JPS5869868A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
ピリダジノン誘導体Info
- Publication number
- JPS5869868A JPS5869868A JP16643881A JP16643881A JPS5869868A JP S5869868 A JPS5869868 A JP S5869868A JP 16643881 A JP16643881 A JP 16643881A JP 16643881 A JP16643881 A JP 16643881A JP S5869868 A JPS5869868 A JP S5869868A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridazinone
- compound
- methyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔゛式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２は水素原子、低
級アルキル、フェニル（低級）アルキル、ヒドロキシフ
ェニル（低級）アルキル、低級アルキルメルカプト（低
級）アルキル、ベンジルメルカプト（低級）アルキル、
グアニジノ（低級）アルキル、ニトログアニジノ（低級
）アルキル、インドリル（低級）アルキル、カルバモイ
ル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキルを、
Ｒ３は水素原子、低級アルキルを、Ｒ４は水素原子、低
級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル
オキシカルボニルを示す。
級アルキル、フェニル（低級）アルキル、ヒドロキシフ
ェニル（低級）アルキル、低級アルキルメルカプト（低
級）アルキル、ベンジルメルカプト（低級）アルキル、
グアニジノ（低級）アルキル、ニトログアニジノ（低級
）アルキル、インドリル（低級）アルキル、カルバモイ
ル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキルを、
Ｒ３は水素原子、低級アルキルを、Ｒ４は水素原子、低
級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル
オキシカルボニルを示す。
さらにＲ２はＲ３とともに環を形成してを示す〕であら
れされるピリダジノン誘導体に関するものである。
れされるピリダジノン誘導体に関するものである。
本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（１）の化合物が
新規化合物であって価値ある薬理作用を有することを見
い出した。すなわち一般式（１）の化合物はそれ自身持
続型の降圧作用、血小板凝集抑制作用などの薬理作用を
有し、降圧剤、抗血栓削なとの医薬品として有用である
とともに、そのような医薬品の中間体としても有用であ
る。
新規化合物であって価値ある薬理作用を有することを見
い出した。すなわち一般式（１）の化合物はそれ自身持
続型の降圧作用、血小板凝集抑制作用などの薬理作用を
有し、降圧剤、抗血栓削なとの医薬品として有用である
とともに、そのような医薬品の中間体としても有用であ
る。
一般式（１）の記号の定義をより具体的に説明すると、
低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、１１−ブチル、イソブチル、を−ブチルなどを
、（低級）アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどを、低級ア
ルカノイルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイルな
どを意味する。
低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、１１−ブチル、イソブチル、を−ブチルなどを
、（低級）アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどを、低級ア
ルカノイルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイルな
どを意味する。
本発明の一般式θ）の化合物は一般式
１
（式中、Ｒ１は低級アルキルを示す）であられされる化
合物と 一般式 ％式％（３ （式中、Ｒ２、Ｒ６は前記と同義である。但しＦＬ３Ｒ
。
合物と 一般式 ％式％（３ （式中、Ｒ２、Ｒ６は前記と同義である。但しＦＬ３Ｒ
。
がともに低級アルキルを示す場合を除いて、ＦＬ４は低
級アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニ
ルを示す。垣はＲ３とともに環を形成して ゛を示す。
級アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニ
ルを示す。垣はＲ３とともに環を形成して ゛を示す。
ＺはＯＨまたは脱離基を示す。）であられされるアミノ
酸またはその反応性誘導体を反応させることによって得
られる。
酸またはその反応性誘導体を反応させることによって得
られる。
一般式（３）の化合物は、グリシン、アセチルグリシン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、ア
ラニ／、フェニルアラニン、フェニルグリシン、バリン
、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレ
