JPS6110596A - 新規ペプタイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分身） 本発明は新規ペブダイド及びその製法に関する。

（従来技術） 従来、ＴＲＨ（サイロトロピン・リリーシング・ホルモ
ン：Ｌ−ピログルタと髪菊ｆ毎うロリンアミド）が悩機
能障害に起因する意識障害の治療薬として有用であるこ
とが知られている。しり）しながら、ＴＲＨは叡ＲＲ障
害の治療にとって望ましくないと考えられているＴＳＨ
（甲状腺刺激ホルモン）放出イを用も伴っている。

（目　　）１勺） 本発明の目的は′ｆｒ現ペプダイドゲ１是供するもので
ある。　　′　　　　　−・　　　　　−兵釦４ら工ろ
ヨ、１也の目的・１・よＴＲＨよりも一１曽４九友薬四
作用を有する？現ペブメイドをｉ長浜するものである。

さらにＩ也の目的’＋”ｉ　４斤ｃＱベプタイドの製法
τ堤供するもので５ちろう （構成及び効果） 本発明の新規ペプタイドは下記一般式（Ｉ）で示される
化合物またはその薬理的に許容しうる酸付加塩である。

（但し、Ａは式 で示される基を表わし　Ｒ１及びＲ２は同一または異な
って、水素原子、ニトロ基、アミ７基、保護されたアミ
／基、水酸基、または低級アルキル基を表わし、Ｙは酸
素原子もしくは式−Ｎｕ”−で示される基を表わし　Ｒ
３は水素原子または低板アＩレキル基を表わし、Ｘはメ
チレン基またはイオウ原子を表わし９点線部分の結合は
単結合もしくは二重結合であることを表わす。） 本発明の化合物（１）はＴＲＨと比較して、エリ強い中
枢神経系に対する作用（例えば、ペント／イルビタール
麻酔拮抗作用、自発運動量増大作用。

抗レセルピン作用、メタン７工タミン作用増強作用）を
有すと共に、相対的しこ副作用（例えばＴＳＨ放出作用
）が少なく安全性が高いので中枢神経系の障ぎ（例えば
、意識障害）に対する治療薬として有用である。

本発明の化合物の代表倒ハ、一般式（Ｉ）において、Ａ
が式 で示される基であり　Ｒ１及びＲ２が同一または異なっ
て、水素原子、ニトロ基、アミノ基、保護されたアミノ
基（例えば、アセチルアミノ基の如き低級アルカノイル
アミノ基、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の
如き低級アルコキシカルボニルアミ７基、ベンジルオキ
シカルボニルアミ／基）。

水酸基、もしくは炭素数１〜４の低級アルコキシ基（例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基）であり、Ｙが酸素原子もしくは式”Ｎ　Ｒ”で示
される基であり　Ｒ３が水素１県子もしくは炭素数１〜
４の低級アルキル基〔例えば。

メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基〕であり、
Ｘがメチレン基もしくはイオウ原子であり、点線部分の
結合が単結合もしくは二重結合である化合物が挙げられ
る。

それらのうち、好ましい化合物としては、一般式（１）
ｔｔておいてＲ１及びＲ２が同一もしくは異なって、水
素原子、ニトロ基、アミ７基、低級アルコキシカルボニ
ルアミ！基、水アミ１基もしくはメトキシ基であり　Ｒ
３が水素原子もしくはメチル基である化合物が挙げられ
る。

さらに好ましい化合物としてｒよ一般式（Ｉ）［；＆い
てＡが式 で示はれる基であり　Ｒ＋及びＲ２が同一かまたは異な
って、水素原子、ニトロ基、アミ／基、　ｔａｒｔ　−
ブトキシカルボニルアミ７基、水酸基もしくはメトキシ
基であり、Ｙが酸素原子もしくは式　Ｊ’で示される基
であり　Ｎが水素原子もしくはメチル基であり９点線部
分の結合が単結合もしくは二重結合である化合物が挙げ
られる。

さらに好ましい化合物としては一般式（１）において、
Ａが式 で示される基であり、妃及びＲ２が同一または異なって
、水素原子、ニトロ基もしくはアミノ基であり、Ｙが式
　＞ｎＲ”で示される基であり　Ｒ８が水素原子もしく
はメチル基であり、Ｘがメチレン基であり９点線部分の
結、４％結合もしくは二重結合である化合物が挙げられ
る。

尚２本発明の化合物ＣＩ）には、一般式（Ｉ）において
Ａが （但し、Ｒ１，Ｒ２及びＹは前記と同一意味を有する。

）で示される基である場合には、３個の不斉炭素を、ま
たＡが式 （但し　ｎｌ　、　Ｒ２及びＹは前記と同一意味を有す
る。　プ で示される基である場合には、２個の不斉炭素を巽 有しているので、８個または４個の光学活性体が存在す
るが、これらの光学異性体及びその混合物はすべて本発
明の範囲に含まれるものである。また、これら光学異性
体のうち医薬として用いる際には、とりわけ一般式（Ｉ
）においてＸがメチレン基である場合には、す゛べての
不斉炭素部位における配位がＳ配位である化合物が好ま
しく、Ｘがイオウ原子である場合には、チアゾリジン環
上の不斉炭素部位における配位がＲ配位であり、その他
の不斉炭素部位における配位がＳ配位である化合物が好
ましい。

本発明によれば、化合物（１）　ｅ’Ｉ一般式％式％（ （但し、Ａｌｄ前記と同一意味を有する。）で示される
化合物またはその反応性誘導体と一般（但し、Ｘは前ｔ
と同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩
と全縮合させるか、あるいは一般式 ％式％ （但し、Ａｄ前砧と同一意味を有する。）で示さ几る化
合物またはその動性誘導体と一般式（但し、Ｘは前記と
同一意味を有する。）で示される化合物またはその塩と
を縮合させることにより製造することができる。

本発明の原料化合物ｆｆ）及び（Ｖ）は遊離塩基の′形
であってもよく、またその塩の形であってもよい。化合
物（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の塩の例としてハ、伊えば塩酸
塩、臭化水８を酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無銭酸付加
塩、またはトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフル
オロ酢酸塩などの有機酸付加塩などが挙げられる。化合
物（ＩＶ）は、化合物（Ｉｒ）とヒスチジンとをペプタ
イド合成の常法に従って縮合させることにより製造する
ことができる。

化合物（［）またはその反応性誘導体と化合物（［Ｉ［
）またはその塩との縮合反応及び化合物（ＩＴ）または
その反応性誘導体と化合物（Ｖ）またはその塩との縮合
反応は、ベプタイド合成の常法に従って実施することが
できる。例えば、化合物（ＩＦ）の反応性誘導体と化合
物（［）またはその塩との組合反応、及び化合物（（ｙ
）の反応性誘導体と化合物（Ｖ）またはその塩との縮合
反応は適当な溶液中、脱酸剤の存在下または非存在下に
実施できる。化合物（１）もしくは（［Ｖ）の反応性誘
導体の適当な例としては、対応する酸ハライド（例えば
、酸グロライド、酸ブロマイド）、／ｊ！酸無水物（例
えば、化合＠（■）又は（ＩＶ）とカルボン酸アルキル
エステルとのｔｙ；ｉｎ無水物）、活性エステル（例え
ば、ペンタクロロフェニルエステル、Ｐ−二トロフェニ
ルエステル、２．４−４７ニトロフエニルエステル、コ
ハク酸イミドエステル、７タル酸イミドエステル。

