ES2300807T3 - Derivados de guanidina. - Google Patents
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Abstract
Derivados de guanidina de la fórmula general: (Ver fórmula) en donde: R1 significa metilo, etilo, trifluorometilo, metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo o etilsulfanilo; Q significa una cadena de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, uno o más de los cuales puede ser reemplazado por -N(R'')-, -O- o -S(O)m, en el caso de muchos de tales átomos o grupos, estos siendo capaces de ser idénticos o diferentes, en donde Q, junto con un anillo de pirimidina, forma un esqueleto de quinazolina, ciclopentapirimidina, cicloheptapirimidina, piridopirimidina, piranopirimidina, tiopiranopirimidina, pirimidoazepina o ciclooctapirimidina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de pirimidina; R'' significa metilo, etilo, propilo, hexilo, 2,2-dimetilpropionilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclohexiletilo, propinilo, etiloxicarboniletilo, bencilo, n-butiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 3-metilbutirilo, pentanoilo, fenilacetilo, 2-propilpentanoilo, ciclopropancarbonilo, isobutirilo, but-3-enoilo, 2-metoxiacetilo, propan-2-sulfonilo, butan-1-sulfonilo, metansulfonilo, terc-butiloxicarbonilaminopropionilo o 4-dimetilaminobutirilo; R2 significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo o fenilo; R3-R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o terc-butilo; y m significa 0, 1 ó 2; sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente de compuestos básicos de la fórmula II, sales aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo ácido de la fórmula II con bases, ésteres aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la fórmula II así como también hidratos o solvatos de los mismos.
Description
Derivados de guanidina.
La presente invención se relaciona a derivados
de guanidina de la fórmula general:
en la
que:
R_{1} significa metilo, etilo,
trifluorometilo, metilamino, etilamino, isopropilamino,
ciclopropilamino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo o
etilsulfanilo;
Q significa una cadena de 3-6
átomos de carbono opcionalmente sustituidos, uno o más de los cuales
puede ser reemplazado por -N(R')-, -O- o
-S(O)_{m}, en el caso de muchos de tales átomos o
grupos, estos siendo capaces de ser idénticos o diferentes, en
donde Q, junto con un anillo de pirimidina, forma un esqueleto de
quinazolina, ciclopentapirimidina, cicloheptapirimidina,
piridopirimidina, piranopirimidina, tiopiranopirimidina,
pirimidoazepina o ciclooctapirimidina, el cual contiene solamente
los tres dobles enlaces del componente de pirimidina;
R' significa metilo, etilo, propilo, hexilo,
2,2-dimetilpropionilo, ciclopropilmetilo,
2-ciclohexiletilo, propinilo, etiloxicarboniletilo,
bencilo, n-butiloxicarbonilo,
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
3-metilbutirilo, pentanoilo, fenilacetilo,
2-propilpentanoilo, ciclopropancarbonilo,
isobutirilo, but-3-enoilo,
2-metoxiacetilo,
propan-2-sulfonilo,
butan-1-sulfonilo, metansulfonilo,
terc-butiloxicarbonilaminopropionilo o
4-dimetilaminobutirilo;
R_{2} significa metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
1,1-dimetilpropilo o fenilo;
R_{3}-R_{7} significa
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo o terc-butilo; y
m significa 0, 1 ó 2;
sales de adición de ácidos aceptables
farmacéuticamente de compuestos básicos de la fórmula II, sales
aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo
ácido de la fórmula II con bases, ésteres aceptables
farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o
carboxi de la fórmula II así como también hidratos o solvatos de
los mismos.
Estos compuestos son novedosos, y se
caracterizan por tener propiedades farmacodinámicas valiosas. Los
mismos actúan como antagonistas del receptor de neuropéptidos FF y
son adecuados para el tratamiento del dolor, para el control de la
hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia), dolor crónico, dolor
agudo, de larga duración o temporal, y estos dolores podiendo
derivar de origen operativo, traumático o patológico, con la ventaja
de prevenir o curar la tolerancia, y/o dependencia, a opioides. Las
substancias de acuerdo a la invención son también adecuadas para el
tratamiento de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias al
alcohol, psicotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación
de estas dependencias. Los compuestos pueden adicionalmente ser
usados para la regulación de la secreción de insulina, ingestión de
alimentos, funciones de memoria, presión sanguínea, y del
equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de
incontinencia urinaria.