オニン、メチオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、
グルタミン、グルタミン酸、ピログルタミン、アルギニ
ン、゛ニトロアルギニン、トリプトファン、プロリン、
システィン、チロシン、メチオニン、１，２，３．４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｓ−
ベンジルシスティンなどのアミノ酸またはこれらの誘導
体として容易に入手することができる。
、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、ア
ラニ／、フェニルアラニン、フェニルグリシン、バリン
、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレ
オニン、メチオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、
グルタミン、グルタミン酸、ピログルタミン、アルギニ
ン、゛ニトロアルギニン、トリプトファン、プロリン、
システィン、チロシン、メチオニン、１，２，３．４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｓ−
ベンジルシスティンなどのアミノ酸またはこれらの誘導
体として容易に入手することができる。
これらのアミノ酸またはその反応性誘導体を一般式（２
）の化合物と反応させる時に、一般にペプチド合成に用
いられる方法を応用することができる。
）の化合物と反応させる時に、一般にペプチド合成に用
いられる方法を応用することができる。
この反応の際、用いる反応条件によりアミノ２Ｑ）アミ
ノ基、および側鎖の保護基が適宜選ばれる。
ノ基、および側鎖の保護基が適宜選ばれる。
一般式（６）の化合物において、反応性誘導体として、
酸塩化物、アジド、混合酸無水物、例えば炭酸モノアル
キルエステルとの混合酸無水物、活性エステル類、例え
ばｐ−ニトロフェニルエステル、２．４．５−トリフロ
ロフェニルエステル、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−
オキシコハク酸イミドエステルなどがある。これらの反
応性誘導体を一般式（２）の化合物と反応させることに
より一般式（１）の化合物を良好な収率で得ることがで
きる。あるいは一般式（６）の化合物でＺがＯＨの場合
、適当なカップリング試薬、例えば、Ｎ、 Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの存在下、一般式〇）の
化合物を反応させ、好適な収率で一般式（１）の化合物
を得ることができる。一般式（１）においてＲ４がベン
ジルオキシカルボニルの場合、通常の保護基の除去手法
によつ°Ｃ１例えばパラジウム−炭素、水素による接触
還元法、臭化水素−酢酸法、などの方法により容易にＮ
Ｈ−結合を再生することができる。
酸塩化物、アジド、混合酸無水物、例えば炭酸モノアル
キルエステルとの混合酸無水物、活性エステル類、例え
ばｐ−ニトロフェニルエステル、２．４．５−トリフロ
ロフェニルエステル、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−
オキシコハク酸イミドエステルなどがある。これらの反
応性誘導体を一般式（２）の化合物と反応させることに
より一般式（１）の化合物を良好な収率で得ることがで
きる。あるいは一般式（６）の化合物でＺがＯＨの場合
、適当なカップリング試薬、例えば、Ｎ、 Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの存在下、一般式〇）の
化合物を反応させ、好適な収率で一般式（１）の化合物
を得ることができる。一般式（１）においてＲ４がベン
ジルオキシカルボニルの場合、通常の保護基の除去手法
によつ°Ｃ１例えばパラジウム−炭素、水素による接触
還元法、臭化水素−酢酸法、などの方法により容易にＮ
Ｈ−結合を再生することができる。
かくして得られた一般式（１）の化合物は、場合により
通常の手段により生理的に許容しうる任意の無機塩、例
えば塩酸塩、または有機酸塩、例えばシュウ酸塩、酒石
酸塩にすることができる。
通常の手段により生理的に許容しうる任意の無機塩、例
えば塩酸塩、または有機酸塩、例えばシュウ酸塩、酒石
酸塩にすることができる。
本発明の一般式（１）の化合物は、分子内に複数個の不
斉炭素原子を有している。本発明はこれらの光学的対掌
体も包含するものである。ラセミ体の分割を希望する場
合は、一般式（２）を適当な方法により光学分割し、一
般式（６）のｌ一体またはｄ一体を反応させるか、また
は一般式（２）のラセミ体に一般式（３）の一方の対掌
体を反応させることによりジアステレオマーとなり光学
分割できる。
斉炭素原子を有している。本発明はこれらの光学的対掌
体も包含するものである。ラセミ体の分割を希望する場
合は、一般式（２）を適当な方法により光学分割し、一
般式（６）のｌ一体またはｄ一体を反応させるか、また
は一般式（２）のラセミ体に一般式（３）の一方の対掌
体を反応させることによりジアステレオマーとなり光学
分割できる。
一般式（１）の化合物は、場合により通常の手段により
生理的に許容しうる任意の無機塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、ま゛たは有機塩例えば、シュウ酸塩、酒石酸塩など
にすることができる。
生理的に許容しうる任意の無機塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、ま゛たは有機塩例えば、シュウ酸塩、酒石酸塩など