ベンゾトリアゾールエステル、２−ピロリドン−１−イ
ル−エステル）、酸アジド及び酸アミド（例えば、イミ
ダゾールアミド、４−置換イミダゾールアミド、トリア
ゾールアミド）などが挙げられる。溶媒としては５例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフラン。アセトニトリル
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、　牟塗士≠噛
シメ＋ルアセト了ミド、酢酸エチル、ピリジン、アセト
ン。

カリウム、水酸化ナトリウム等）、炭酸アルキル金属（
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素
ｒルカリ金楓（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチル７ミ７等）ＩＮＩＮ−ジアルキル
アニリン（弘えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ
−ジエチルアニリン等）、ピリジン及びＮ−アルキルモ
ル７オリン（例ｔ！４．１１−メチルモル７オリン等）
などがあげられる。本縮合反応は一５０〜５０℃、特に
−１０〜１０℃で実施するのが適当である。

一方、遊離の化合物（Ｉ［）と化合物（町又はその塩と
の縮合反応、及びａ：ａの化合物（ＩＴ）と化合物（Ｖ
）又はその塩との縮合反応は、適当な溶媒中。

−ジメチルアミ／プロピル）カルボジイミド、すキシ塩
化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、
トリフェニルホスフィンなどが挙ケられる。ジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化リン、ジメチルホルムアミドと
塩化オキザリル、ジメチルホルムアミドとホスゲン、ち
るいはジメチルホルムアミドと塩化チオニルとから合成
されるヴイルスマイヤー試薬も縮合剤として使用するこ
とができる。本縮合反応は一５０〜５０℃で実施するの
が適当である。溶媒としては１例えば、ジ才キサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。

クロロホルム、塩化メチレン、ジブチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ピリジン
、アセトン、水などが好適に挙げられる。

さらに９本発明の化合物ＣＩ）のうちＲ１及びＲ２の少
なくとも１つがアミノ基である化合物は、一般式（Ｉ）
においてＲ１及びＲ２の少なくとも１つが保護されたア
ミノ基である化合物から、保護苓ヲ除去することにより
製造することができる。上記の保護基の除去は、常法に
従って行なうことができる。例えば、保護基がｔｏ　ｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル基のような低級アルコキシ
カルボニル基である場合、該保護基は、保護され定化合
物を鉱！（例えば、４ｅ、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、硫酸等）で処理することによって除去することがで
きる。さらに、保護基がベンジルオキシカルボニル基で
ある場合、該保護基は保護された化合物を触媒（例えば
Ｐｄ／Ｃ，Ｐｔ等）の存在下、触媒還元することによっ
て除去することができる。ペプタィド合成におけるアミ
７基の保護に１１ｇ１ｔ使用されている他の保護基も本
発明におけるアミ７基の保護基として使用することがで
き、該保／Ｊ基はそれ自体公知の方法によって除去する
ことができる。

上述した反応において、化合物（ＩＩ）のうちＡが式 （但し　Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記と同−意味に’Ｈすゐ
。ン型でも使用することができる。上記の反応はラセミ
化を伴うことなく進行するので、光学活性の化合物（ｎ
）　、　（Ｉ）　、　（ＩＶＪ　、又は（Ｖ）を使用す
ることにより、対応する光学活性の化合物（ｆＪが得ら
れる。尚、原料化合物＜ＴＩ）ＶこおいてＲ１及びＲ１
がニトロ基、アミノ基、保護さｎたアミｌ基である化合
物は、新規化合物であり、該化合物は例えば、一般式 （但し、Ｙ及び点線はＩＬｅと同一意味を・Ｕする。）
で示される化合物を濃硫管及び硝簀と一５℃で反応させ
て一般式（１［）にかいてＲ及びＲ１のいず几か一方、
又は両方がニド（ｆｆ基である化合＠金製し。

所望により得られた化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸
）中、触媒の存在−Ｆに接触還元して一般式（ｆｆ）に
おいて１１及びＲ３のいずれか一方又は両方がアミｌ基
である化合物をヴ１し、さらに所望により得らルた化合
物のアミ／１＆に保４１基を導入することによって製す
ることかで傘る。又、原料化合物（Ｉ［）においてＲ１
及びＲ１が水酸基又は低級アルコキシ基である化合物も
新規化合物であり、該化合物は一般式ＣＴＬ）において
Ｒ１及び−のいずれか一方又は両方がアミノ基である化
合物をジアゾ化して反応にずψすことにより、一般式（
「）においてＲ及びがのいずれか一方又は両方が水や基
である化合物を製し、さらに所′ｗＡによりＭら几た化
合物ｔ−適当な溶媒（例えば、水、ジメチルスルホキシ
ド）中、脱酸剤（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム）の存在下、ジ低級アルキル硫酸と反応させて一
般式（ｎ）においてが及び−のいずれか一方又は両方が
低級アルコキシ基である化合物とすることにより製する
ことができる。さらに、原料化合物（ＩＩ）においてＡ
が式 （但し＃　Ｒ”ＭびＲ２ｉ水酸基又は低級アルキル基を
表わす。） で示される基である化合物は、下記反応式で示される常
法に従って製造することができる。

（但し　Ｒ４は低級アルキル基を表わし、Ｒ１′及びＲ
′は前記と同一意味を有する。） 上記反応式において化合物（ＩＸ）の分子内閉環反応は
塩酸又は臭化水素酸を使用することによって実施するこ
とができる。この場合、化合物（ＩＸ）　ｆｆｉ酢酸酢
酸中型規定塩酸理すると、Ｒ１′及びＲ′が低級アルコ
キシ基である化合物（Ｉｆ−ａ　）が得られる。

又、化合物（ＩＸ）を酢酸中４７％臭化水素酸で処理す
ると、Ｒ７及びｌが水酸基である化合物（ＩＩ−ａ）を
得ることができる。さらにまた一般式（ＩＩ）において
Ｙが　〕ＮＲ３で示される基でありＲ３が低級アルキル
基である化合物は、一般式（ＩＩ）においてＹが＞Ｒ’
で示される基でありＲ１が水素原子である化合物全適当
な溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミド）、ｅ化銀の
存在下に、低級ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル等）と反応させて対応するＮ−低級
アルキル化合物の低級アルキルエステルとし、ついで該
生成物をアルカリ試薬〔例えば、水酸化すｌ−Ｕラム〕
で加水分解することにより製することができる。

一方、原料化合物（ｎ［）に２いてＸがイオウ原子であ
る化合物・ハ１例えば、Ｎ″”−トシル−Ｎ”−ｏ−ニ
トロフェニルスルフェニルヒスチジン（Ｂｕｌｌ。

Ｃｈａｎｎ、　３０ｃ、Ｊａｐａｎ　、　ｉＪ　４２巻
、　第１４６６頁、（１９６９年）参照〕をチアゾリジ
ン−４−カルボキサミドと縮合させ、ついで、アミ７基
及びイミノ基のそれぞれのイ呆護基を除去することによ
りＩ３！造することができる。