Los derivados de guanidina de la Fórmula II, los
cuales contienen uno o más centros asimétricos, pueden estar
presentes como enantiómeros ópticamente puros, como mezclas de
enantiómeros, tales como por ejemplo racematos, u opcionalmente
como diastereomeros ópticamente puros, como mezclas de
diastereomeros, como racematos diastereoméricos o como mezclas de
racematos diastereoméricos.
Los neuropéptidos FF (NPFF), AF (NPAF), SF
(NPSF) y VF (NPVF) son neutrotransmisores relacionados, con
propiedades moduladoras de dolor. Junto con los receptores
acoplados a proteína G descubiertos recientemente, NPFF1 y NPFF2,
forman una gran parte de un sistema endógeno, el cual regula la
sensibilidad al dolor en varios tipos de mamíferos tales como
humanos, ratas, ratones, ganado etc. Los neuropéptidos antedichos
parecen jugar un papel importante tanto en analgesia dependiente a
opioides y en el desarrollo de tolerancia a los opioides (artículo
de revista: Roumy and Zajac, Europ. J. Pharm. 1998, 345,
1-11; Panula et al., Prog. Neurobiol. 1996,
48, 461-87). Según otros informes, NPFF también
parece jugar un papel en los procesos fisiológicos tales como la
secreción de insulina, regulación de la ingestión de alimentos,
funciones de memoria, presión sanguínea y equilibrio de electrolitos
(Panula et. al., Prog. Neurobiol. 1996, 48,
461-487).
La incidencia de receptores de NPFF1 y NPFF2
funcionales en adipocitos y el efecto de NPFF y NPAF en sitios
clave de transmisión de señal en el metabolismo adiposo sugiere que
los dos péptidos, junto con sus efectos moduladores de dolor
originales, pueden también influir en el almacenamiento y uso de
energía corporal (Lefrère et al., J. Biol. Chem. 2002, 277
(42), 39169).
Las opciones actuales para el tratamiento de
dolor crónico están basadas en NSAIDs (fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales), canabinoides y
opioides. Así, por ejemplo, los derivados de morfina se enlazan al
receptor \mu-opioide y por lo tanto tienen un
efecto analgésico. El enlace opioide al receptor
\mu-opioide implica la liberación del
neuropéptido FF. Basándose en los experimentos sobre animales se
presume que el NPFF liberado reduce el efecto analgésico de los
opioides administrados y conduce a la tolerancia a los opioides. Con
el fin de obtener un efecto analgésico constante en los
tratamientos de mayor duración, deben ser administradas dosis
incrementadamente superiores de opioides como un resultado de esta
tolerancia, lo cual finalmente puede resultar en efectos
secundarios serios.
Como ya se menciona al principio, hasta ahora
son conocidos dos receptores de neuropéptidos FF, el receptor NPFF1
que se ubica principalmente en el sistema nervioso central y el
receptor NPFF2 particularmente en la médula espinal. La activación
de los receptores NPFF2 muestra un efecto analgésico similar al
opioide. El bloqueamiento de los receptores NPFF1 por un
antagonista previene el desarrollo de tolerancia a los opioides y
también incrementa su efecto.
Kawakami J. K. et al. (Solicitud PCT
WO03/026667, publicada el 3 de Abril de 2003) describe los derivados
de quinazolin-guanidina y
quinolin-guanidina como ligandos del receptor de
NPFF.
Como se menciona al principio, las sustancias de
acuerdo a la invención son novedosas y son caracterizadas por
propiedades farmacológicas valiosas. Debido a su propiedad de
bloquear la interacción del neuropéptido FF con el subtipo de
receptor de neuropéptido FF1, los compuestos de la Fórmula II de
acuerdo a la invención y sus sales aceptables farmacéuticamente son
adecuados para uso como un producto medicinal, en particular para el
tratamiento de dolor, e hiperalgesia, con las substancias de acuerdo
a la invención complementando los métodos de tratamiento actuales
para dolor crónico, y con la ventaja de prevenir o curar la
tolerancia y/o dependencia a opioides indeseable. Las substancias de
acuerdo a la invención son también adecuadas para el tratamiento de
síntomas de abstinencia en el caso de dependencias al alcohol,
psicotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación de estas
dependencias. Pueden ser usados adicionalmente para la regulación
de la secreción de insulina, ingestión de alimentos, funciones de
memoria, presión sanguínea, y de equilibrio de electrolitos y
energía y para el tratamiento de incontinencia urinaria.