にすることができる。
かくして得られた一般式（１）の化合物は、新規化合物
であって、強い血小板凝集抑制作用および血圧低下作用
を有する。従って本物質は、抗高血圧症剤として、また
血栓塞栓性疾患の予防及び治療剤として有用である。
であって、強い血小板凝集抑制作用および血圧低下作用
を有する。従って本物質は、抗高血圧症剤として、また
血栓塞栓性疾患の予防及び治療剤として有用である。
本発明のピリダジノン誘導体の薬力学的作用を調べるた
めに下記の方法を使用した。
めに下記の方法を使用した。
１）血小板凝集抑制作用
血小板凝集への影響をＢＯｒｌｌの方法ｌ）により行な
った。無麻酔下で家兎の動動脈にカニユーレを挿入して
採血した血液と３．８％クエン酸ナトリウム溶液を９：
１に混合し、卓上遠心機により１１０ Ｄ ｒｐｍで１
０分間遠心して赤血球を沈澱させ、多血小板案（以乍ｐ
ａｐと称する）を得た。このＰＲＰの少量をアブリボメ
ーターのキュベツト中に入れ、小技″Ｉ′１°子を用い
て攪拌した。これに被検物質の溶液（ＰＨ７４、生理的
等張）、コラーゲンの順に加え、凝集を開始させた。こ
の過程におけるＰＲＰの透光性の変化を連続的に記録し
た。凝集を誘導するコラーゲンの添加量は最大凝集を観
察できる最小量とし、また被検物質による凝集抑制の強
さは１０″Ｍアスピリンによる凝集抑制と同等の作用′
を示す被検物質の濃度から求めた。凝集抑制作用の表示
；−（抑制作用なし）、±（抑制作用がアスピリンより
弱い）、＋（アスピリンと同等）、−Ｈ−（アスピリン
の１０倍以下） 、−１−１−１−（アスピリンの１０
０倍以下）、＋−）−１＋（アスピリリン０１００倍以
上） 文献１） Ｇ、 Ｕ、ＲＢｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ、 １
９４．９２７（１９６２）。
った。無麻酔下で家兎の動動脈にカニユーレを挿入して
採血した血液と３．８％クエン酸ナトリウム溶液を９：
１に混合し、卓上遠心機により１１０ Ｄ ｒｐｍで１
０分間遠心して赤血球を沈澱させ、多血小板案（以乍ｐ
ａｐと称する）を得た。このＰＲＰの少量をアブリボメ
ーターのキュベツト中に入れ、小技″Ｉ′１°子を用い
て攪拌した。これに被検物質の溶液（ＰＨ７４、生理的
等張）、コラーゲンの順に加え、凝集を開始させた。こ
の過程におけるＰＲＰの透光性の変化を連続的に記録し
た。凝集を誘導するコラーゲンの添加量は最大凝集を観
察できる最小量とし、また被検物質による凝集抑制の強
さは１０″Ｍアスピリンによる凝集抑制と同等の作用′
を示す被検物質の濃度から求めた。凝集抑制作用の表示
；−（抑制作用なし）、±（抑制作用がアスピリンより
弱い）、＋（アスピリンと同等）、−Ｈ−（アスピリン
の１０倍以下） 、−１−１−１−（アスピリンの１０
０倍以下）、＋−）−１＋（アスピリリン０１００倍以
上） 文献１） Ｇ、 Ｕ、ＲＢｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ、 １
９４．９２７（１９６２）。
２）抗高血圧作用
雄性２０週令以上の高血圧発症後、高血圧自然発症ラッ
ト（ＳＨＲ）を１７時間絶食して使用した。
ト（ＳＨＲ）を１７時間絶食して使用した。
無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法により薬
物投与前、投与後、１．２．４．６および２４時間後に
測定した。収縮期血圧が１８０＋＋ｍ）１，９またはそ
れ以上の３〜５匹のラットを一群とし、被検物質を０．
２ ％ ＯＭＯ溶液に溶解または懸濁させ、経口投与し
た。
物投与前、投与後、１．２．４．６および２４時間後に
測定した。収縮期血圧が１８０＋＋ｍ）１，９またはそ
れ以上の３〜５匹のラットを一群とし、被検物質を０．
２ ％ ＯＭＯ溶液に溶解または懸濁させ、経口投与し
た。
本発明の化合物と前記の方法により試験した結表を表−
１に示す。
１に示す。
表−１
以下本発明を例示して具体的に説明する。
実施例１
６−Ｃ（４−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−フェニル
アラニルアミノ）−フェニル）−５−，１チル−４，５
−ジヒドロ−５（２Ｈ）−ピリダジノン； １５ｇのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニン、０．７ｇのトリエチルアミンを乾燥塩化メチレン
２０ｍ１に溶解させ、−２０°Ｃに冷却した。これにク
ロルギ酸イソブチル０．６５ ｍｌを加え、−１５°〜
−１０８０で３０分間反応させた。
アラニルアミノ）−フェニル）−５−，１チル−４，５
−ジヒドロ−５（２Ｈ）−ピリダジノン； １５ｇのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニン、０．７ｇのトリエチルアミンを乾燥塩化メチレン
２０ｍ１に溶解させ、−２０°Ｃに冷却した。これにク
ロルギ酸イソブチル０．６５ ｍｌを加え、−１５°〜
−１０８０で３０分間反応させた。
これに６−（ｐ−アミノフェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン１０ｙの乾燥ジ
メチルホルムアミド２０ｍ１溶液を−２０００で加え、
室温で２時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残
分に水を加えると結晶が析出した。得られた結晶をメタ
ノール−水から再結晶して目的物を１．９１ ｇ得た。