本発明の化合′＃Ｊ（Ｉ）は、遊離塩基又はその酸付Ｉ
ＪＯ［として、医薬用命に使用することができる。

化合物ＣＩ）の−４Ｓ理的に許容しうる酸付加塩として
は、倒えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫峻項、硝！塩の
ような傑機岬付加塩、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン
＃曙、コへり＃［、クエン酸塩、メタンスルホンｉ３！
塩、リンゴ＃４．シュウ酸ｍ＊ベンゼンスルホン嗜塩な
どの有機嘔付加塩が挙げられる。これらの酸付加塩は、
例えば、化合物（Ｉ）ｋｍで中和することによって装す
ることができる。化合物（Ｉ）又はその４理的に許寥し
うる酸付加塩は、経口、非経口のいずれでも投手するこ
とができる。さらに、化合物（ｆ）又はその塩は、経口
又は非経口投薬に適した賦形剤と混合して使用すること
もできる。適当な賦形剤としてＨ，ｇｒｌえば、スター
チ、ラクトース、グルコース、リン酸カリウム、コーン
スターチ、アラビアゴム、ステアリン酸、その他の既知
医薬賦形剤を用いることができる。剤型としては例えば
１錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤のような固形製剤で
あってもよく、又溶液や懸濁液のような液体製剤であっ
てもよい。芒らに、非経口的に投与する場合には、注射
剤としても使用することができる。

上述したように９本発明の化合物ＣＩ）はＴＲＨに較べ
て中枢神経系に対してより強い作用（例えば、ベンドパ
ルビタール麻酔拮抗作用、自発運動量増大作用、抗しセ
ルビン作用、メタンフェタミン作用増強作用）を示すと
共に相対的に副作用（例えばＴＳＨ放出作用）が少なく
安全性が高い。従って１本発明の化合物（Ｉ）はＴＲＨ
に較べて、電化 醒促進剤、自発運動冗進剤、ドバーミン作用強呼剤とし
て一層優れたものである。化合物（Ｉ）は又。

中枢神経１Ｌ例えば、意識障害、注意力低下。

言層障キ、意志薄弱、レノックス症候群、老人性痴呆、
昏睡、自閉症、過運動症、精神分裂病、うつ病、パーキ
ンソン氏病などの治療に有用である。

化合物（Ｉ）又はその塩の投与層は、投与の経路；患者
の年令２体重、状態；及び疾患の種類などによって異な
るが、一般に０．５１Ｉｇ〜５■／に９／日であるのが
好ましく、とりわけ経口投与の場合は１１０１Ｉ〜１ｍ
９／Ｑ７日、又、非経ロ投与（例えば、静脈自段）、筋
肉内投与、皮下投与）の場合は１〜１００μ’１７１４
／日であるのが好ましい。

以下１本発明を実験例及び実施例全挙げて説明する。尚
、Ｘ明細優において“低級アルコキシ基”　、′低級ア
ルキル篭”、及び“低級アルカノイル基”という用語は
、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基、及び炭素数１〜４のアルカノイル基全意味するも
のとする。

冥験例 検体の薬理活性を次の方法で試験した。

（ＴＳＨ放出作用） ０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン含有食塩水）に溶
かした検体全雄性、ＴＣＬ：ＳＤラット（６週令；１群
５匹）に静脈内投与した。投与１５分後後麻酔下腹部大
動脈から血液を採取し２次いで血性ＴＳＴ（レベルを二
抗体ラジオイｔｈ／アッセイ法（Ｍｉｄｇｌｌｌ！７ら
、エンドクＩＪ　／ロジー第７９巻、第１０頁、（１９
６６年））により求めた。尚、対照には溶液の代わりに
ＢＳＡ含有含有生塩食塩水用した。

（ベンドパルビタール麻酔拮抗作用） ベントパルビタールナトリウムＣ投４　ｉｔ　５５　＋
１１＋？／即）を雄性ＳＴＤ／ｄｄＹマウス（６週令；
１群１０匹）に腹腔内投手した。ベントパルビタールナ
トリウム投与１０分後、生理食塩水に溶かした検体を正
向反射が消失したマウスに静ｒｕｋ自段９−シた。麻酔
の持続時間を検体投与終了時から正向反射が回復するま
での時間として測定した。尚、対照には検体溶液の代わ
りに生理食塩水を使用した。（Ｐｒａｎｇｅら、ライフ
・サイエンス、第１４巻、第４４７−４５５頁、（１９
７４年））（自発運動ｆｉｌ大作用） 雄ヰＳＴＤ／ｄｄＹマウス（６週令：１群５匹）を自発
運動量測定装置（Ａｍｂｕｌｏｍｅｔθｒ）に−匹ずつ
３０分間入れ、該装置に馴化させた。次いで生理食塩水
に溶かした検体をマウスに複勝自段４し、検体投与後直
ちに自発運動量に６０分間測定した。尚、対照として検
体溶液の代わりに生理な塩水を使用し之。

（抗レセルピン作用） レセルピン（投％糧：３’ｆ／Ｑ）の皮下投与１７〜２
０時間後に体温が３０℃以下を示す雄性ＳＴＤ、／ｄｄ
Ｙマウス（６週令；１群５匹）に、生理食塩水に溶かし
た検体全；復腔内投与し、以後３０．６０，１２０およ
び１８０分後の直腸温を測定した。検体投与群における
体温上昇は対照群（検体溶液の代わりに生理食塩水を投
与した群）における体温上昇と比較した。

（メタンフェタミン作用増強作用） 雄性Ｓ　Ｔ　Ｄ／ｄ　ｄ　Ｙマウス（６週令；１群１０
匹）を自発運動量測定装置（Ａｍｂｕｌｏｍθｔθｒ）
中に一匹ずつ３０分間入れ、装置に馴化させた。その後
メタンフェタミン（投与量二〇、２η／に９）とそれ自
体で自発運動量に影響を及さない用量の検体とを復腔内
投与し９次いで自発運動はを６０分間測定した。

（結　果） 結果は下記第１表の通りである。

第１表 注　１）：Ｎ“−（（３Ｓ）−１−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボニル〕−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド 化合物の用看−作用曲線から平行線検定法により算出し
た。

実施例　１ （３８ン−１−オキンー１．２．３．４−テトラヒドロ
インキｌリン−３−カルボン酸９５６１１ｉとＮ−ルカ
ルボジイミド１．２Ｆを０℃で加え、１．５時間攪拌す
る（反応液を“溶液Ａ”と称する）。別途、Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩１．６６りの
ジメチルホルムアミド７−溶液に０℃でトリエチルアミ
ン１．４−を加え、０℃で１５分間攪拌する。沈殿した
トリエチルアミン臭化水素酸塩を戸別し、ジメチルホル
ムアミド７−で洗浄する。ｒ液と洗浄液を合し、上記の
溶液Ａに加え、１０℃で２日間攪拌する。不溶物ヲ沖去
し、！７５液よシジメチルホルムアミドを減圧下で留去
する。残渣に水を加え不溶物ｔ−ｐ去し、Ｉ５液をｘ−
ｆ−レンージビニルベンゼン共重合樹脂（商品名：Ｍｒ
Ｃ，ＧＥＬ　　ＣＨＰ−２０Ｐ、三菱化成社製、以後゛
ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂”と称す）を充填したカラム（３Ｘ
３８ａ＊）ｉｃＪｌす。カラムを水１ｊで洗浄後、３０
％メタ／−ルで溶出する。目的生成物を含む両分を集め
、メタノールを減圧留去した後凍結乾燥することにより
、Ｎ″−（（３ｓ）−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒトロインキノリン−３−カルボニル〕−Ｌ−ヒス
チジル−も一プロリンアミド１、ｏ７ｙを無色粉末と１
−で得る。