Un objeto de la presente invención es las
sustancias novedosas como tales y como ingredientes activos
terapéuticos; métodos y productos intermediarios para su
preparación; productos medicinales que contienen una de las
sustancias anteriores; la preparación de tales productos
medicinales; y el uso de las sustancias anteriores para la
prevención y tratamiento de hipersensibilidad al dolor
(hiperalgesia), dolor crónico, dolor agudo, de larga duración o
temporal, el cual puede ser de origen operativo, traumático o
patológico, de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias a
alcohol, psicotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación
de estas dependencias, para la regulación de la secreción de
insulina, ingestión de alimentos, funciones de memoria, presión
sanguínea, y del equilibrio de electrolitos y energía y para el
tratamiento de incontinencia urinaria o para la preparación de los
productos medicinales correspondientes.
Los significados posibles preferidos para
R_{1} son metilo y trifluorometilo.
Si uno o más de los átomos de C en la cadena Q
en la fórmula II es/son sustituidos, entonces
- -
- uno de los átomos C puede portar uno o dos sustituyentes (es decir geminales) idénticos o diferentes; o
- -
- varios de los átomos C pueden portar uno o dos sustituyentes (es decir geminales) idénticos o diferentes.
En la Fórmula II, Q junto con un anillo de
pirimidina puede formar por ejemplo un esqueleto de
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina,
5,6,7,8-tetrahidro-quinazolina,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidina,
5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclooctapirimidina,
6,7-dihidro-5H-pirrolpirimidina
o
5,6,7,8-tetrahidro-piridopirimidina.
Compuestos muy particularmente preferidos de la
Fórmula II son
N-(4-metil-6-propil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(6-isopropil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(4,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
y
N-(6-terc-butil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina.
\newpage
Otros compuestos particularmente preferidos de
la Fórmula II son
N-(4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(4-metil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-[6-(1,1-dimetil-propil)-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)]-guanidina;
N-(8-terc-butil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidin-2-il)-guanidina;
y
N-(4-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclooctapirimidin-2-il)-guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la Fórmula II los cuales son
también preferidos son
N-(4,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
N-(6-terc-butil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos representativos de la Fórmula
II son también
éster terc-butilo del ácido
2-guanidino-4-metil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico;
N-(6-fenil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
y
N-(6-isopropil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula II de acuerdo con
la invención pueden estar presentes en forma libre, como sales de
adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, como sales
aceptables farmacéuticamente de compuestos ácidos de la Fórmula II
con bases, como ésteres aceptables farmacéuticamente de compuestos
que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la Fórmula II y como
hidratos o solvatos de los mismos. El término "sales aceptables
farmacéuticamente" se refiere a sales las cuales no reducen el
efecto biológico y propiedades de las bases libres y las cuales no
son indeseables biológicamente o de otra forma.
Las sales de adición de ácido son formadas a
partir de las bases libres usando ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico, o usando ácidos orgánicos, tales
como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares. Si ciertos
compuestos de la Fórmula II son preparados por la cicloadición de
carbonato de bisguanidina descrita posteriormente, ellos pueden
formarse como carbonatos.
Los compuestos de la Fórmula II los cuales
contienen grupos ácido pueden formar sales con bases inorgánicas o
con bases orgánicas. Sales preferidas con bases inorgánicas son,
pero no exclusivamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio,
calcio, magnesio y similares. Sales preferidas con bases orgánicas
son, pero no exclusivamente, sales con aminas primarias,
secundarias, y terciarias, opcionalmente sustituidas las cuales
incluyen todas las aminas que se encuentran en forma natural
sustituidas, con aminas cíclicas y con resinas de intercambio de
iones básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina,
arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de
poliamina y similares. Los compuestos de la Fórmula II los cuales
contienen un grupo ácido pueden también estar presentes como
zwiteriones.