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン１０ｙの乾燥ジ
メチルホルムアミド２０ｍ１溶液を−２０００で加え、
室温で２時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残
分に水を加えると結晶が析出した。得られた結晶をメタ
ノール−水から再結晶して目的物を１．９１ ｇ得た。
融点１８７−１８９６０゜
実施例２
６−〔４−（Ｌ−フェニルアラニル）−アミノフェニル
クー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１（）−ピ
リダジノン； 実施例１で得た化合物１．０９を室温下２５チ臭化水素
−酢酸溶液１ｏｍｌに溶解させ９０分間放置した。反応
混合物に多量のエーテルを加え析出した結晶を１取した
。この結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液処理、ついで水
、メタノールで洗浄して目的物を４００ ｍｌ得た。融
点１９１〜１９６°Ｃ０実施例３ ６−（４−アセチルグリシルアミノフェニル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−５（２Ｈ）−ピリダジノン； アセチルグリシン０．５８ ｇから実施例とほぼ同へ 様の条件で混合酸無水物を調製し、これを６−（ｐ−ア
ミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダ
ジノンと反応させ目的物を得た。ジメチルホルムアミド
−水から再結晶して目的物４１０ｙ−ｙを得た。融点２
６０°０以上。
クー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１（）−ピ
リダジノン； 実施例１で得た化合物１．０９を室温下２５チ臭化水素
−酢酸溶液１ｏｍｌに溶解させ９０分間放置した。反応
混合物に多量のエーテルを加え析出した結晶を１取した
。この結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液処理、ついで水
、メタノールで洗浄して目的物を４００ ｍｌ得た。融
点１９１〜１９６°Ｃ０実施例３ ６−（４−アセチルグリシルアミノフェニル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−５（２Ｈ）−ピリダジノン； アセチルグリシン０．５８ ｇから実施例とほぼ同へ 様の条件で混合酸無水物を調製し、これを６−（ｐ−ア
ミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダ
ジノンと反応させ目的物を得た。ジメチルホルムアミド
−水から再結晶して目的物４１０ｙ−ｙを得た。融点２
６０°０以上。
以下同様にして以下の化合物を得た。
実施例４
６−（４−（二Ｖ−カルボベメチルオキシーＤ−フェニ
ルアラニルアミン）−フェニル）−ｓ−メチル−４，５
−ジヒドロピリダジノン 融点１８０〜１８５°Ｃ 実施例５ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン
アミノ）−フェニル）−５−メｆルー４．５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン融点１９２〜１９４’Ｏ０ 実施例６ ６− （ａ −（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−トリ
プトフイルアミノ）−フェニル〕−５−メチルー４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン無定形粉末、赤外
吸収スペクトル（ｘＢｒ錠剤、ｃｍ″）１６７０．１６
１０．１５２０．１４１０．１６４０．１１８０．７４
０．７００゜ 実施例７ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−８−ベンジル
−Ｌ−システイニル）−アミノフェニルクー５−メチル
−４，５−ジヒドロ−！＋（２）（）ピリダジノン 無定形粉末、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、ｃｍＪ
５２６ｎ、１６６０．１６００．１５１０．１６４０．
１２５５．１０３０．６９２ 実施例８ ６−（４−（５−オキソ−２−ピロリジンカルボニル）
−アミノフェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２ｎ）−ピリダジノン融点３１０〜６１２°Ｃ（分
解）。
ルアラニルアミン）−フェニル）−ｓ−メチル−４，５
−ジヒドロピリダジノン 融点１８０〜１８５°Ｃ 実施例５ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン
アミノ）−フェニル）−５−メｆルー４．５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン融点１９２〜１９４’Ｏ０ 実施例６ ６− （ａ −（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−トリ
プトフイルアミノ）−フェニル〕−５−メチルー４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン無定形粉末、赤外
吸収スペクトル（ｘＢｒ錠剤、ｃｍ″）１６７０．１６
１０．１５２０．１４１０．１６４０．１１８０．７４
０．７００゜ 実施例７ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−８−ベンジル