収率：５０幅。氷晶に少量の水を加えると結晶化する。

収＠：０．８合。

Ｍ、ｐ、　　１０１−１０３５（分解）〔１片＋２５．
ｓ°　（Ｃ＝ｌ　、　Ｈ２Ｏ）Ｉ　　ＲＩＪ　耐ｕ：　
１　（ａｉ”）　　二　３２７０．１６９０，１６８０
゜１６６０．１６４Ｑ 元素分析値：　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０６−５／４　Ｈ２Ｕ
計ｉｉ値：　Ｃ，５６，４２；　）１，５．９７　；　
Ｎ、１８．８０実験値：　Ｃ，５６，３３；　Ｈ，５，
６７；　Ｎ、１８．７３実施例　２ （ａｔ　　（３Ｓ　）　−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロインキ／リン−３−カルボン酸９６０”
ｉｓ’とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６９０■をジメ
チルホルムアミド１２．５ｉＫ溶かし、これにジシクロ
へキシルカルボジイミド１．３９　ｋ　−５〜ｏ℃で加
え、室温で一夜攪拌する。沈殿したジシクロヘキシル尿
素を枦去し、Ｆ５液を減圧下４０’Ｃ以下で濃縮する。

残渣をジオキサン５ｒｎｔに溶がし、この溶液をＬ−ヒ
スチジン１．５５５’、炭酸ナトリウｔ−，ｌ。

１グ及び水５−の混合物に０〜５℃で加え、同温度で一
夜攪拌する。反応混合物を１０％塩酸でｐＨ２に調整し
、不溶物を沖去する。溶液をクロロホルムで洗浄後、ス
ルホン化ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂（商品名
：　Ｄｏｗａｘ　ｓ　Ｏ＃　Ｈ”ｍ　＊　７５−）を充
填したカラムに通す。流出液が中性になるまでカラムを
水で洗浄し、ついで１０％アンモニア水で溶出する。パ
ウリ試薬に陽性の両分を集め、減圧下で水を留去し、結
晶ｌ、８ノを得る。

氷晶ｆ少量の水に溶かし、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂を充填し
たカラム（２，ｆｉｘ２３ｃｍ）を通し、カラムを水で
洗浄後３０％〆りｌ−ルで溶出する。パウリ試薬に陽性
の両分を集め、メタノール留去し。

凍結転像することにより、Ｎ“−（（３Ｓ　）　−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン−
３−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジン３８０ηヲ得る。収
率２３％。

ＩＪ、ｐ、　　２０１１〜２０２℃（分解）〔α〕甘せ
８６．１°　（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）（ｂｌ　　上記＋ａ＋
で得られたヒスチジン誘導体５７０■、及びＬ−プロリ
ンアミド２３５〜．■−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２４５■全ジメチルホルムアミド９ｒｎ１．に溶かし、
こルにジシクロへキシルカルボジイミド３７０〜を一１
０℃で加え、−１０〜０℃で１時間、さらに室温で一夜
攪拌する。沈殿物を沖去し、沖液よりジメチルホルムア
ミドを減圧下で留去する。残渣と２０％クエン酸水溶液
に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。水層を炭酸ナトリウ
ムでｐｌ（９に調整し、ｃＨｐ−ｚｏｐｍ脂を充填した
カラｂ（３Ｘ３８ｃｍ）を通し、カラムを水（１１）で
洗浄後、３０％メタノールで溶出する。パウリ試薬に陽
性の両分を渠め、メタノールを１６去後凍結Ｉ、ｌ！！
７燥することにより、Ｎ“−〔（３Ｓ）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロインキ／リン−３−カル
ボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド５５０
■を無色粉末として得る。氷晶に少瞳の水を加えると結
晶化する。本品の物理化学的性質は実施例１で得られた
標品と一致した。

実施例　３ （ａｌ　　Ｎ″町シトシルＮ″−〇−二トロフェニルス
ルフェニルーＬ−ヒスチジン３．ＩＰと（４Ｒ，ｌ−チ
アゾリジン−４−カルポキＪミド１．０６Ｐ？ｆ−テト
ラヒドロ７ラン３０ｓｊｂジメチルホルムアミド５−の
混液に溶かし、これにジシクロヘキシ昭り；ジイミド１
．７〕７−５〜０℃で加え、室温で一色攪拌する。沈設
物を沖去し、ｒＦｌ液より溶媒′に留去する残渣を酢酸
エチル２００−に溶解し、１規定硫酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液０食塩水で順次洗浄し、乾燥後、ｔ８媒
全留去する。残渣を酢酸エチル−石油エーテル混液で結
晶化させ心。結晶をメタノールから再結晶することによ
り、（４Ｒ）−３−（Ｎ″ｎ−）シＩＬＩ−Ｎ”−ｏ−
＝トｏフｘ＝ｍスチジル）チア゛ハジンー４−カルボキ
サミド１．８１を得る。収率：４６．５％鉦、ｐ、１８
０〜１８２℃ 〔α〕貨−３６．２°　（ｊ＝ｌ、ジメチルホルムアミ
ド〕 ｆｂｌ　　４１記ｆａ＋で得られたチアゾリジン−４−
カルボキサミド誘導体６７０ｑ’（ｒジメチルホルム了
ミド２ｒＲ１とメタノール２０−の混液に溶解し、０℃
に冷却後アンモニアガスで飽和させる。密閉して室温で
一夜放置する。反応混合物エリ溶媒を留去し、残渣を２
０％クエン酸水溶液に溶かし、酢酸エチルで洗浄後炭酸
水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル−テトラ
ヒドロ７ラン（５：１）で抽出する。抽出液を水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去することにより、（４Ｒ）−３
−（Ｎ″−〇−ニトロフェニルスルフェニルーＬ−μチ
シル）チア゛ハジンー４−カルボキサミド４００％”ｋ
得る。収率ニア６．８％ 輩、ｐ、７０〜７２℃（分解） 〔αパ　−９５．０°（Ｃ±０．５．メタノール）（ｃ
ｌ　　上記（ｂｌで得られたチアゾリジン−４−カルボ
キサミド誘導体４００Ｗ９のジオキサン３−溶液に２５
％塩酸−メタノール６０キを滴下し、５分間攪拌する。

反応混合物にエーテル５−を加え。

沈殿した（４Ｒ）−３−（Ｌ−ヒスチジル〕チアゾリジ
ンー４−カルボキサミド２塩酸塩ヲ枦取し、水酸化ナト
リウムを入れたデシケータ−中で１２時間乾燥する。一
方、（３Ｓ）−１−オキンー１゜２、３．４−テトラヒ
ドロインキ／リン−３−カルボン酸７０ηとＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド４１ηをジメチルホルムアミド５−
に溶解し、これにジシクロへキシルカルボジイミド７４
■を水冷下に加え、１．５時間攪拌する。かくして得ら
ルる活性エステルの溶液に上記で製した（４Ｒ）−３−
（Ｌ−ヒスチジル）チアゾリジン−４−カルボキサミド
２塩酸塩１５０１１ｇと、トリエチルアミン０゜１２−
を水冷下に加え、８℃で２４時間攪拌する。沈殿物ｔｐ
去し、Ｐ液を減圧濃縮する。残渣を水に溶かし、炭酸水
素ナトリウムでｐＨ８に調整後ＣＯＰ　−２０Ｐ樹脂を
充填したカラム（２，３Ｘ２６０Ｉ）に通す。カラムを
水５００−で洗浄し、さらに３０％メタノール１１で洗
浄後５０％メタノールで溶出する。パウリ試薬に陽性の
両分を渠め、メタノールを留去後凍結乾燥することによ
り。