La invención también comprende ésteres
aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo
hidroxi o carboxi de la Fórmula II. "Ésteres aceptables
farmacéuticamente" significa que en compuestos de la Fórmula II,
los grupos funcionales correspondientes derivatizan para formar
grupos de ésteres en tal forma que son transformados de nuevo a su
forma activa otra vez in vivo. Por una parte, grupos COOH
pueden ser esterificados. Ejemplos de ésteres adecuados de este
tipo son alquilo y aralquilésteres. Esteres preferidos de este tipo
son metilo, etilo, propilo, butilo y bencilésteres y
(R/S)-1-[(isopropoxicarbonil)oxi]etil
ésteres. Ésteres etilo y los butilésteres isoméricos son
particularmente preferidos. Por otra parte los grupos -OH pueden ser
esterificados. Ejemplos de tales compuestos contienen grupos de
ésteres aceptables fisiológicamente y lábiles metabólicamente,
tales como ésteres metoximetilo, ésteres metiltiometilo, ésteres
pivaloiloximetilo y grupos ésteres similares.
Los compuestos de la Fórmula II fueron
examinados en la siguiente prueba para su afinidad a los receptores
de NPFF:
Las células de Hámster adecuadas para estudios
de enlace de receptor de neuropéptido FF (células de ovario de
Hámster Chino, CHOSP10) las cuales en cada caso producen el receptor
NPFF1 o NPFF2, se multiplican en condiciones de cultivo celular
normales. El medio de cultivo celular se succiona y 5 ml de un
amortiguador A (5 mM Tris pH=7,4, MgCl_{2} 1 mM)se agrega
por placa Petri de 17 cm. Se toman por raspado las células de la
placa de cultivo celular y se transfieren a un vaso Falcon de 50 ml.
Las células se centrifugan entonces por 5 minutos a 450 g, se
vuelven a suspender en amortiguador A otra vez y se mezclan por 30
segundos en un Vortexer Polytron. Después de la centrifugación a
30.000 g por 20 minutos se descarga el sobrenadante y se toma el
gránulo de la membrana hasta 500 \mul de amortiguador C (Tris
pH=7,4 75 mM, MgCl_{2} 25 mM, sacarosa 250 mM, PMSF 0,1 mM,
fenantrolina 0,1 mM). Se divide entonces la mezcla de
membrana-amortiguador en alícuotas y se congela en
profundidad. El contenido de proteína de una alícuota se determina
por el método Lowry.
Se realiza la prueba de enlace en un volumen
final de 250 \mul. Se mezcla la 100 \mul de la mezcla de
amortiguador y membrana que corresponde a 35 \mug de contenido de
proteína con 95 \mul de amortiguador de enlace (Tris pH 7,4 50
mM, NaCl 60 mM, BSA libre de proteasa 0,1%, NaN_{3} 0,01%).
Después de la adición de 5 \mul de una concentración de sustancia
de prueba por punto de medición en cada caso, se agregan 0,2 nM
^{125}I-Tyr1-NPFF (NEN, Nex381)
por punto de medición en 50 \mul. Después de 90 minutos de
incubación a temperatura ambiente se succionan las muestras a través
de un filtro FG/C (Millipore (MAHFC1H60)) y se lava el filtro con
amortiguador de enlace enfriado en hielo 3 veces con 300 \mul
(Packard Filtermate). Después de la adición de 55 \mul Microscint
40 (Packard 6013641) de fluido de escintilación, se cuantifican los
puntos de medición en el contador gama (Packard, Top Count NXT).
Se determina el enlace no específico en la
presencia de 1 \muM de neuropéptido FF no marcado. Se define el
enlace específico como la diferencia entre el enlace total y el no
específico. Se definen los valores CI_{50} como aquella
concentración del antagonista que desplaza 50% del neuropéptido FF
marcado con I^{125}. Esta concentración se determina por análisis
de regresión lineal después de la transformación logit/log de los
valores de enlace.
Los compuestos preferidos de acuerdo a la
invención muestran, en el estudio de enlace del receptor descrito
anteriormente, valores CI_{50} abajo de 1000 nM, compuestos
particularmente preferidos muestran valores CI_{50} abajo de 100
nM, unos muy particularmente preferidos, abajo de 10 nM.
Los resultados de los compuestos representativos
de la Fórmula II estudiados en la prueba biológica descrita
anteriormente son resumidos en la Tabla 1 a continuación.