−Ｌ−システイニル）−アミノフェニルクー５−メチル
−４，５−ジヒドロ−！＋（２）（）ピリダジノン 無定形粉末、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、ｃｍＪ
５２６ｎ、１６６０．１６００．１５１０．１６４０．
１２５５．１０３０．６９２ 実施例８ ６−（４−（５−オキソ−２−ピロリジンカルボニル）
−アミノフェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２ｎ）−ピリダジノン融点３１０〜６１２°Ｃ（分
解）。
実施例９
６−（４−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−アミノフェニ
ルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン 融点１９８〜２００°Ｃ０ 実施例１０ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−チロシル
）−アミノフェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｍ ）−ビリダジノン無定形粉末、赤外吸収ス
ペクトル（，１ｃＢｒ錠剤、Ｃｒｒ″）１６８０．１５
２０．１４２０．１５６０．１２５０．８４０実施例１
１ ６− （，４−（Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノアセチル）
−アミノフェニル） −ｓ−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２ｎ ）−ピリダジノン Ｎ、 Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．７ｙを水１ ｍ
ｌに溶解し、これに６−（ｐ−アミノフェニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−５（２Ｈ，）−ピリダジノ
ン１．０９のジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液を混合
し、これにジシクロへキシルカルボジイミド１．２ｇを
水冷下に加えて２時間反応させた。
ヒドロイソキノリン−３−カルボニル）−アミノフェニ
ルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン 融点１９８〜２００°Ｃ０ 実施例１０ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−チロシル
）−アミノフェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｍ ）−ビリダジノン無定形粉末、赤外吸収ス
ペクトル（，１ｃＢｒ錠剤、Ｃｒｒ″）１６８０．１５
２０．１４２０．１５６０．１２５０．８４０実施例１
１ ６− （，４−（Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノアセチル）
−アミノフェニル） −ｓ−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２ｎ ）−ピリダジノン Ｎ、 Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．７ｙを水１ ｍ
ｌに溶解し、これに６−（ｐ−アミノフェニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−５（２Ｈ，）−ピリダジノ
ン１．０９のジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液を混合
し、これにジシクロへキシルカルボジイミド１．２ｇを
水冷下に加えて２時間反応させた。
更ＦＣ２日間冷所で放置し、減圧濃縮後、残分に水な加
えて不溶物をｒ別、ｒ液に炭酸水素ナトリウムを加えて
アルカリ性にすると結晶が析出した。
えて不溶物をｒ別、ｒ液に炭酸水素ナトリウムを加えて
アルカリ性にすると結晶が析出した。
メタノール−水から再結晶して目的物９５０ ｍｇを得
た。融点１９５〜１９７°Ｏ６ 実施例１２ ６−（４−（Ｇ−ニトロ−α−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−アルギニル）−アミノフェニルツー５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例−１１とほぼ同様にして相当するＧ−ニトロ−α
−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アルギニｙと６−（ｐ−
７ミノフエニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンを反応させて得た。
た。融点１９５〜１９７°Ｏ６ 実施例１２ ６−（４−（Ｇ−ニトロ−α−カルボベンジルオキシ−
Ｌ−アルギニル）−アミノフェニルツー５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例−１１とほぼ同様にして相当するＧ−ニトロ−α
−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アルギニｙと６−（ｐ−
７ミノフエニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンを反応させて得た。