（４Ｒ）−３−（Ｎ“−（（３Ｓ）−１−オキソ−１、
２，３，４−テトラヒドロインキ／リシ′−３−力！レ
ボニル〕−Ｌ−ヒスチジル）−チアゾリジン−４−カル
ボキサアミド７０■を得る。収率４１．８％。

〔α〕弔−６．１°（Ｃ＝１＋水） Ｒｆ値二〇。６（シリカゲルＧ；ｎ−ブタ／　−Ｊし：
酢酸エチル：酢酸：水＝１：１：１ ＝　１　） 元素分析値：　Ｃ２０ＨｚｔＮｓＯ４Ｓ・５／４ＨｉＯ
計算値：　Ｃ，５１，６５；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、１
８．０７　；　Ｓ、６．８９実験値：　Ｃ，５１，６３
；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、１７．５８　；　Ｓ、６．６
６実施例　４ Ｎ”−（（３８）−１−ｔ−１−７−１，２，３，４−
１）ラヒドロイソキｌリンー３−カルポ二Ｉし）−Ｌ　
−ヒスチジン３８０ｍ９．（４Ｒ）−チアゾリジン−４
−カルボキサミド１９０■、及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１８０■をジメチルホルムアミド５−に溶
解し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド２７０ｍ
ｇを一１０℃で加え、−１０〜０℃で１時間、さらに室
温で一夜攪拌する。沈殿物を沖去し、沖液を減圧下で濃
縮する。残渣を２０％クエン酸水溶液に溶かし、酢酸エ
チ／Ｉｔで洗浄後炭酸す）　ＩＪウムでｐＨ８に調整し
、　ＣＥＰ　−２０Ｐ樹脂を充填したカラム（２，３Ｘ
２６Ｑｍ）に通す。カラムを水１１．さらに３０％メタ
ノ−１し１．２１で洗浄し、ｓｏｍメタ／　−／しで溶
出する。ノくウリ試験で陽性の画分を集め、凍結乾燥す
ることにより、（４Ｒ）−３−（Ｎ″−（（３Ｓ　）　
−１−オキ 苧ソー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジＩし）チアゾリジン−４
−カルボキサミド２８０ｗ９を得る。収率５１゜９％。

本島の物理化学的性質は実施例３で得られた標品と一致
した。

突施伊１５ （３８）−７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸４００ｍ９
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド２００　”ｆをジメチ
ルホルムアミド１５ｍ１に溶かし、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド４００η全Ｏ℃で加え、１，５時間攪拌す
る。上記で得られた溶液にＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド２臭化水素酸塩７４３〜とトリエチルアミン０
．７５ｒｎｌを一５〜０℃で加え、２日間攪拌する。沈
殿物を淵去し、減圧下でρ液から溶媒を留去する。残渣
を水に溶かし、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂を充填したカラム（
３×３３１）に通す。カラムを水１／１次いで３０チメ
タノールＩＥでａ浄Ｆｔ、５ｏ％メタノールで溶つ 出する。パ乎り試薬に陽性の両分を集め、メタ／−ルを
留去する。残渣に１％塩酸５ｍ１ｉ加え、凍結乾燥する
ことにより１４”−ＣＣ３Ｓ）−７−二トロー１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロインキ／１Ｊフー３
−カルボニル）−Ｌ−ヒスチツ′ルーＬ−プロリンアミ
ド塩酸塩６００■を得る。収率７０％ Ｍ、ｐ、１３５〜１４０℃ （ｚ）”、　＋　２１．６°（Ｃ＝ｌ、ＨｚＯ）元素分
析値：　ＣｚｘＨｚｓＮｙＯｓ　−１１０１・３　Ｈｚ
Ｏ計ｇ　イａ　　：　　Ｃ，４５，０４：　　Ｈ，５，
２２；　　ｒ嗜、１７．５１夾峡値：　Ｃ，４５，７５
；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、１７．１３実施例　６ （３Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボンｌ！！５００■をジメチル
ホルムアミド８−に溶かし、これにＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド３２２Ｗ９とジシクロへキシルカルボジイミ
ド５８０Ｒｇ全０℃で加え、１．５時間攪拌する。つい
で、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸
塩１．１２とトリエチルアミン１．１−を加え、２日間
攪拌する。不溶物をｒ去し、ρ液より溶媒を留去する。

残渣を１０％塩酸で酸性とし、クロロホルムで洗浄後炭
酸ナトリウムでｐ）１８に調整し、　ＣＩ（Ｐ　−２０
Ｆ’樹脂を充填したカラム（２Ｘ３０Ｑｇ）に通す。カ
ラム金水１／つ で洗浄した後３０％メタｌ−ルで溶出する。バチリ試薬
に陽性の両分を集め、減圧下でメタ／−ルを留去する。

残渣を凍結転環することにより、ｆ−〔（３Ｒ）−１−
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジルー一一プロリンアミ
ド４８０〜を得る。収率４１．７％ 〔α〕習　−１３１，０’（Ｃ＝１　、　Ｈ２Ｏ）元素
分析値：　Ｃ２Ｉ（ｈ＜Ｎ６０ａ　−Ｈ２０計算値：　
Ｃ，５７，００；　ｌ（，５，９２；　Ｎ、１８．９９
実験値：　Ｃ，５６，７０ｉ　Ｈ，５，７２：　Ｎ、１
９．２８実施例　７ （３会）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸３５０■、
ジシクロへキシルカルボジイミド４１２η、及びジメチ
ルホルムアミド８−の混液を０℃で１，５時間攪拌する
。ついで、Ｌ−ヒスチジ７Ｌ＋　−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸Ｊｉｆ７０２”９とトリエチルアミン０．
４９ｍｊｔ加え、２日間攪拌する。不溶物を沖去し、Ｆ
５液より溶媒を減圧下で留去する。残渣を炭酸水素すｌ
−＋７ウムに溶かし、ＣＨＰ−２０Ｐ樹Ｉ１Ｍを充填し
たカラム（２，４Ｘ２１ｃｍ）に通す。カラムを水１１
！で、洗浄後、３０％メタノールで溶出する。パウリ試
薬に対して陽性の画分を集め、メタノールを留去する。

残渣全凍結乾燥することにより、Ｎ″−Ｃ（３９）−１
−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イン千ノＩＪ　７−３−カルボニル）−Ｌ／ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド３７０Ｔｑを得る。収率４７．６
％Ｍ、ｐ、　　１４０−１５０℃ 〔α）−５０，２°（Ｃ＝ｌ、ＨｚＯン元素分析値：　
Ｃｚ２ＨｕＯ４Ｎｓ　−１（ｚ。