Como se menciona al principio, los compuestos de
acuerdo a la invención, debido a su capacidad para bloquear los
receptores de neuropéptido FF, son valiosos en el tratamiento del
dolor, hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia) y dolor crónico,
agudo, de larga duración o temporal, y este dolor puede ser de
origen operativo, traumático, o patológico. Ante todo, complementan
los métodos de tratamiento actuales para el dolor crónico con la
ventaja de prevenir o curar tolerancia y/o dependencia indeseable a
opioides. Las sustancias de acuerdo a la invención son también
adecuadas para el tratamiento de síntomas de abstinencia en el caso
de dependencias a alcohol, psicotrópicos y nicotina y para la
prevención o eliminación de estas dependencias. Los compuestos
pueden adicionalmente ser usados para la regulación de secreción de
insulina, ingestión de alimentos, funciones de la memoria, presión
sanguínea, y de equilibrio de electrolitos y energía y para el
tratamiento de incontinencia.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden
ser transformados en formas de dosis galénicas adecuadas usando
métodos los cuales son generalmente conocidos y familiares para cada
persona experta en la técnica. Tales formas de dosis son por ejemplo
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, soluciones de
inyección, etc. Excipientes y adyuvantes adecuados para la
preparación de tales formas de dosis galénicas son también
generalmente conocidos y familiares para cada persona experta en la
técnica. Además de uno o más de los compuestos de acuerdo a la
invención estas formas de dosis pueden también contener compuestos
farmacológicamente activos adicionales.
La dosis de los compuestos de acuerdo a la
invención o de las formas de dosis que los contienen serían
ajustados por el médico que atiende a las necesidades respectivas
del paciente. En general, una dosis diaria de 0,1-20
mg, preferentemente 0.5-5 mg de un compuesto de
acuerdo a la invención por kg de peso corporal del paciente debe ser
apropiada.
Los derivados de guanidina de la Fórmula general
II de acuerdo a la invención, y los productos de partida e
intermediarios correspondientes, pueden ser preparados usando
métodos conocidos en síntesis orgánica y aislados y purificados
usando técnicas conocidas tales como precipitación, cromatografía,
cristalización, CLAP (cromatografía líquida de alta presión) de
fase inversa preparativa, etc. Mezclas estereoisoméricas las
cuales pueden ser obtenidas, tales como racematos, pueden ser
separadas por métodos generalmente de costumbre, preferentemente
por cromatografía de fase quiral.
En general, los compuestos que contienen el
grupo de guanidina bicíclica de la Fórmula II pueden ser preparados
de acuerdo al siguiente Esquema de reacción 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la Fórmula 1, en el cual el/los
átomo/s de nitrógeno que puede/n estar presente/s en Q es/son
protegido/s, o sustituido/s correspondientemente con un agente de
liberación del radical R', es activado en la posición \alpha para
formar el grupo carbonilo con una función W de acuerdo a métodos
conocidos, por ejemplo acilados, formilados, o aminoalquilados,
después de lo cual el compuesto obtenido de la Fórmula 2 se somete a
una ciclocondensación con un reactivo que contiene nitrógeno, tal
como una bis-guanidina de la Fórmula 3 o guanidina,
opcionalmente el compuesto obtenido de la Fórmula 4 es convertido,
usando métodos conocidos, en el compuesto objetivo de la Fórmula
II, opcionalmente el/los grupo/s protector/es ubicado/s en el/los
átomo/s de nitrógeno el cual puede/n estar presente/s es/son
separados del compuesto obtenido, opcionalmente este/estos átomos
de nitrógeno es/son sustituidos correspondientemente con un agente
que libera un radical R'y opcionalmente un compuesto básico
obtenido es convertido en una sal aceptable farmacéuticamente con un
ácido, o un compuesto básico obtenido, que contiene un grupo ácido,
en una sal aceptable farmacéuticamente con una base, o un compuesto
que contiene el grupo hidroxi o carboxi obtenido en un éster
aceptable farmacéuticamente y opcionalmente el producto obtenido es
convertido en un hidrato o solvato.
De esta forma, los derivados de pirimidina
bicíclicos de la Fórmula IV, los cuales representan un
sub-grupo de los compuestos de la Formula II, pueden
ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cicloalcanonas de la Fórmula 1 pueden ser
aciladas por métodos conocidos en la posición \alpha para formar
el grupo carbonilo (J. Med. Chem. 1989, 32(2),
351-357) o formiladas (por ejemplo J. Org. Chem.
2000, 65, 7145-7150). La siguiente
ciclocondensación de compuestos 1,3-dioxo (5) con
bis-guanidina (3) toma lugar en una forma conocida y
conduce a los derivados de 2-guanidina deseados de
la Fórmula IV (Org. Lett. 2001, 3(24),
3887-3889). Generalmente, los compuestos
heterocíclicos oxo de la Fórmula 1 pueden también ser convertidos
análogamente a los compuestos objetivo correspondientes de la
Fórmula IV. Hay que tener en cuenta que un grupo -NH- presente en Q
del producto de partida tiene que ser proporcionado con un grupo
protector común.