無定形粉末、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、ｃｍｌ
）１６８０．１５２０．１４１Ω、１３４Ｄ、１２６０
．１０３０．８４０゜ 実施例１３ ６−（：４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパ
ルチル）−アミノフェニル）−５−）チル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２ＴＩ）−ピリダジノン相当するβ−ベン
ジルエステル体１．５ｇをメタノール１０ｍ１に溶解し
、室温下に１Ｎ−カセイソーダを１０ｍ／加えて加水分
解した。
）１６８０．１５２０．１４１Ω、１３４Ｄ、１２６０
．１０３０．８４０゜ 実施例１３ ６−（：４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパ
ルチル）−アミノフェニル）−５−）チル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２ＴＩ）−ピリダジノン相当するβ−ベン
ジルエステル体１．５ｇをメタノール１０ｍ１に溶解し
、室温下に１Ｎ−カセイソーダを１０ｍ／加えて加水分
解した。
常法通り処理して目的物を５０ＣＪｍ４得た。融点１７
７°Ｃ（分解）。
７°Ｃ（分解）。
実施例１４
６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラ
ギニル）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−！ｌ （２Ｈ）−ピリダジノンＮ−７’フルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン２．６６ｇをピリジ
ン０．８ｍｌ、Ｎ−エチルピペリジン１．４ｍｅおよび
クロロホルムＢｍｌに溶解させ、−１０°Ｃの冷却下に
ピバロン酸フロイド１２，９のクロロホルム２ｍｌ溶液
を滴下した。０〜１０°０で２０分間反応させ、再び一
１０°Ｃに冷却下、６−（ｐ−アミノフェニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドｃ＋−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン２．０５９のジメチルホルムアミド５ｍ／溶液を加え
た。室温下３０分間反応させて、目的物１．２８ｇを得
た。無定形粉末、赤外吸収スペクトル（ｘｎｒ錠剤 ｃ
−） ３２８０．１６５０．１５２２．１４０５．１３
２０．１２５８゜実施例１５ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリル
）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）ピリダジノン 実施例１４と同様にして得た。
ギニル）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−！ｌ （２Ｈ）−ピリダジノンＮ−７’フルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン２．６６ｇをピリジ
ン０．８ｍｌ、Ｎ−エチルピペリジン１．４ｍｅおよび
クロロホルムＢｍｌに溶解させ、−１０°Ｃの冷却下に
ピバロン酸フロイド１２，９のクロロホルム２ｍｌ溶液
を滴下した。０〜１０°０で２０分間反応させ、再び一
１０°Ｃに冷却下、６−（ｐ−アミノフェニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドｃ＋−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン２．０５９のジメチルホルムアミド５ｍ／溶液を加え
た。室温下３０分間反応させて、目的物１．２８ｇを得
た。無定形粉末、赤外吸収スペクトル（ｘｎｒ錠剤 ｃ
−） ３２８０．１６５０．１５２２．１４０５．１３
２０．１２５８゜実施例１５ ６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリル
）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）ピリダジノン 実施例１４と同様にして得た。
実施例１６
６−（４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−メチオニ
ル）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンＮ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−メチオニンとトリフロロフェノールより活性エ
ステルを調製し、これを６−（ｐ−アミノフェニル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−ｓ （２Ｈ）−ピリダ
ジノン１．０１のジメチルホルムアミド溶液に加え、５
０〜６０００で６時間、１００°０でさらに６時間反応
させた。溶媒を減圧留去し残留分をシリカゲルカラムク
ロマト精製した（溶媒、べ／ゼン：酢酸 １０：６）。
ル）−アミノフェニルツー５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンＮ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−メチオニンとトリフロロフェノールより活性エ
ステルを調製し、これを６−（ｐ−アミノフェニル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−ｓ （２Ｈ）−ピリダ