計算値：　Ｃ，５７，８８；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、１
８．４１実験値：　Ｃ，５８，２５°；　Ｈ，５，９２
；　Ｎ、１８．４０突施個８ （３Ｓ）−１−オキソ−７−ｔａｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン９６８０１１ｉ、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド２８０ｗｑ、ジシクロヘキシ！しカルボジイ
ミド５００■、及びジメチルホルムアミド７−の混合物
全１．５時間攪拌する。ついで、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミド２臭化水素酸塩９９０ｑとトリエチルア
ミン１−を加え、２日間攪拌する。不溶物を距去し、Ｐ
液より溶媒を減圧下で留去する。残渣ｔ２０％クエン酸
水溶液に溶かし、クロロホルムで洗浄し、アルカリ性に
調整後ｃａｐ−ｚＯＰｍ詣を充填したカラム（２，６ｘ
　２０　ａｓ　）にＩＴ１子。カラムを水１１．及び３
０％メタ／−ル１．５／で洗浄後、５０％メタ／−ルで
溶出する。パウリ試薬に陽性の両分を集め、凍結乾燥す
ることにより、Ｎ″−（（３Ｂ）−１−オキソ−７−ｔ
ａｒｔ−ブトキシカルボニルアミ／　−１，、２゜３．
４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド４００１ＮＩを得る
。収率：３３．３１ 〔αパ　−１２．８°（Ｃセ０，５．Ｈ２Ｏ）元素分析
値＝Ｃ瓢Ｈｓ３ＮｙＣＬｓ・２Ｈ２０計算滴：　Ｃ，５
４，２５；　［（，６，４７；　Ｎ、１７．０３実検値
：　Ｃ，５４，：（２；Ｈ、６，１４；　Ｎ、１７．４
９実施例　９ （３Ｒ３）−３，４−ジヒドロインクマリン−３ク カルポン酸１．２３！ｉ’、ペンタヤロロフエｌ−ルー
。

８７９、及びジシクロへキシルカルボジイミド１゜４５
ノをジメチルホルムアミド１０艷に溶かし。

０℃で１．５時間攪拌する（反応液は″溶液Ａ”と称す
る）。一方、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７０リンアミド２臭
化水素酸塩’１．６４９にジメチルホルムアミド１５−
に溶かし、これにトリエチルアミン１．２９Ｐｔ−０℃
で加え、沈殿したトリエチルアミン臭化水素駿塩を枦去
する。炉液を上記で得た溶液Ａに加え、０℃で４時間、
ついで１０℃で２日間攪拌する。沈殿物を沖去し、Ｐ液
から溶媒を留去する。残渣に水を加え、クロロホルムで
洗浄後、ＣＵＰ−２０Ｐ樹脂°を充填したカラム（２，
６Ｘ３５　ｏｓ　）　ａす。カラムを水１／、及び３０
％メタノールで洗浄後５０％メタ／−ルで溶出する。パ
２り試薬に対し陽性の画分ｔ−巣め、濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝８５：１５）で精製し、得られた溶
出物を再度ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂全充填したカラムに迩し
、上記と同様にして溶出する。パウリ試薬に陽性の画分
を集め、凍結乾燥することにより−’−（（ａＲｓ）−
３，４−ジヒドロイソクマリン−３−カルボニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド１．２７５’ｅ得る
。収率４７％ 〔０片　−６５，８°（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）ＩＲνｎｕｊ
”（ｃｉ＊”）：　　１７３０，１６７５．１６４０ａ
ｘ 元素分析値：　ＣｚｔＨｎＮｓＯｓ　−ＦＩＯ計算値：
　Ｃ，５６，８７；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、１５．８０
実測値：　Ｃ，５７，１３；　Ｆ！、５．４３　ｉ　Ｎ
、１５．７６実施ケ　１０〜１６ 原料化合物（ＩＩ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンア
ミドから実施例９と同様にして下記化合物（ａ）原料化
合物は日本化学雑誌、第８１巻、第９４０頁（１９６０
年〕参照。

ｂ）原料化合物はＪ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈａｍ、　、第２
４３巻。

第２６０７頁（１９６８年）参照。

※）　　１．２．３．４−テトラヒトロインキノリンま
たは３．４−ジヒドロインク社リン構造の３位の配位 実施例　１７〜１８ 原料化合物（ＩＩ）とＬ−ヒスチジル−し−プロリンア
ミドから実施例９と同様にしてＦ配化合物（Ｉ−ｂ　）
を得る。

ａ）原料化合物はＪ、Ｐｒａｃｔ、　Ｃｈｅｍ、　、　
第１４６巻、第３０７頁（１０３６年）参照。

ｂ）　　原料化合物は■ｎｄ、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、、第１
９Ｂ巻。

第４８７頁（１９８０年）参照。

×ン　イソインドリンまたは１．３−ジヒドロイソベン
ゾフラン構造の３位の配位 実施例　１９ 冥施例８で得られたＮ″−（（３８）−１−オキソ−７
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ／−１，２゜３．
４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−■Ｊ−プロリンアミド全アニソール０．
５　ｄ　ト）リフルオロ酢＠５Ｔｎｌの混液に溶かし、
３０分間攪拌する。ついで、混合物からトリフルオロ酢
ｕＲヲ留去し、残査に水１００−とエーテル５０−を加
え、攪拌する。水層を集め。

エーテルで洗浄後アルカリ性に調整し、ＣＨＰ−２０Ｐ
樹１旨のカラム（２，８Ｘ３３Ｇ１１）に通す。カラム
を水で洗浄後３０％メタノールで溶出する。

パウリ試薬に陽性の両分を集め、メタ／−ルを留去後凍
結乾燥することにより、　Ｎ”−Ｃ（３Ｓ　）　−１−
オキソ−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ンキノリン−３−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミド７００ｗ１ｉを得る。

（ｆｆ）：　　−２４，５°（Ｃ＝ｌ、Ｈ２Ｏ）元素分
析値：　ＣｚＩＦＩｕＮｔ０４・Ｈ２０計算値：　Ｃ，
５５，１３；　Ｈ，５，９４；　Ｎ、２１．４３実測値
：　Ｃ，５４，９９；　Ｈ，５，９１：　Ｎ、２１．５
５〔原料化合物の調製〕 参考例　１ （３Ｓ）−１−オキンー１．．２．３．４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸１２を濃６ｊｆｔ　Ｉ
ｔ　４゜５ｄに１０℃以下で溶かし、これに硝酸０．８
．６　、ｄ（比重：ｔ、　：Ｂ　８　）を−５“Ｃで約
１時間を要して徐々に加え３次いで２０℃で３０分間攪
拌する。反応混合物を氷５グを注ぎ、析出結晶全戸数し
、水洗後乾燥することにより、（３Ｓ）−７−二）ロー
１−オ二トソー１．２．３．４−テトラヒトロインキノ
リン−３−カルボン６１Ｐ１．ＩＰを得る。収４Ｚ８９
．５％Ｍ、ｐ、２５５〜２５６℃（分解ン （メタノールから再結晶） 〔Ｑ！■　＋１３８．１°（Ｃ＝１．ジメチルホルムア
ミド） 参考例　２ １ａｌ　　（３Ｓ　）　−１−オキンー１．２．３．４
−テトラヒトロインキノリン−３−カルボン酸１グ、酸
化銀３．６４Ｐ、及びヨウ化メチル１５グのジメチルホ
ルムアミド２５−溶液を暗所で７日間攪拌する。不溶物
は諷去し、炉液に酢酸エチル３００Ｉｎｌｋ加え、３０
％亜＠酸す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し。