Típicamente la síntesis tanto de los derivados
de guanidina de la Fórmula general II de acuerdo a la invención y de
los productos intermediarios correspondientes se realiza en solución
usando un solvente orgánico. La introducción y eliminación de
grupos protectores toma lugar con métodos típicos conocidos para una
persona experta en la técnica (T. W. Greene & P.G.M. Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley
& Sons,
1999).
1999).
Solventes orgánicos adecuados son aquellos los
cuales se comportan en forma inerte bajo las condiciones de reacción
elegidas. Estos son preferentemente éteres, tales como dietil éter,
dioxano, tetrahidrofurano o glicoldimetiléter; o alcoholes, tales
como por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
isobutanol, o terc-butanol; o hidrocarburos; tales como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo; o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o
clorobenceno; o también acetato de etilo, trietilamina, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida,
acetonitrilo, acetona o nitrometano. También se pueden usar mezclas
de los solventes mencionados.
Las bases las cuales pueden ser usadas para los
procesos descritos, son generalmente bases inorgánicas u orgánicas.
Son preferidos hidróxidos alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio
o potasio, hidróxidos de metal alcalino-térreo, por
ejemplo hidróxido de bario, carbonatos alcalinos tales como
carbonato de sodio o carbonato de potasio, carbonatos de metal
alcalino-térreo, tales como carbonato de calcio, o
alcóxidos de metal alcalino o alcalino-térreo tal
como métoxido de sodio o potasio, etóxido de sodio o potasio o
terc-butóxido de potasio, u aminas orgánicas, por ejemplo
trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas,
tales como trietilamina, o aminas heterocíclicas, tales como
1,4-diazabiciclo[2,2,2] octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]
undec-7-eno (DBU), piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N-metil-piperidina, o
N-metilmorfolina. Es también posible usar metales
alcalinos, tales como sodio, o sus hidruros, tales como hidruro de
sodio. Las bases mencionadas pueden, donde sea necesario, ser usadas
como un auxiliar de enlace de
ácido.
ácido.
Reactivos deshidratantes, por ejemplo
carbodiimidas, tales como diisopropilcarbodiimida,
diciclohexilcarbodiimida o
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida-clorhidrato,
o compuestos carbonilo, tales como carbonildiimidazol, o compuestos
1,2-oxazolio, tales como
2-etil-5-fenil-isoxazolio-3-sulfonato,
o también anhídrido de ácido propanfosfónico o cloroformato de
isobutilo o
benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio-hexafluorofosfato
(BOP) o difenilfosforamidato o cloruro de metansulfonilo, pueden
servir como reactivos de copulación, si es necesario en la
presencia de bases, tales como trietilamina o
N-etilmorfolina, o N-metilpiperidina
o diisopropiletilamina.
Los ejemplos posteriores sirven para explicar la
presente invención, pero no en forma limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce
2-acetilciclohexanona (500 \mumoles, Aldrich)
junto con bis-guanidina 3 (1 mmol) y carbonato de
potasio (2,5 mmoles) en EtOH (2 ml) y se convierte a) en un horno de
microondas (10 minutos, 120ºC) o b) a 80ºC durante la noche. Cuando
se completa la reacción se mezcla la mezcla de reacción con agua,
hasta que se ha disuelto todo el carbonato, y se filtra el producto
que se precipitó durante la noche. t_{R} 1,39; MS (pos.
Ion) m/z 206,37
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de diciandiamida (476
mmoles), cloruro de amonio (12 mol) y fenol (120 g) por 6 horas a
120-140ºC. Para el procesamiento, se introduce la
mezcla de reacción en agua (500 ml) y con el fin de eliminar el
fenol, se extrae varias veces con éter dietilíco. Se precipita el
producto por adición de una solución saturada de carbonato de
potasio y se filtra. Después de la recristalización a partir de
metanol se obtiene 3 en la forma de sal de carbonato como un sólido
casi incoloro. (Org. Lett. 2001, 3(24),
3887-3889).
Análogamente a la preparación del Ejemplo 1, los
compuestos de acuerdo a los Ejemplos 2 a 18 en la Tabla 2 son
preparados iniciando a partir de las
\alpha-acilcetonas cíclicas correspondientes. En
casos donde el producto no cristaliza, se lleva a cabo una
purificación cromatográfica en gel de sílice (Eluyente: acetato de
etilo/acetona/agua/ácido acético 16:2:1:1) y se aísla
correspondientemente el producto como acetato. Tanto los carbonatos
y los acetatos pueden ser convertidos, por disolución en HCl
metanólico y eliminación posterior del solvente en vacío, en las
sales de HCl correspondientes.
La Tabla 2 muestra, para los productos de
acuerdo a los Ejemplos 1-18, las fórmulas
estructurales (incluyendo los ácidos a partir de los cuales se
derivan los aniones de las sales obtenidas), los nombres de las
bases correspondientes y sus fórmulas empíricas y pesos moleculares
y los productos de partida usados para la preparación así como
también sus datos físicos. Todos los productos son racematos.
Las \alpha-acilcetonas
cíclicas usadas son comercialmente disponibles o son producidas por
acilación a partir de la cicloalcanona correspondiente de acuerdo a
métodos conocidos a partir de la literatura (J. Med. Chem. 1989,
32(2), 351-357; J. Org. Chem. 2000.,
65(21), 7145-7150; J. Med. Chem. 1971,
14(10), 997-998). Se describen
posteriormente ejemplos de métodos para las varias clases de
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega en gotas una solución de
4-fenilciclohexanona (10 mmol, Lancaster) en benceno
(5 ml) a una suspensión de NaH (20 mmol) en acetato de etilo
absoluto (20 mmol) y se agita la mezcla de reacción después de
emisión completa del gas durante 3 horas a 40ºC. Después se mezcla
con agua, se extrae la mezcla de reacción tres veces con éter, se
lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución de cloruro
de sodio saturado, se seca en sulfato de sodio y se elimina el
solvente en vacío. Después de la purificación en cromatografía de
columna sobre gel de sílice con hexano/EtOAc 15:1 se obtiene un
producto limpio. t_{R} 2,14; MS (pos. Ion.) m/z
217,26 [M+H]^{+}. (J. Med. Chem. 1989, 32(2),
351-357).
Los productos de partida para los Ejemplos
4-14 en la Tabla 2 son también producidos en una
forma similar y convertidos sin purificación cromatográfica como
productos sin purificación de acuerdo al método descrito para el
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega una solución de éster
terc-butilo del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(2,5 mmol) en THF absoluto (1 ml) a -78ºC a una solución preparada
recientemente de LDA (2,76 mmol) en THF absoluto (2 ml) y se agita
a esta temperatura por 2 horas. Entonces se agrega en gotas el
acetilimidazol (2,76 mmol) disuelto en THF (1,5 ml) y se agita la
mezcla de reacción durante la noche, con calentamiento a temperatura
ambiente. La adición de solución de cloruro de amonio saturado es
seguida por extracción tres veces con éter, se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua y una solución de cloruro de sodio
saturada, se seca en sulfato de sodio y se elimina el solvente en
vacío. Después de purificación en cromatografía de columna en gel de
sílice con hexano/EtOAc 5:1 se obtiene el producto como un aceite
amarillo. t_{R} 2,09; Ms (neg. Ion.) m/z 240,41
[M+H]^{-}. (J. Med. Chem. 1989, 32(2),
351-357).
La conversión al derivado de guanidina se
realizó de la misma manera descrita en el Ejemplo 1.
Se agrega en gotas una solución de
trifluoroacetato de etilo (6 mmol) en éter dietílico (2 ml) a una
suspensión de metóxido de sodio (6 mmol) y
4-terc-butil-ciclohexanona
(3 mmol) en éter dietílico absoluto (3 ml) y después de la emisión
completa del gas se agita la mezcla de reacción durante la noche a
temperatura ambiente. Después de ser mezclada con agua, se extrae
la mezcla de reacción tres veces con éter, se lavan las fases
orgánicas combinadas con agua y solución saturada de cloruro de
sodio, se seca en sulfato de sodio y se elimina el solvente en
vacío. El aceite amarillo obtenido de esta forma es convertido como
un producto sin purificación adicional de acuerdo al método
descrito para el Ejemplo 1 para carbonato de
bis-guanidina. (J. Med. Chem. 1971, 14(10),
997-998).