ジノン１．０１のジメチルホルムアミド溶液に加え、５
０〜６０００で６時間、１００°０でさらに６時間反応
させた。溶媒を減圧留去し残留分をシリカゲルカラムク
ロマト精製した（溶媒、べ／ゼン：酢酸 １０：６）。
無定形粉末１１！ｊを得た。赤外吸収スペクトル（ｘｓ
ｒ錠剤 ｃｍ−） １６７０．１５２０．１４１０．１
６４０．１２５０．１１８０．１０４０゜実施例１７ ６−（４−（Ｄ−フェニルアラニル）−アミノフェニル
ツー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｉ（）−ピ
リダジノン 実施例４で得た化合物を実施例２と同様に反応させて得
た。融点１９２〜１９７°Ｃ０実施例１８ ６−（４−（Ｌ−７ラニル）−アミノフェニルツー５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例５で得た化合物を実施例２と同様に反応させて得
た。 融点２２２〜２２３°Ｃ０第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ ４０１／１２ ２１７１００ ６６７５−４ Ｃ
２３７１００） ７４３１−４Ｃ
Ｏ発 明 者 深沢信幸 横浜市戸塚区飯島町２０７０ ０発 明 者 飯塚肇 平塚布達上ケ丘４−５８ ０発 明 者 仁科孝士 茂原市萩原町３丁目５８ ０発 明 者 神谷譲二 茂原市東郷２１４１ ０発 明 者 田中康仁 茂原市東郷２１４１ ０発 明 者 中野卓雄 横浜市戸塚区上郷町２２３１−２０
ｒ錠剤 ｃｍ−） １６７０．１５２０．１４１０．１
６４０．１２５０．１１８０．１０４０゜実施例１７ ６−（４−（Ｄ−フェニルアラニル）−アミノフェニル
ツー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｉ（）−ピ
リダジノン 実施例４で得た化合物を実施例２と同様に反応させて得
た。融点１９２〜１９７°Ｃ０実施例１８ ６−（４−（Ｌ−７ラニル）−アミノフェニルツー５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例５で得た化合物を実施例２と同様に反応させて得
た。 融点２２２〜２２３°Ｃ０第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ ４０１／１２ ２１７１００ ６６７５−４ Ｃ
２３７１００） ７４３１−４Ｃ
Ｏ発 明 者 深沢信幸 横浜市戸塚区飯島町２０７０ ０発 明 者 飯塚肇 平塚布達上ケ丘４−５８ ０発 明 者 仁科孝士 茂原市萩原町３丁目５８ ０発 明 者 神谷譲二 茂原市東郷２１４１ ０発 明 者 田中康仁 茂原市東郷２１４１ ０発 明 者 中野卓雄 横浜市戸塚区上郷町２２３１−２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｒ，Ｒ。 〔式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２は水素原子、低級
アルキル、フェニル（低級）アルキル、ヒドロキシフェ
ニル（低級）アルキル、低級゛アルキルメルカプト（低
級）アルキル、ベンジルメルカプト（低級）アルキル、
グアニジノ（低１）アルキル、ニトログアニジノ（低級
）アルキル、インドリル（低級）アルキル、カルバモイ
ル（低級） フルキル、カルボキシ（低級）アルキルを
、 Ｒ３は水素原子、低級アルキルを、Ｒ４は水素原子
、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル、ベン
ジルオキシカルボニルを示す。さらにＲ２はＦＬ３とと
も ０Ｈ２− ダジノン誘導体。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16643881A JPS5869868A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ピリダジノン誘導体 |
| US06/504,039 US4639451A (en) | 1981-10-20 | 1982-10-20 | Pyridazinone derivatives |
| DE8282903181T DE3279123D1 (de) | 1981-10-20 | 1982-10-20 | Novel pyridazinone derivatives |
| EP82903181A EP0107735B1 (en) | 1981-10-20 | 1982-10-20 | Novel pyridazinone derivatives |
| PCT/JP1982/000415 WO1983001447A1 (en) | 1981-10-20 | 1982-10-20 | Novel pyridazinone derivatives |
| US07/310,505 US4965263A (en) | 1981-10-20 | 1989-02-14 | 6-acylaminophenyl-5-alkyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone compounds useful as blood pressure depressants, antithrombotic agents and in the treatment of heart disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16643881A JPS5869868A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ピリダジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5869868A true JPS5869868A (ja) | 1983-04-26 |