乾燥後、溶媒を留去することにより（３３）−３−メト
キシカルボニル−２−メチル−１−オキン−１，２，３
，４−テトラヒトロインキノリン１，１りを油状物とし
て得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、δ）　：　２．９５（ｄ、２８．
０４−Ｈｚハ３．２（Ｓ、３Ｈ，−０ＣＲｓ　）　、　
３．６５（Ｓ、３Ｆ！、　−Ｎ−ＣＦＩＢ）　。

４．２５−４．４０（ｄｄ　、］、Ｈ，Ｃ１−Ｈ）（ｂ
ｌ　　（３Ｓ　）　−３−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノ−リンｘ、】！ｉ”ｒメタノール１０ｒｎｌｖｃ溶
かし。

１規定水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液６−會加え、０℃で
１時間攪拌する。ついで、１０％塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液より酢酸エチルを留去するこ
とにより、（３Ｓ）、−２−メチル−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロインキ／リン−３−カルボン
ｌｌ：（５０”＃’ｌ”結晶として得る。

Ｍ、ｐ、　　１７３−１７５℃ 〔α）　　−３，３’（Ｃ＝　ｌ　、　Ｍａｃ）（）Ｉ
　Ｒｐ嘔’：１（ｒａｎ”）　：　１７　：（０参考例
　３ （３Ｓ）−１−オキソ−７−二トロー１．２．３．４−
テトラヒドロインキ／りソー３−カルボンｅ１グを酢１
！５０−に懸濁させ、酸化白金５０■全加え、接触還元
する。反応後、触媒を加剰し、′ｆ５液から溶媒を留去
することにより（３８）−１−オキソ−７−アミ／　−
１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン−３−カル
ボン酸８７０”９を油状物として得る。

参考伊　４ （３Ｓ）−１−オキソ−７−アミ／−１，２，３，４か
し、炭酸ジｔａｒｔ　−”ｆチルエステル１．１１を１
０〜１５℃で滴下し、室温で一夜攪拌する。反応混合物
より減圧下でジオキサンを留去し、残液を酢酸エチルで
洗浄し、乾熾後、減圧下で溶媒を留去する。残液に酢酸
エチルを加えることにより（３ト ５）−１−オキソ−７−ｔｅｒｔ−ブーキジカルボニル
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン６１７３０９ｔ−結晶として得る。

門、ｐ、１９５℃（分解） 〔／ｌｌＩ虚＋６．１＠（Ｃ＝１．メタノールフ参考例
　５ （３Ｒ３）−３，４−ジヒドロインクマリン−３−カル
ボン酸４．８ＰとＤ−フェニルアラニンアミド４．１グ
をイソプロピルアルコール４００−に８０℃で溶解した
後、徐々に冷却する。析出結晶を加数し、イソプロピル
アルコールから再結晶することにより（３Ｓ）−３，４
−ジヒドロイソクマリン−３−カルボン酸・Ｄ−フェニ
ルアラニンアミド塩１．８２を得る（炉液を母液Ｉ、Ｉ
Ｉと称する）。

〔α〕甘　−２，２°（Ｃ＝ｌ、メタ／−ルン上記で得
られた塩を水に溶かし、１０％塩酸で酸性とした後、酢
酸エチルで抽出する。抽出液ケ乾燥後、溶媒全留去し、
残渣全酢酸エチ／Ｌ、と石油エーテルの混液から再結晶
することにより、（３Ｓ）−３，４−ジヒドロイソクマ
リン−３−カルボン酸８００ｒ１１９を得る。

Ｍ、ｐ、　１７４−１７７℃ 〔α躍＋５２．２°（Ｃ＝１．メタノール）ＩＲｕｎｕ
ｊｏｌ（ｃｍ”）　　：１７５５　　、　１６０５Ｎ　
Ｍ　Ｒ（Ｄｋ！５ｏ−ｄ６）　　：　３．１−３．８（
２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２）。

５；（５（ｔ　＋ＩＨ、Ｃ”　−Ｈ）　＋７．３−７．
８（ｍ　＋３Ｈ，Ｃｓ　、　Ｃｓ　、　Ｃ７−Ｈ）、７
．９−８．１（ｍ、ＩＨ，ＣＩ−Ｈ）一方、＠記母液■
及びｎｔ−合し、溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、１
０％塩酸で酸性にした後、酢酸エチル〒抽出する。抽出
液より酢酸エチルを留去し、結晶を加数し、イソプロピ
ルアルコール３５（ｌｎ／とＬ−フェニルアラニンアミ
ド２．９２グの混液に８０℃で溶かす。この溶液を徐々
に冷却し、析出結晶をｆ取することにより、（３Ｒ）−
３，４−ジヒドロイソクマリン−３−カルボン酸・Ｌ−
フェニルアラニンアミド塩２．８２Ｆｋ４る。

〔α刊　＋ｔ、ｏ’ｃｃ＝ｉ、メタノール）上記で得ら
れた塩を上記と同様に処理することにより、（３Ｒ）−
３，４−ジヒドロインクマリン−３−カルボン酸１．４
：（グを得る。

Ｍ、ｐ、１７３〜１７７℃ 〔α〕餐−５１，０°（Ｃ＝ｉ＋メタノール〕本品の氷
晶及びＮ　Ｍ　Ｐ、は（３Ｒ８）または（３Ｓ）−異性
体のＩＲ及びＮＭＲと一致した。

参考例　６ ｆａｔ　　（３Ｓ　）　−６，７−シヒドロキシー１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸３３．９９とホウ酸ナトリウム・１０水和物６２１を
水５００−に懸濁させ、これに塩化ベンゾイル２７．５
１及び水酸化ナトリウｔ、１３９の水１００ＴｎＩ。

溶液を攪拌下０℃で滴下し、ついで室温で４時間攪拌す
る。混合物を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性とした
後酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を留去
する。結晶全加数し、ベンゼンで洗浄後、水から再結晶
することにより（３，ｓイ ）−２−ベンゾタル−６，７−シヒドロキシー１．２゜
３．４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボン酸４
１．７Ｆ！を得る。

Ｍ、ｐ、１８９〜１９２℃ 〔α刊　−１２，０°（Ｑ＝ｌ、メタノール）工Ｒ”＠
Ｌ１（ａｍ’）　：　１７６０　＊　１５９０ｆｂｌ　
　（３Ｓ　）　−２−ベンゾイル−６，７−シヒドロキ
シー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボンｅ４１．５ｆと水酸化カリウム９．０ｙを水１
００−に溶かし、ジメチル硫酸１３４ノ及び水酸化カリ
ウム６０．８２の１０〇−水溶液を滴下し、室温で２時
間攪拌する。ついで混合物を酢酸エチルで洗浄し、ｍ塩
酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
後溶媒を留去することにより、（３Ｓ）−２−ベンゾイ
ル−６，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒド
口イソキノリンー：う−カルボン酸３２，５グを油状物
として得る。

ＩＲ””０１（ｃｍ”）：１７２０．１６３ＯＮ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣｌ５　、δ）　：　２．９−３．４（ｍ、２
ＨＪ。

３．７−４．０（ｒｎ　、　６ｆｌ、　０（ＨｇＸ２）
　、　４．２−５．７　（ｍ　、　３１１）　。

６３−６．８（ｆｆ１．２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ　
、５Ｈ，Ｃ５Ｈｓ）。

８．９２（Ｓ、ＩＨ，Ｃ００Ｈ） ｔａｒ　　（３Ｓ　）　−２−ベンゾイル−６，７−シ
メトキシー１，２，３．４−テトラヒドロインキ／りソ
ー３−カルボン＃３２．ＪＰと炭酸カリウム１４．５１
を水４００−に溶かし、過マンガン酸カリウム３０゜１
２を２０℃で徐々に加え、室温で一夜攪拌する。ついで
、＠酸水素すｌ−ＩＪウム１０ノを加え、室温で一２時
間攪拌する。析出する二酸化マンガンを沖去し、Ｆ３液
を濃塩酸で酸性とする。沈殿物をｆ取し、アセトン４０
０ｒｎｌと水５００ｒｎ１．の混液から再結晶すること
により、Ｎ−ベンゾイル−（６−カルボキシ−２，３−
ジメトキシ）フェニルアラニン１７．７２を得る。

Ｍ、ｐ、　２４１−２４３℃ 〔α到−ｃ＋ｓ、ｃ＋°（Ｃ＝　ｌ　、　Ｎ−ＮａＯＨ
）ＩＲｕｎｐ；１　（Ｃ１１’）：　１７５５，１６８
５．１６３５（ｄｉ　　Ｎ−ベンゾイル−（６−カルボ
キシ−２，３−ジメトキシ）フェニルアラニン１４．５
！ｉ’、６ｆｆｌ定塩酸９０〇−及び酢酸７０−の混液
を一３０℃で一夜還流する。ついで混液から減圧下で溶
媒を留去（約８００−の溶媒を除去する。）シ、残僧物
をベンゼンで洗浄後濃縮乾固する。残渣全シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝８５：１５：３）で精製し、得られる組成
物をクロロホルムと酢酸エチルの混液から再結晶するこ
とにより＋　（ａＳ）−１−オキソ−６，７−シメトキ
シー１．２．３．４−テトメルロイソキノリンー３−カ
ルボン酸１．２ｙｋｉｌる。

Ｍ、ｐ、　　２１２−２１４℃ 〔α刊　＋３２．７”＠（Ｃ＝１　、メタノール）Ｉ　
Ｒ””！’：’　（ｉ”）：　１７２０．１６００参考
例７ ｆａｔ　　参考例６−１０１で得られたＮ−ベンゾイル
−（６−カルポキシー２．３−ジメトキシ）フェニルア
ラニン６２９を酢＊８００ｄと４７％臭化水素８６０−
の混液に懸濁し、攪拌下１３０’Ｃで一夜還流する。つ
いで混液から減圧下に酢故エチルを留去し、残渣に水を
加”え、ベンゼンで洗浄後置ゼ乾固する。残渣にメタ／
−ルを加え、再び濃縮乾固する。残渣をシリカゲ番費ロ
マトグラフィ−（溶媒；クロロホルム：酢ａ：メタノー
ル＝８５＝６：１５）で精製することにより、Ｆ２化合
物を得る。

（３Ｓ）　−１−オキソ−６，７−シヒドロキシー１、
２．３．４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボン
酸メチルエステル 収量：１２２ Ｍ、ｐ、　　２４５−２４８℃（メタノールから再結晶
） 〔α〕：＋ｘ９．ｓ°（Ｃ＝１．メタノール）ＩＲνｒ
ｌ宮１（ａｉ’）：　３：（００，１７４０，１６５０
（３Ｓ）−１−オキソ−６−メドキシー７−ヒドロキシ
ー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル 収１旨：４．３６ｙ ＩＪ、ｐ、　　２１４−２１．６℃（メタ／−ルで再結
晶）（ｒν）（３’　　＋　３９．８°（Ｃ、−１，メ
タ／−ル）Ｉ　Ｒνｎｕｊ０１（ｃｉｌ）　：　３３７
５　、１７４５　、１６５０ｆｂ）（３Ｓ）−１−オキ
ソ−６，７−シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステーレ４
　Ｌｉ’にメタノール１００−に溶かし、水酸化ナトリ
ウム０．８１Ｆ及びホウ酸ナトリウム７．０８ＦＩの１
００−水溶液を加え、室温で−ｆ支攪拌する。ついで、
混液からメタノールを留去し、残渣を濃塩酸で酸性とし
た後ＣＨＰ−２０Ｐ樹Ｂｇｖｈ　ラム（２，６ｘ　ａ　
５ｒｘ　）に通す。カラムを水５００，１／で洗浄後、
５０％メタノールで溶出する。、溶出液より減圧下で溶
媒、１ｉｌ−留去し、残渣に水：と加える。析出結晶全
戸取し、水から再結晶することにより、（３Ｓ）−１−
オキソ−６，７−シヒドロキシー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸１．８１２を得
る。

Ｍ、ｐ、　　２６８−２７２℃ 〔α）”ｊ＋０．７°（ｃ＝１．ジメチルホルムアミド
）Ｉ　Ｒ””０１（ａｉ’）　：　３３００　、１７３
０上記と同様にして（３３）−１−オキソ−６−メドキ
シー７−ヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロイ
ソキ／リン−３−カルボン酸メチルエステル４，０２よ
り（３Ｓ）−１−オキソ−６−メドキシー７−ヒドロキ
シー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−１３
−カルボン＠３．０８グｋ　（Ｓる。

Ｍ、ｐ、２８０−２８５℃（水から再結晶〕〔α’）’
ｊ＋４２．３°（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしく
   は異なって、水素原子、ニトロ基、アミノ基、保護され
   たアミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を表わし、
   Ｙは酸素原子又は式＞ＮＲ＾３で示される基を表わし、
   Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘはメ
   チレン基又はイオウ原子を表わし、点線部分の結合は単
   結合もしくは二重結合であることを表わす、で示される
   化合物もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩。 ２、一般式 Ａ−ＣＯＯＨ（II） （但し、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしく
   は異なって、水素原子、ニトロ基、アミノ基、保護され
   たアミノ基、水酸基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｙ
   は酸素原子又は式＞ＮＲ＾３で示される基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表わし、点線部分
   の結合は単結合もしくは二重結合であることを表わす。 ） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｘはメチレン基またはイオウ原子を表わす。） で示される化合物もしくはその塩を縮合させ、所望によ
   り、Ｒ＾１及びＲ＾２の少くとも１つが保護されたアミ
   ノ基である場合には、生成物より保護基を除去し、更に
   所望により生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩と
   することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） （但し、Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
   れる化合物又はその薬理的に許容しうる酸付加塩の製法
   。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしく
   は異なって、水素原子、ニトロ基、アミノ基、保護され
   たアミノ基、水酸基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｙ
   は酸素原子又は式＞ＮＲ＾３で示される基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子又は低級アルキル基を表わし、点線部分
   の結合は単結合もしくは二重結合であることを表わす。 ） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、Ｘはメチレン基またはイオウ原子を表わす。） で示される化合物もしくはその塩を縮合させ、所望によ
   り、Ｒ＾１及びＲ＾２の少くとも１つが保護されたアミ
   ノ基である場合には、生成物より保護基を除去し、更に
   所望により生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩と
   することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） （但し、Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
   れる化合物又はその薬理的に許容しうる酸付加塩の製法
   。