Los productos de partida para los Ejemplos 17 y
18 en la Tabla 2 son preparados en una forma similar y convertidos
como productos crudos sin purificación cromatográfica de acuerdo al
método descrito para el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizan los compuestos producidos usando
CLAP (cromatografía líquida de alta presión) de fase inversa
(Tiempo de retención t_{R}) en un LC Waters Alliance,
equipado con un espectrómetro de masa MassLynx-NT en
una columna GROM-SIL 120 ODS-4 HE
HPLC (tamaño de partícula 3 \mum, longitud de columna 30 mm,
diámetro 2 mm) con un gradiente lineal con agua/0,06% de ácido
fórmico (A) y acetonitrilo/ácido fórmico 0,06% (B) de 5% a 95% de B
en 3 minutos con una velocidad de flujo de 0,3 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Derivados de guanidina de la fórmula
general:
en
donde:
R_{1} significa metilo, etilo,
trifluorometilo, metilamino, etilamino, isopropilamino,
ciclopropilamino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo o
etilsulfanilo;
Q significa una cadena de 3-6
átomos de carbono opcionalmente sustituidos, uno o más de los cuales
puede ser reemplazado por -N(R')-, -O- o
-S(O)_{m}, en el caso de muchos de tales átomos o
grupos, estos siendo capaces de ser idénticos o diferentes, en
donde Q, junto con un anillo de pirimidina, forma un esqueleto de
quinazolina, ciclopentapirimidina, cicloheptapirimidina,
piridopirimidina, piranopirimidina, tiopiranopirimidina,
pirimidoazepina o ciclooctapirimidina, el cual contiene solamente
los tres dobles enlaces del componente de pirimidina;
R' significa metilo, etilo, propilo, hexilo,
2,2-dimetilpropionilo, ciclopropilmetilo,
2-ciclohexiletilo, propinilo, etiloxicarboniletilo,
bencilo, n-butiloxicarbonilo,
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
3-metilbutirilo, pentanoilo, fenilacetilo,
2-propilpentanoilo, ciclopropancarbonilo,
isobutirilo, but-3-enoilo,
2-metoxiacetilo,
propan-2-sulfonilo,
butan-1-sulfonilo, metansulfonilo,
terc-butiloxicarbonilaminopropionilo o
4-dimetilaminobutirilo;
R_{2} significa metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
1,1-dimetilpropilo o fenilo;
R_{3}-R_{7} significa
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo o terc-butilo; y
m significa 0, 1 ó 2;
sales de adición de ácidos aceptables
farmacéuticamente de compuestos básicos de la fórmula II, sales
aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo
ácido de la fórmula II con bases, ésteres aceptables
farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o
carboxi de la fórmula II así como también hidratos o solvatos de los
mismos.
2. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en los que Q junto con un anillo de pirimidina
forma un esqueleto de
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina,
5,6,7,8-tetrahidro-quinazolina,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidina,
5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclooctapirimidina,
6,7-dihidro-5H-pirrolopirimidina
o 5,6,7,8-tetrahidropiridopirimidina.
3. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, los derivados de guanidina de la fórmula II siendo
elegidos de los siguientes compuestos:
-
N-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-il)-guanidina;
-
N-(4-metil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(6-isopropil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(4-metil-6-propil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(4,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(6-terc-butil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina
-
N-(4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-[6-(1,1-dimetil-propil)-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)]-guanidina;
-
N-(8-terc-butil-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(4,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidin-2-il)-guanidina;
-
N-(4-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclooctapirimidin-2-il)-guanidina;
-
N-(4,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
- éster terc-butílico del ácido
2-guanidino-4-metil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina-6-carboxílico;
-
N-(6-terc-butil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
-
N-(6-fenil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina;
y
-
N-(6-isopropil-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il)-guanidina.
4. Los compuestos de conformidad con una de las
reivindicaciones 1-3 para uso como ingredientes
terapéuticos activos.
5. Un producto medicinal que contiene un
compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones
1-3 y un portador inerte.
6. El uso de compuestos de conformidad con una
de las reivindicaciones 1-3 como antagonistas del
receptor de neuropéptido FF para la preparación de un producto
medicinal para el tratamiento de dolor e hiperalgesia, de síntomas
de abstinencia en el caso de dependencias de alcohol, psicotrópicos
y nicotina y para la prevención o eliminación de estas
dependencias, para la regulación de la secreción de insulina,
ingestión de alimentos, funciones de la memoria, presión sanguínea,
y de equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de
incontinencia urinaria.
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