| JPH0526780B2 JPH0526780B2 (ja) | 1993-04-19 |
Family
ID=15831402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16643881A Granted JPS5869868A (ja) | 1981-10-20 | 1981-10-20 | ピリダジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5869868A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006087A1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-04-16 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif |
-
1981
- 1981-10-20 JP JP16643881A patent/JPS5869868A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006087A1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-04-16 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0526780B2 (ja) | 1993-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US4303583A (en) | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones | |
| EP2690092B1 (en) | Deuterated isoindoline-1,3-dione derivatives as PDE4 and TNF-alpha inhibitors | |
| Yanagisawa et al. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Perhydro-1, 4-thiazepin-5-one derivatives | |
| US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
| MXPA02001449A (es) | Inhibidores de adhesion de celdas. | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6056705B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 | |
| LT3682B (en) | Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof | |
| PT640617E (pt) | Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos | |
| US4251444A (en) | Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors | |
| JPS58203971A (ja) | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 | |
| JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
| US4350633A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0107735B1 (en) | Novel pyridazinone derivatives | |
| WO2007122199A1 (en) | Synthesis and uses of pyroglutamic acid derivatives | |
| EP3190111A1 (en) | Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives | |
| US4563306A (en) | Peptides and process for preparing the same | |
| JPS5869868A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JPH0127061B2 (ja) | ||
| US4385180A (en) | 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones | |
| US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives | |
| US4396773A (en) | 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US4454291A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |