-오피오이드 수용체에 결합하는 오피오이드는 신경펩티드 FF 의 방출에 관여한다. 동물 실험에 근거하여, 방출된 NPFF 는 투여된 오피오이드의 진통 효과를 감소시키며 오피오이드에 대한 내성을 야기하는 것으로 추정된다. 장기간의 치료에 있어서 일정한 진통 효과를 얻기 위해, 이러한 내성의 결과로 매우 더 높은 오피오이드 투여량이 투여되어야 하며, 이는 결국 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 발단부에서 이미 언급한 바와 같이, 두가지 신경펩티드 FF 수용체를 조합하는 것은 공지되어 있으며, NPFF1 수용체는 주로 중추 신경계에 위치하고, NPFF2 수용체는 특히 척추에 위치한다. NPFF2 수용체의 활성화는 오피오이드와 같은 진통 효과를 나타낸다. 길항제에 의한 NPPF1 수용체의 차단은 오피오이드에 대한 내성의 발생 을 예방하고, 또한 이의 효과를 증진시킨다.
Kawakami J. K. 등 (2003 년 4 월 3 일자로 공개된 PCT 출원 WO03/026667) 은 NPFF-수용체 리간드로서 퀴나졸린 구아니딘 및 퀴놀린 구아니딘-유도체를 기재하고 있다.
발단부에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 물질은 신규하며, 유용한 약리학적 특성을 특징으로 한다. 이의, 신경펩티드 FF1 수용체 서브타입과 신경펩티드 FF1 의 상호작용의 차단 특성으로 인해, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 만성 통증에 대한 현재의 치료법을 보충하고 원치않은 오피오이드 내성 및/또는 의존을 예방 또는 치유하는 이점을 갖는 본 발명에 따른 물질과 함께, 의약품으로서, 특히 통증 및 통각과민의 치료용 의약품으로서 사용하기에 적합하다. 본 발명에 따른 물질은 또한 알콜, 향정신제 및 니코틴 의존의 경우의 금단 증상의 치료 및 이러한 의존의 예방 또는 제거에 적합하다. 이는 또한 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 및 전해질 및 에너지 균형의 조절 및 요실금의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 주제는, 그 자체로 및 치료적 활성 성분으로서 신규한 물질; 이의 제조를 위한 방법 및 중간체; 상기 물질 중 하나를 함유하는 의약품; 상기 의약품의 제조; 및 수술, 외상, 또는 병리학적 기원일 수 있는, 통증 (통각과민) 에 대한 과민성, 만성, 급성, 장기적 또는 일시적 통증, 알콜, 향정신제 및 니코틴 의존의 경우의 금단 증상의 예방 및 치료 및 상기 의존의 예방 또는 제거, 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 및 전해질 및 에너지 균형의 조절, 및 요실금의 치 료 및 대응하는 의약품의 제조를 위한 상기 물질의 용도이다.
화학식 I 에서 B 가 R1 으로 치환된 C 원자일 경우, 치환기 R1 은 수소 또는 저급 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬티오기일 수 있다. R1 에 대한 바람직한 가능한 의미는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸술파닐 및 에틸술파닐이고, 메틸 및 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 의 사슬 Q 의 C 원자 중 하나 이상이 치환될 경우,
- 하나의 C 원자가 하나 또는 두개의 (즉, 같은 자리의 (geminal)) 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있거나; 또는
- 몇개의 C 원자가 각각 하나 또는 두개의 (즉, 같은 자리의) 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있다.
화학식 I 에서, Q 는 피리미딘 고리와 함께, 예를 들어, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피리미딘, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타피리미딘, 6,7-디히드로-5H-피롤로피리미딘 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도피리미딘 골격과 같은, 피리미딘 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 퀴나졸린, 시클로펜타피리미딘, 시클로헵타피리미딘, 피리도피리미딘, 피라노피리미딘, 티오피라노피리미딘, 피리미도아제핀 또는 시클로옥타피리미딘 골격을 형성할 수 있다
화학식 I 에서, Q 는 피리딘 고리와 함께, 또한 예를 들어, 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타[b]피리딘, 디히드로-피롤로피리딘, 디히드로푸로피리딘, 디히드로티에노피리딘 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프티리딘 골격과 같은, 피리딘 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 피린딘, 퀴놀린, 시클로헵타피리딘, 시클로옥타피리딘, 피롤로피리딘, 나프티리딘, 피리도아제핀, 푸로피리딘, 피라노피리딘, 티에노피리딘 또는 티오피라노피리딘 골격을 형성할 수 있다.
화학식 I 에서, Q 는 피라진 고리와 함께, 추가로, 예를 들어 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피라진, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타피라진, 6,7-디히드로-5H-피롤로피라진 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도피라진 골격과 같은, 피라진 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 시클로펜타피라진, 피롤로피라진, 푸로피라진, 티에노피라진, 퀴녹살린, 피리도피라진, 피라노피라진, 티아디아자나프탈렌, 시클로헵타피라진, 트리아자벤조시클로헵텐, 옥사디아자벤조시클로헵텐, 또는 티아디아자벤조시클로헵텐 골격을 형성할 수 있다.
화학식 I 에서, Q 는 트리아진 고리와 함께, 추가로, 예를 들어, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[1,2,4]트리아진, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-1,2,4-트리아자-벤조시클로옥텐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-e][1,2,4]트리아진 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-e][1,2,4]트리아진 골격과 같은, 트리아진 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 디히드로시클로펜타트리아진, 테트라히드로-벤조트리아진, 테트라히드로시클로헵타트리아진, 디히드로-피롤로트리아진 또는 테트라히드로-피리도트리아진 골격을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 서브그룹은 하기 화학식 II 로 나타낼 수 있다:
Figure 112006015196686-PCT00002
[식 중, R2~R7 은 수소, 알킬, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알카노일, 알콕시알킬카르바모일, 알콕시알킬티오카르바모일, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알카노일, 알킬아미도, 알킬아미노카르보닐, 알킬아릴아미노, 알킬카르바모일, 알킬-티오카르바모일, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬티오, 알킬술폰아미도, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노알카노일, 아미노아실, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알카노일, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알카노일, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴알킬아미도, 아릴알카노일, 아릴아미도, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르바모일, 아릴티오카르바모일, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알카노일, 아릴옥시알킬아미노, 아릴옥시알킬카르바모일, 아릴옥시알킬티오카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알카노일, 아릴옥시카르보닐알킬아미노, 아릴옥시카르보닐알킬카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아릴술포닐알카노일, 아릴술폰아미도, 아릴티오, 아릴티오알킬, 아릴티오알카노일, 카르복시, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복시알킬아미도, 시아노, 시아노알킬, 시아노알킬아미도, 시아노알카노일, 시클로알킬, 시클로알킬아미도, 시클로알카노일, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐알킬, 시클로알킬옥시카르보닐알킬아미도, 시클로알킬옥시카르보닐알카노일, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미도, 디알킬아미노알카노일, 디아릴아미노, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬아미도, 할로알카노일, 할로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴아미도, 헤테로시클릴알킬아미도, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬아미도, 헤테로아릴옥시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴아미도, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미도, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알카노일, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미도, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬아미노, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬아미도, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알카노일, 메르캡토 또는 니트로를 의미한다].
R2 에 대한 가능한 바람직한 의미는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 또는 페닐이다. R3~R7 이 수소가 아닌 경우, 이는 바람직하게는 메틸 또는 다른 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 서브그룹은 하기 화학식 III 으로 나타낼 수 있다:
Figure 112006015196686-PCT00003
[식 중, R' 은 알킬, 알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐아미노알카노일, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐알킬카르바모일, 알콕시카르보닐알킬티오카르바모일, 알킬티오카르바모일, 일- 또는 이치환된 아미노알카노일, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알카노일, 아릴카르바모일, 알콕시알카노일, 알킬술포닐, 아릴티오카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알카노일, 아릴옥시카르보닐알킬카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알카노일, 시클로알킬카르바모일, 시클로알킬티오카르바모일, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐알킬, 시클로알킬옥시카르보닐알카노일, 시클로알킬옥시카르보닐알킬카르바모일, 시클로알킬옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴 알콕시카르보닐알킬, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬카르바모일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬티오카르바모일, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬카르바모일 또는 헤테로아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일을 의미한다].
R' 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 2,2-디메틸프로피오닐, 시클로프로필메틸, 2-시클로헥실에틸, 프로피닐, 에틸옥시카르보닐에틸, 벤질, n-부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 3-메틸부티릴, 펜타노일, 페닐아세틸, 2-프로필펜타노일, 시클로프로판카르보닐, 이소부티릴, 부트-3-에노일, 2-메톡시아세틸, 프로판-2-술포닐, 부탄-1-술포닐, 메탄술포닐, tert-부틸옥시카르보닐아미노프로피오닐 또는 4-디메틸아미노부티릴을 의미한다.
매우 특히 바람직한 화학식 I 의 화합물은,
rac-N-(4-메틸-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-이소프로필-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘 및
rac-N-(6-tert-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘이다.
다른 특히 바람직한 화학식 I 의 화합물은,
rac-N-(4-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4-메틸-6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-[6-(1,1-디메틸-프로필)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일]-구아니딘;
rac-N-(8-tert-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피리미딘-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타피리미딘-2-일)-구아니딘 및
rac-N-(8-sec-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘이다.
또한 바람직한 화학식 I 의 화합물은,
rac-N-(4,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(8-알릴-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(4-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일)-구아니딘;
rac-N-(8-시클로헥스-1-에닐-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-tert-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘; 및
rac-N-(6-tert-부틸-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘이다.
다른 대표적인 화학식 I 의 화합물은 또한,
rac-N-[8-(2-시아노-에틸)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일]-구아니딘;
rac-2-구아니디노-4-메틸-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
rac-N-(6-페닐-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-이소프로필-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
rac-N-(7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
rac-6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘;
rac-N-(7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘 및
N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘이다.
용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 8 의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸 (또는 2-메틸프로필), 시클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, i-아밀, n-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 있다. 알킬 라디칼은 서로 독립적으로, 알킬기의 임의의 탄소 원자를 통해 연결된, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 헤테로시클릴, 히드록시, 메르캡토, 니트로 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "저급 알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 저급 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 등이 있다.
용어 "알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (RaRbC=CRcRd) 이 존재하는, 탄소수 2~8 의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. Ra~Rd 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 등으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알케닐의 예로 는, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 등이 있다.
용어 "알킬렌디옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -O(CH2)nO 기 (식 중, n 은 1 또는 2 를 의미하고, O 원자는 주 분자 골격의 두개의 이웃한 C 원자에 결합되어 있음) 를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬렌디옥시의 예로는, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 있다.
용어 "알키닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (Ra-C≡C-Rb) 이 존재하는, 탄소수 2~8 의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. Ra 및 Rb 는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 등으로부터 선택된 치환기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알키닐의 예로는, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 등이 있다.
용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 주골격에 다리 결합된 산소를 통해 연결되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알콕시의 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
용어 "알콕시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 라디칼을 통해 연결된 알콕시기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알콕시알킬의 예로는, t-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸이 있다.
용어 "알콕시카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 연결된 알콕시기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알콕시카르보닐의 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 있다.
용어 "알콕시카르보닐알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 라디칼을 통해 연결되는 알콕시카르보닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알콕시카르보닐알킬의 예로는, 메톡시카르보닐프로필, 에톡시카르보닐부틸, 2-t-부톡시카르보닐에틸 등이 있다.
용어 "알킬카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 연결되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬카르보닐의 예로는, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 1-옥소펜틸 등이 있다.
용어 "알킬카르보닐알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 알킬카르보닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬카르보닐알킬 의 예로는, 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸, 3-옥소펜틸 등이 있다.
용어 "알킬카르보닐옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 다리결합을 통해 연결되는 알킬카르보닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬카르보닐옥시의 예로는, 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시, t-부틸카르보닐옥시 등이 있다.
용어 "알킬술피닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 술피닐기를 통해 연결되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬술피닐의 예로는, 메틸술피 닐, 에틸술피닐 등이 있다.
용어 "알킬술피닐알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 알킬술피닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬술피닐알킬의 예로는, 메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸 등이 있다.
용어 "알킬술포닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 술포닐기를 통해 연결되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬술포닐의 예로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이 있다.
용어 "알킬술포닐알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 알킬술포닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬술포닐알킬의 예로는, 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸 등이 있다.
용어 "알킬티오" 는, 단독으로 또는 조합하여, 티오기를 통해 연결되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬티오의 예로는, 메틸술파닐, 에틸술파닐, t-부틸술파닐, 헥실술파닐 등이 있다.
용어 "알킬티오알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 알킬티오기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 알킬티오알킬의 예로는, 메틸술파닐메틸, 2-(에틸술파닐)에틸 등이 있다.
용어 "아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, Re 및 Rf 가 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르바모일, 우레이도, 포르밀, 알킬술포닐, 아릴술포닐 등으로부터 선택되는 -NReRf 기를 나타낸 다.
용어 "아미노알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 아미노기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 아미노알킬의 예로는, 아미노메틸, 2-(아미노)에틸, 벤질-(메틸)아미노메틸, 디메틸아미노메틸 등이 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 연결되는 아미노기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 아미노카르보닐의 예로는, 디메틸아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 등이 있다.
용어 "아미노카르보닐알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 아미노카르보닐기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 아미노카르보닐알킬의 예로는 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(벤질아미노)-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 4-아미노-4-옥소부틸, 4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸 등이 있다.
용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 카르보시클릭기, 예를 들어 페닐 또는 비페닐, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 축합 고리계, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐 등을 나타낸다. 아릴기는, 서로 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 메르캡토, 니트로 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "아릴알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 연결되는 아릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 아릴알케닐의 예로는, 2-페닐에테닐, 3-페닐프로펜-2-일, 2-나프트-2-일에테닐 등이 있다.
용어 "아릴알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 연결되는 아릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 아릴알콕시의 예로는 2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 3-나프트-2-일프로폭시 등이 있다.
용어 "아릴알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 아릴기를 나타낸다. 아릴기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 대표적이지만 비제한적인 아릴알킬의 예로는, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸 등이 있다.
용어 "아릴옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 옥시기를 통해 연결되는 아릴기를 나타낸다. 아릴기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 대표적이지만 비제한적인 아릴옥시의 예로는, 페녹시, 나프틸옥시, 3-브롬페녹시, 4-클로르페녹시, 4-메틸페녹시, 3,4-디메톡시페녹시 등이 있다.
용어 "카르바모일" 은, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)NReRf 기를 나타낸다.
용어 "티오카르바모일" 은, 단독으로 또는 조합하여, -C(S)NReRf 기를 나타낸다.
용어 "카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -C(O) 기를 나타낸다.
용어 "카르복시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -CO2H 기를 나타낸다.
용어 "카르복시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 카르복시기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 카르복시알킬의 예로는, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 등이 있다.
용어 "시아노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "시아노알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 시아노기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 시아노알킬의 예로는, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 등이 있다.
용어 "시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소수 3 내지 15 의 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 치환기는 독립적으로, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아릴티오, 아 릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 메르캡토, 니트로 등으로부터 선택된다. 대표적이지만 비제한적인 시클로알킬의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼에서, 하나의 융합 고리는 예를 들어 1-인다닐, 2-인다닐, 테트라히드로나프틸 등과 같이 방향족일 수 있다.
용어 "시클로알케닐" 및 "시클로알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬 라디칼과 마찬가지로, 상기 라디칼은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "포르밀" 은, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)H 기를 나타낸다.
용어 "포르밀알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 포르밀기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 포르밀알킬의 예로는 포르밀메틸, 2-포르밀에틸 등이 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 플루오르, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 할로알킬의 예로는, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 등이 있다.
용어 "할로알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알콕시기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 할로알콕시의 예로는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 15 개 이하의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 나타내고, 상기 고리(들) 는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 또는 방향족일 수 있다. 대표적이지만 비제한적인 헤테로시클릴의 예로는, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아디아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 등이 있다. 헤테로사이클 라디칼은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 시클로알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 히드록시알킬, 메르캡토, 니트로 등으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 헤테로시클릴의 특정 경우이며, 하나 이상의 고리가 헤테로방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 연결되는 헤테로시클릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 헤테로시클릴알케닐의 예로는, 2-피리드-3-일에테닐, 3-퀴놀린-3-일프로펜-2-일, 5-피리드-4-일펜틸렌-4-일 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 연결되는 헤테로시클릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 헤테로시클릴알콕시의 예로는, 2-피리드-3-일에톡시, 3-퀴놀린-3-일프로폭시, 5-피리드-4-일펜틸옥시 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 연결되는 헤테로시클릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 헤테로시클릴알킬의 예로는 2-피리드-3-일메틸, 2-피리미딘-2-일프로필 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 다리결합을 통 해 연결되는 헤테로시클릴기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 헤테로시클릴옥시의 예로는 피리드-3-일옥시, 퀴놀린-3-일옥시 등이 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은, 단독으로 또는 조합하여, -OH 기를 나타낸다.
용어 "히드록시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소 원자가 히드록실기로 대체되는 알킬기를 나타낸다. 대표적이지만 비제한적인 히드록시알킬의 예로는, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-에틸-4-히드록시헵틸 등이 있다.
용어 "니트로" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥소" 는, 단독으로 또는 조합하여, =O 기를 나타낸다.
용어 "옥시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -O- 기를 나타낸다.
용어 "메르캡토" 및 "티올" 은 -SH 기를 나타낸다.
용어 "티오", "술피닐" 및 "술포닐" 은 -S(O)n 기 (식 중, n= 0,1 또는 2 임) 를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 유리 형태로, 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서, 약학적으로 허용가능한 화학식 I 의 산 화합물과 염기의 염으로서, 화학식 I 의 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르로서, 및 이들의 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 감소시키지 않 고, 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않지 않은 염을 말한다.
산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염산 또는 브롬화수소산을 사용하거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산을 사용하여, 유리 염기로부터 형성된다. 하기에 기술되는 비스-구아니딘 카르보네이트의 환첨가 (cycloaddition) 에 의해 특정한 화학식 I 의 화합물을 제조할 경우, 이는 카르보네이트로서 형성될 수 있다.
산기를 함유하는 화학식 I 의 화합물은 무기 염기 또는 유기 염기와의 염을 형성할 수 있다. 바람직한 무기 염기와의 염은 배타적이지는 않으나, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이다. 바람직한 유기 염기와의 염은, 배타적이지는 않으나, 모든 자연 발생 치환 아민을 포함하는 1 차, 2 차 및 3 차의 임의 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등과의 염이다. 산기를 함유하는 화학식 I 의 화합물은 또한 쌍성이온 (zwitterion) 으로도 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르를 포함한다. "약학적으로 허용가능한 에스테르" 는, 화학식 I 의 화합물에서, 대응하는 작용기가 생체 내에서 그의 활성 형태로 재 전환되도록 하는 방식으로 에스테르기로 유도체화되는 것을 의미한다. 한편, COOH 기는 에스테르화될 수 있다. 이러한 유형의 적합한 에스테르는 알킬 및 아르알킬에스테르이다. 이러한 유형의 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질에스테르 및 (R/S)-1-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]에틸 에스테르이다. 에틸 에스테르 및 이성질성 부틸에스테르가 특히 바람직하다. 한편, OH-기는 에스테르화될 수 있다. 상기 화합물의 예로는, 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르기, 예컨대, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르 및 유사한 에스테르기가 포함된다.
화학식 I 의 화합물은, NPFF 수용체에 대한 그의 친화도에 대해서 하기 시험으로 시험되었다:
각 경우 NPFF1 또는 NPFF2 수용체를 생성하는, 신경펩티드 FF 수용체-결합 연구에 적합한 햄스터 세포 (중국 햄스터 난소 세포 (Chinese Hamster Ovary cells; CHOSP10)) 를 표준 세포 배양 조건에서 증식시켰다. 세포 배양 배지를 빨아들이고, 17cm 페트리 디쉬 (Petri dish) 마다 5 ml 의 완충액 A (5 mM 트리스 pH=7.4, 1 mM MgCl2) 를 첨가하였다. 세포를 세포 배양 플레이트에서 잘라내어 50 ml Falcon 용기로 옮겼다. 이어서, 세포를 450 g 에서 5 분간 원심분리하고, 완충액 A 내에 다시 한번 재현탁시키고, Polytron Vortexer 에서 30 초간 혼합하였다. 30,000 g 에서 20 분간 원심분리한 후, 상등액을 따라 버리고, 막 펠릿을 500 ㎕ 의 완충액 C (75 mM 트리스 pH=7.4, 25 mM MgCl2, 250 mM 수크로스, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM 페난트롤린) 에 녹였다. 이어서, 막-완충액 혼합물을 분취량으로 나누고, 심온동결 (deep-frozen) 시켰다. 로우리법 (Lowry method) 에 의해 분취량의 단백질 함량을 측정하였다.
250 ㎕ 의 최종 부피에서 결합 시험을 수행하였다. 35 ㎍ 의 단백질 함량에 해당하는 100 ㎕ 의 막-완충액 혼합물을 95 ㎕ 의 결합 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.1 % 무(無)-프로테아제 BSA, 0.01% NaN3) 와 혼합하였다. 각 경우 측정점 당 5 ㎕ 의 시험 물질 농축액을 첨가한 후, 측정점 당 0.2 nM 125I-Tyr1-NPFF (NEN, NEX381) 를 50 ㎕ 첨가하였다. 실온에서 90 분간 항온배양한 후, GF/C 필터 (Millipore (MAHFC1H60)) 를 통해 샘플을 빨아들이고, 상기 필터를 빙랭 결합 완충액 (Packard Filtermate) 300 ㎕ 로 3 회 세척하였다. 55 ㎕ Microscint 40 (Packard 6013641) 신틸레이션 (scintillation) 유액을 첨가한 후, 감마 계수기 (Packard, Top Count NXT) 로 측정점을 정량하였다.
1 μM 비표지화 (unmarked) 신경펩티드 FF 의 존재 하에서 비특이적 결합을 확인하였다. 특이적 결합은 총 결합 및 비특이적 결합 간의 차이로 정의된다. IC50 값은, 125I-표지화 신경펩티드 FF 의 50% 를 없애는 길항제의 농도로서 정의된다. 이 농도는, 결합값의 로짓/로그-변환 (logit/log-transformation) 후 선형 회귀 분석에 의해 확인된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 상술한 수용체 결합 연구에서, 1000 nM 미만의 IC50 값을 나타내고, 특히 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 나타내며, 매우 특히 바람직한 화합물은 10 nM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
상술한 생물학적 시험에서 연구된 화학식 I 의 대표적인 화합물의 결과를 하기 표 1 에 요약하였다.
Figure 112006015196686-PCT00004
발단부에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은, 그의 신경펩티드 FF 수용체 차단능으로 인해, 통증, 수술, 외상, 또는 병리학적 기원일 수 있는, 통증 (통각과민) 에 대한 과민 및 만성, 급성, 장기 지속성 또는 일시적 통증의 치료에 유용하다. 무엇보다도, 이는 원치않는 오피오이드 내성 및/또는 의존의 예방 또는 치유의 이점을 갖는 현재의 만성 통증 치료법을 보충한다. 본 발명에 따른 물질은 또한 알콜, 향정신제 및 니코틴 의존의 경우의 금단 증상의 치료, 상기 의존의 예방 또는 제거에 적합하다. 상기 화합물은 또한 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 및 전해질 및 에너지 균형의 조절 및 요실금의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 공지되어 있고 모든 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 적합한 갈레닉 (galenic) 투여 형태로 전환될 수 있다. 상기 투여 형태는 예를 들어, 정제, 코팅정, 드라제 (dragee), 캡슐, 주사액 등이다. 상기 갈레닉 투여 형태의 제조에 적합한 부형제 및 보조제는 또한 일반적으로 공지되어 있으며 모든 당업자에게 익숙하다. 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물에 부가하여, 상기 투여 형태는 또한 약리학적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 투여 형태의 투여량은 환자의 개별적인 요구에 맞추어 의사가 결정할 것이다. 일반적으로, 환자의 체중 kg 당 본 발명에 따른 화합물 0.1~20 mg, 바람직하게는 0.5~5 mg 의 1 일 투여량이 적절할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 구아니딘 유도체, 및 대응하는 출발 및 중간 생성물은 유기 합성 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 있고, 침전, 크로마토그래피, 결정화, 분취용 역상 (preparative reversed-phase) HPLC 등과 같은 공지의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 수득될 수 있는 입체이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체는 일반적으로 통상의 방법, 바람직하게는 키랄-상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
일반적인 방법에서, 화학식 I 의 화합물을 함유하는 비시클릭 구아니딘 그룹은 하기 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112006015196686-PCT00005
Q 에 존재할 수 있는 질소 원자(들) 가 보호되거나, 이에 대응하여 라디칼 R'-방출제로 치환된 화학식 1 의 화합물을 공지의 방법, 예를 들어, 아실화, 포르밀화, 알킬화, 아미노알킬화, 할로겐화, 또는 산화에 의해 α-위치에서 활성화시켜, 작용기 W 를 갖는 카르보닐기를 형성하고, 여기서 수득된 화학식 2 의 화합물을 질소 함유 시약, 예컨대 화학식 3 의 비스-구아니딘, 세미카르바지드, 아미노구아니딘, 구아니딘, 글리신아미드, 피리디닐아세트아미드 또는 히드록실아민으로 환축합 (cyclocondensation) 시키고, 임의로, 수득된 화학식 4 의 화합물을 공지된 방법을 사용하여 화학식 I 의 표적 화합물로 전환시키고, 임의로, 존재할 수 있는 질소 원자(들) 상에 위치한 보호기(들) 를 수득된 화합물로부터 분리해내고, 따라서, 임의로, 이러한 질소 원자(들) 를 라디칼 R' 방출제로 치환시키고, 임의로, 수득된 염기성 화합물을 약학적으로 허용가능한 산과의 염으로 전환시키거나, 산기를 함유하는 수득된 염기성 화합물을 약학적으로 허용가능한 염기와의 염으로 전환시키거나, 수득된 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전환시키고, 임의로, 수득된 생성물을 수화물 또는 용매화물로 전환시킨다.
따라서, 화학식 I 의 화합물의 서브-그룹을 나타내는 화학식 IV 의 비시클릭 피리미딘 유도체는 하기 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112006015196686-PCT00006
화학식 1 의 시클로알카논을 공지의 방법에 의해 α-위치에서 아실화하여 카르보닐기를 형성하거나 (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 351-357) 포르밀화할 수 있다 (예를 들어, J. Org. Chem. 2000, 65, 7145-7150). 이어서, 공지의 방식으로 비스-구아니딘 (3) 과 1,3-디옥소 화합물 (5) 을 환축합시켜, 목적한 화학식 IV 의 2-구아니딘 유도체를 생성한다 (Org. Lett. 2001, 3(24), 3887-3889). 일반적으로, 화학식 1 의 헤테로시클릭 옥소 화합물은 또한 유사하게, 대응하는 화학식 IV 의 표적 화합물로 전환될 수 있다. 출발 생성물의 Q 에 존재하는 -NH-기는 통상의 보호기로 제공되어야 함을 명심해야 한다.
또한 화학식 I 의 화합물의 서브-그룹을 나타내는 화학식 V 의 비시클릭 피리딘 유도체는 하기 반응식 3 에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112006015196686-PCT00007
화학식 1 의 시클릭 케톤에서 출발하여, 다양한 다단계 합성 A (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984, 1173), B (Chem. Ber. 1957, 90, 711-20), 또는 C (J. Org. Chem. 1993, 58 (4), 887~891) 로 화학식 9 의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이는, 예를 들어 염산 또는 질산과 같은 산의 존재 하에서, 예를 들어 시안아미드 (NH2CN) 를 사용하여, 목적한 화학식 V 의 구아니디노피리딘으로 전환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 다른 서브-그룹을 나타내는 화학식 VI 의 비시클릭 피라진 유도체는 공지의 방법에 따른 반응식 4 에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112006015196686-PCT00008
화학식 1 의 시클릭 케톤을 대응하는 화학식 15 의 디케톤으로 전환시키고, 이어서 적합한 염기의 존재 하에서 화학식 16 의 글리신아미드와 반응시킨다 (US 3,505,327; 1970 년 4 월 7 일). 이렇게 수득된 화학식 17 의 화합물을 적합한 할로겐화제를 사용하여 대응하는 할로겐 유도체, 바람직하게는 화학식 18 의 염소 화합물로 전환시킨다 (Heterocycles 1989, 28(2), 783~789). 적합한 염기의 존재 하에서 구아니딘으로 치환하여 목적한 화학식 VI 의 최종 생성물을 생성한다.
화학식 I 의 화합물의 다른 서브-그룹을 나타내는, 화학식 VII 의 비시클릭 트리아진 유도체는 또한 화학식 15 의 시클릭 디케톤에서 출발하여 하기 반응식 5 에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112006015196686-PCT00009
공지의 방법에 따라 화학식 15 의 디케톤을 세미카르바지드와 반응시켜, 화학식 19 의 모노세미카르바존으로 전환시킨 후, 적합한 염기의 존재 하에서 고리화하여 대응하는 화학식 20 의 히드록시트리아진을 생성한다. 적합한 할로겐화제로 할로겐화, 바람직하게는 염소화하여 화학식 21 의 할로겐 화합물을 생성하고, 구아니딘 및 적합한 염기를 사용하여 이를 전환시켜 목적한 화학식 VII 의 구아니디노트리아진을 형성한다. 이와 달리, 아미노구아니딘을 사용하여 시클릭 디케톤 (15) 을 화학식 22 의 2-아미노-트리아진 유도체로 전환시킨 후, 이어서 공지의 구아닐화 방법에 의해, 바람직하게는 시아나미드와의 반응에 의해 목적한 최종 생성물 (VII) 을 생성한다. 화학식 22 의 2-아미노-트리아진 유도체는 또한 칼륨 아미드 또는 암모니아를 사용하여 화학식 21 의 할로 화합물을 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 III 의 화합물의 제조는 바람직하게는 하기 반응식 6 에 따라 수행된다.
[반응식 6]
Figure 112006015196686-PCT00010
화학식 23 의 시클릭 아자케톤에서 출발하여, 공지의 조건 하에서, 각각의 대응하는 R' 방출제, 예를 들어, 알킬할라이드, 카르복실산 할라이드 또는 무수물을 사용하거나, 또는 또한 커플링 시약의 존재 하에서 및 보조 시약으로서의 염기와 함께, 클로로포르메이트, 술포닐 할라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 등과 함께 카르복실산을 사용하여, 발단부에서 정의된 R' 라디칼을 대응하는 화학식 24 의 화합물로 전환시키고, 이어서 반응식 2~5 에 한정된 조건 하에서 화학식 III 의 표적 화합물로 전환시킨다.
출발 생성물로서 요구되는 화학식 23 의 시클릭 아자케톤은 문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (Yokoo 등, Bull. Chem. Soc. Japan 1959, 29, 631; Griss 등, DE 2206385, 1972 년 2 월 10 일자로 공개됨).
전형적으로, 본 발명에 따른 화학식 I 의 구아니딘 유도체 및 대응하는 중간 생성물의 합성은 유기 용매를 사용하여 용액 중에서 수행된다. 보호기의 도입 및 제거는 당업자에게 공지된 전형적인 방법으로 수행된다 (T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999).
적합한 유기 용매는 선택된 반응 조건 하에서 비활성적으로 거동하는 것들이다. 이는 바람직하게는, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜디메틸에테르; 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올; 또는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분 (petroleum fractions); 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠; 또는 또한 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이다. 언급된 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
상술한 공정에 사용될 수 있는 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 알칼리 히드록시드, 알칼리 히드록시드, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리토금속 히드록시드, 예를 들어 수산화바륨, 알칼리 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼슘, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드, 또는 유기 아민, 예를 들어 트리알킬-(C1-C6)-아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸-피페리딘 또는 N-메틸모르폴린이 바람직하다. 또한 나트륨과 같은 알칼리 금속, 또는 수소화나트륨과 같은 그의 수화물을 사용할 수도 있다. 언급된 염기는 적절한 경우, 산-결합 보조제로서 사용될 수 있다.
탈수제, 예를 들어 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드-히드로클로라이드와 같은 카르보디이미드, 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐 화합물, 또는 2-에틸-5-페닐-이속사졸륨-3-술포네이트과 같은 1,2-옥사졸륨 화합물, 또는 또한 프로판 포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 디페닐포스포라미데이트 또는 메탄술포닐 클로라이드는 적절한 경우, 트리에틸아민 또는 N-에틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 커플링 시약으로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 이를 제한하는 것은 절대 아니다.
실시예 1
N-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘-카르보네이트
비스-구아니딘 3 (1 mmol) 및 탄산칼륨 (2.5 mmol) 과 함께, 2-아세틸시클로헥사논 (500 μmol, Aldrich) 을 EtOH (2 ml) 에 넣고, a) 전자렌지 내에서 (10 분, 120℃) 또는 b) 80℃ 에서 하룻밤 동안 전환시켰다. 반응이 완료되었을 때, 모든 카르보네이트가 용해될 때까지 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 하룻밤 동안 침전된 생성물을 여과하였다. t R 1.39; MS (양이온화) m/z 206.37 [M+H]+.
비스-구아니딘-카르보네이트 3 (실시예 1 에 대한 시약)
디시안디아미드 (476 mmol), 염화암모늄 (12 mol) 및 페놀 (120 g) 의 혼합물을 120~140℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 가공을 위해, 상기 반응 혼합물을 물 (500 ml) 에 넣고, 페놀을 제거하기 위해, 이를 디에틸 에테르로 여러번 추출하였다. 포화 탄산칼륨 용액을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과하였다. 메탄올로부터 재결정화한 후, 거의 무색의 고체로서의 카르보네이트 염 형태로서 3 이 수득되었다 (Org. Lett. 2001, 3(24), 3887-3889).
실시예 1 의 제조와 유사하게, 대응하는 시클릭 α-아실케톤에서 출발하여, 표 2 의 실시예 2 내지 26 에 따른 화합물을 제조하였다. 생성물이 결정화되지 않았을 경우, 실리카 겔 (용리액: 에틸 아세테이트/ 아세톤/ 물/ 아세트산 16:2:1:1) 상에서 크로마토그래피 정제를 수행하고, 이에 대응하여 생성물을 아세테이트로서 단리하였다. 카르보네이트 및 아세테이트 모두를 메탄올계 HCl 에 용해시킨 후 진공 하에 용매를 제거하여, 대응하는 HCl 염으로 전환시킬 수 있었다.
표 2 는, 실시예 1~26 에 따른 생성물에 대해, 구조식 (수득된 염의 음이온이 유도된 산을 포함함), 대응하는 염기의 명칭 및 그의 실험식 및 분자량 및 제조에 사용된 출발 물질 및 물리적 데이터를 나타낸다. 모든 생성물은 라세미체이다.
사용된 시클릭 α-아실케톤은 시판중이거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 대응하는 시클로알카논에서 출발하여 아실화함으로써 제조되었다 (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 351-357; J. Org. Chem. 2000, 65(21), 7145~7150; J. Med. Chem. 1971, 14(10), 997-998). 방법의 예는 다양한 부류의 화합물에 대해 하기에 기술된다.
rac-2-아세틸-4-페닐-시클로헥사논 (실시예 3 에 대한 출발 생성물)
벤젠 (5 ml) 중의 4-페닐시클로헥사논 (10 mmol, Lancaster) 의 용액을 순수 에틸 아세테이트 (20 mmol) 중의 NaH (20 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 가스의 방출이 완료된 후 반응 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물과 혼합하고, 반응 혼합물을 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 헥산/EtOAc 15:1 의 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 정제 를 수행한 후, 투명한 생성물이 수득되었다. t R 2.14; MS (양이온화) m/z 217.26 [M+H]+. (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 351-357).
또한 유사한 방식으로 표 2 의 실시예 4~18 에 대한 출발 생성물을 제조하고, 실시예 1 에 대해 기술된 방법에 따라 크로마토그래피 정제하지 않고 조생성물로 전환시켰다.
rac-3-아세틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 19 에 대한 출발 생성물)
-78 ℃ 에서 순수 THF (1 ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 mmol) 의 용액을 갓 제조된 순수 THF (2 ml) 중의 LDA (2.76 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다 이어서, THF (1.5 ml) 에 용해된 아세틸이미다졸 (2.76 mmol) 을 적가하고, 실온으로 가온시키면서 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가 후, 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기상을 물과 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 헥산/EtOAc 5:1 의 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제한 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. t R 2.09; MS (음이온화) m/z 240.41 [M-H]-. (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 351-357).
실시예 1 에 대해 기술된 바와 동일한 방식으로 구아니딘 유도체의 전환을 수행하였다.
rac-5-이소프로필-2-옥소-시클로헥산카르발데히드 (실시예 20 에 대한 출발 생성물)
디에틸 에테르 (2 ml) 중의 에틸 포르메이트 (6 mmol) 의 용액을 순수 디에틸 에테르 (3 ml) 중의 나트륨 메톡시드 (6 mmol) 및 4-이소프로필-시클로헥사논 (3 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 가스 방출이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. t R 2.26; MS (양이온화) m/z 169.32 [M+H]+. (J. Org. Chem. 2000, 65(21), 7145-7150).
또한 유사한 방식으로 표 2 의 실시예 21~23 에 대한 출발 생성물을 제조하고, 실시예 1 에 대해 기술된 방법에 따라 전환시켰다
rac-4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-시클로헥사논 (실시예 24 에 대한 출발 생성물)
디에틸 에테르 (2 ml) 중의 에틸 트리플루오로아세테이트 (6 mmol) 의 용액을 순수한 디에틸 에테르 (3 ml) 중의 나트륨 메톡시드 (6 mmol) 및 4-tert-부틸-시클로헥사논 (3 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 가스의 방출이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 혼합한 후, 상기 반응 혼합물을 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세 척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 이렇게 수득된 황색 오일을 실시예 1 에 대해 기술된 방법에 따라 비스-구아니딘 카르보네이트를 사용하여 추가 정제 없이 조생성물로 전환시켰다 (J. Med. Chem. 1971, 14(10), 997~998).
유사한 방식으로 표 2 의 실시예 25 및 26 에 대한 출발 생성물을 제조하고, 실시예 1 에 대해 기술된 방법에 따라 크로마토그래피로 정제하지 않고 조생성물로 전환시켰다.
분석 방법
제조된 화합물을, 0.3 ml/분의 유속의 물/ 0.06 % 포름산 (A) 및 아세토니트릴/5 % 내지 95 % B 의 0.06 % 포름산 (B) 의 선형 구배를 갖는 GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC 컬럼 (입자 크기; 3 ㎛, 컬럼 길이; 30 mm, 직경; 2 mm) 상에서, MassLynx-NT 질량 분광분석기가 구비된 Waters Alliance LC 에서 역상 HPLC (체류 시간; t R) 를 사용하여 분석하였다.
Figure 112006015196686-PCT00011
Figure 112006015196686-PCT00012
Figure 112006015196686-PCT00013
Figure 112006015196686-PCT00014

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I 의 구아니딘 유도체, 하기 화학식 I 의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 하기 화학식 I 의 산기-함유 화합물과 염기로 이루어진 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I 의 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112006015196686-PCT00015
    [식 중,
    A 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    B 는 R1 으로 치환된 N 또는 C 원자를 나타내고;
    Q 는 3~6 의 임의 치환된 C 원자쇄를 나타내고, 이들 중 하나 이상은 -N(R')-, -O- 또는 -S(O)m 으로 대체될 수 있고, 다수의 상기 원자 또는 기의 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1, R' 은 수소 또는 치환기를 나타내고;
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, Q 는 피리미딘 고리와 함께, 피리미딘 성분의 세개의 이 중 결합만을 함유하는, 퀴나졸린, 시클로펜타피리미딘, 시클로헵타피리미딘, 피리도피리미딘, 피라노피리미딘, 티오피라노피리미딘, 피리미도아제핀 또는 시클로옥타피리미딘 골격을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Q 는 피리딘 고리와 함께, 피리딘 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 피린딘, 퀴놀린, 시클로헵타피리딘, 시클로옥타피리딘, 피롤로피리딘, 나프티리딘, 피리도아제핀, 푸로피리딘, 피라노피리딘, 티에노피리딘 또는 티오피라노피리딘 골격을 형성하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Q 는 피라진 고리와 함께, 피라진 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 시클로펜타피라진, 피롤로피라진, 푸로피라진, 티에노피라진, 퀴녹살린, 피리도피라진, 피라노피라진, 티아디아자나프탈렌, 시클로헵타피라진, 트리아자벤조시클로헵텐, 옥사디아자벤조시클로헵텐, 또는 티아디아자벤조시클로헵텐 골격을 형성하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Q 는 트리아진 고리와 함께, 트리아진 성분의 세개의 이중 결합만을 함유하는, 디히드로시클로펜타트리아진, 테트라히드로벤조트리아진, 테트라히드로시클로헵타트리아진, 디히드로피롤로트리아진 또는 테트라히드로피리도트리아진 골격을 형성하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, Q 는 피리미딘 고리와 함께, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피리미딘, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타피리미딘, 6,7-디히드로-5H-피롤로피리미딘 또는 5,6,7,8-테트라히드로피리도피리미딘 골격을 형성하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, Q 는 피리딘 고리와 함께, 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타[b]피리딘, 디히드로피롤로피리딘, 디히드로푸로피리딘, 디히드로티에노피리딘 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프티리딘 골격을 형성하는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, Q 는 피라진 고리와 함께, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피라진, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타피라진, 6,7-디히드로-5H-피롤로피라진 또는 5,6,7,8-테트라히드로피리도피라진 골격을 형성하는 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, Q 는 트리아진 고리와 함께, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[1,2,4]트리아진, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-1,2,4-트리아자벤조시클로옥텐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라히드로- 피리도[4,3-e][1,2,4]트리아진 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-e][1,2,4]트리아진 골격을 형성하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 R1 으로 치환된 C 원자인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1 이 수소, 저급 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬티오기를 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸술파닐 또는 에틸술파닐을 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 에서,
    - 하나의 C 원자가 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖거나;
    - 몇개의 C 원자가 각각 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure 112006015196686-PCT00016
    [식 중, R2~R7 은 수소, 알킬, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알카노일, 알콕시알킬카르바모일, 알콕시알킬티오카르바모일, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알카노일, 알킬아미도, 알킬아미노카르보닐, 알킬아릴아미노, 알킬카르바모일, 알킬-티오카르바모일, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 알킬티오, 알킬술폰아미도, 알킬티오알킬, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노알카노일, 아미노아실, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알카노일, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알카노일, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 아릴알킬아미도, 아릴알카노일, 아릴아미도, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르바모일, 아릴티오카르바모일, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알카노일, 아릴옥시알킬아미노, 아릴옥시알킬카르바모일, 아릴옥시알킬티오카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알카노일, 아릴옥시카르보닐알킬아미노, 아릴옥시카르보닐알킬카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아릴술포닐알카노일, 아릴술폰 아미도, 아릴티오, 아릴티오알킬, 아릴티오알카노일, 카르복시, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복시알킬아미도, 시아노, 시아노알킬, 시아노알킬아미도, 시아노알카노일, 시클로알킬, 시클로알킬아미도, 시클로알카노일, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐알킬, 시클로알킬옥시카르보닐알킬아미도, 시클로알킬옥시카르보닐알카노일, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미도, 디알킬아미노알카노일, 디아릴아미노, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬아미도, 할로알카노일, 할로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴아미도, 헤테로시클릴알킬아미도, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬아미도, 헤테로아릴옥시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴아미도, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미도, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알카노일, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미도, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬아미노, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬아미도, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알카노일, 메르캡토 또는 니트로를 의미한다].
  15. 제 14 항에 있어서, R2 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필 또는 페닐을 의미하는 화합물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, R3~R7 이 수소가 아닐 경우, 이들은 메틸 또는 다른 저급 알킬 라디칼을 의미하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112006015196686-PCT00017
    [식 중, R' 은 알킬, 알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐아미노알카노일, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐알킬카르바모일, 알콕시카르보닐알킬티오카르바모일, 알킬티오카르바모일, 일- 또는 이치환된 아미노알카노일, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알카노일, 아릴카르바모일, 알콕시알카노일, 알킬술포닐, 아릴티오카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알카노일, 아릴옥시카르보닐알킬카르바모일, 아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알카노일, 시클로알킬카르바모일, 시클로알킬티오카르바모일, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐알킬, 시클로알킬옥시카르보닐알카노일, 시클로알킬옥시카르보닐알킬카르바모일, 시클로알킬옥시카르보닐알킬티오카르바모일, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알카노일, 헤테로시클릴알콕시카 르보닐알킬카르바모일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐알킬티오카르바모일, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬카르바모일 또는 헤테로아릴옥시카르보닐알킬티오카르바모일을 의미한다].
  18. 제 17 항에 있어서, R' 이 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 2,2-디메틸프로피오닐, 시클로프로필메틸, 2-시클로헥실에틸, 프로피닐, 에틸옥시카르보닐에틸, 벤질, n-부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 3-메틸부티릴, 펜타노일, 페닐아세틸, 2-프로필펜타노일, 시클로프로판카르보닐, 이소부티릴, 부트-3-에노일, 2-메톡시아세틸, 프로판-2-술포닐, 부탄-1-술포닐, 메탄술포닐, tert-부틸옥시카르보닐아미노프로피오닐 또는 4-디메틸아미노부티릴을 의미하는 화합물.
  19. rac-N-(4-메틸-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-이소프로필-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘 및
    rac-N-(6-tert-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘.
  20. rac-N-(4-메틸-8-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4-메틸-6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-[6-(1,1-디메틸-프로필)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일]-구아니딘;
    rac-N-(8-tert-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타피리미딘-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타피리미딘-2-일)-구아니딘 및
    rac-N-(8-sec-부틸-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘.
  21. rac-N-(4,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(8-알릴-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-tert-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(4-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(8-시클로헥스-1-에닐-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘 및
    rac-N-(6-tert-부틸-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘.
  22. rac-N-(6-페닐-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-[8-(2-시아노-에틸)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일]-구아니딘;
    rac-N-(6-이소프로필-4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-구아니딘;
    rac-2-구아니디노-4-메틸-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    rac-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
    rac-N-(7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살린-2-일)-구아니딘;
    rac-6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘;
    rac-N-(7-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘 및
    N-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[1,2,4]트리아진-3-일)-구아니딘.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 성분으로서 사 용되는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 비활성 담체를 함유하는 의약품.
  25. 통증 및 통각과민, 알콜, 향정신제 및 니코틴 의존의 경우의 금단 증상의 치료 및 상기 의존의 예방 또는 제거, 인슐린 분비, 음식물 섭취, 기억 기능, 혈압, 전해질 및 에너지 균형의 조절, 및 요실금의 치료 또는 해당 의약품의 제조를 위한, 신경펩티드 FF 수용체-길항제로서의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) Q 에 존재할 수 있는 질소 원자(들) 가 R' 으로 보호 또는 치환된 하기 화학식 1 의 화합물을 α-위치에서 아실화 또는 포르밀화하여 카르보닐기를 형성하고, 수득된 하기 화학식 5 의 화합물을 하기 화학식 3 의 비스구아니딘과 환축합 (cyclocondensation) 시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물을 형성하거나; 또는
    Figure 112006015196686-PCT00018
    b) Q 에 존재할 수 있는 질소 원자(들) 가 R' 으로 보호 또는 치환된 화학식 1 의 화합물을,
    A) 하기 화학식 6 내지 8 의 화합물; 또는
    B) 하기 화학식 10 및 11 의 화합물; 또는
    C) 하기 화학식 12 내지 14 의 화합물
    을 통해, 하기 화학식 9 의 화합물로 전환시키고, 산의 존재 하에서 시안아미드를 사용하여 상기 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물로 전환시키거나; 또는
    Figure 112006015196686-PCT00019
    c) Q 에 존재할 수 있는 질소 원자(들) 가 R' 으로 보호 또는 치환된 화학식 1 의 화합물을 대응하는 하기 화학식 15 의 디케톤으로 전환시키고, 염기의 존재 하에 이를 하기 화학식 16 의 글리신아미드와 반응시키고, 수득된 하기 화학식 17 의 화합물을 할로겐화하여, 대응하는 하기 화학식 18 의 염소 화합물을 형성하고, 염기의 존재 하에서 구아니딘을 사용하여 이를 하기 화학식 VI 의 화합물로 전환시키거나; 또는
    Figure 112006015196686-PCT00020
    d) Q 에 존재할 수 있는 질소 원자(들) 가 R' 으로 보호 또는 치환된 화학식 15 의 화합물을,
    A) 세미카르바자이드를 사용하여 하기 화학식 19 의 화합물로 전환시키고, 염기의 존재 하에서 이를 고리화하여 하기 화학식 20 의 화합물을 형성하고, 이를 할로겐화하여 대응하는 하기 화학식 21 의 염소 화합물을 형성하고, 이를,
    Aa) 염기의 존재 하에서 구아니딘을 사용하거나; 또는
    Ab) 칼륨 아미드 또는 암모니아를 사용하여 하기 화학식 22 의 화합물로 전환시킨 후, 수득된 하기 화학식 22 의 화합물을 시안아미드와 반응시켜,
    하기 화학식 VII 의 화합물로 전환시키거나; 또는
    B) 아미노 구아니딘을 사용하여 하기 화학식 22 의 화합물로 전환시키고, 시안아미드를 사용하여 이를 하기 화학식 VII 의 화합물로 전환시킨 후;
    Figure 112006015196686-PCT00021
    이어서, 임의로, 수득된 화합물로부터, 존재할 수 있는 질소 원자(들) 상에 위치한 보호기(들) 를 분리해내고, 임의로 이(들) 질소 원자(들) 를 대응하는 라디칼 R' 방출제로 치환시키고, 임의로, 수득된 염기성 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키거나, 산기를 함유하는 수득된 화합물을 염기와의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 수득된 히드록시 또는 카르복시기 함유 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전환시키고, 임의로, 수득된 생성물을 수화물 또는 용해화물로 전환시킴.
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