JP2003507331A

JP2003507331A - 医薬としてのモルフィナン誘導体の使用方法

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Publication number: JP2003507331A
Application number: JP2001516541A
Authority: JP
Inventors: ヴィネント・シュテファン; シュトラスブルゲル・ヴォルフガング; ブッシュマン・ヘルムート; ライスミューラー・エルケ; クリューガー・トーマス
Original assignee: グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1999-08-18
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2003-02-25
Also published as: US20020165247A1; AU6699300A; WO2001012195A3; DE50014478D1; EP1204414B1; US6476044B1; WO2001012195A2; ES2290048T3; ATE366575T1; DE19939044A1; EP1204414A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、モルフィナン誘導体並びにその塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩をノシセプチン／オルファニン−ＦＱリガンド−ＯＲＬ１−レセプターシステムに対する調節因子として使用する方法及び医薬の製造にこの化合物を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、モルフィナン誘導体並びにその塩基又は生理学的に許容し得る酸と
の塩をノシセプチン(Nociceptin)／オルファニン(Orphanin)−ＦＱリガンド−Ｏ
ＲＬ１−レセプターシステムに対する調節因子として使用する方法及び医薬の製
造にこの化合物を使用する方法に関する。

【０００２】ヘプタデカペプチドノシセプチン／オルファニンＦＱは、ＯＲＬ１（オピオイ
ドレセプター様）レセプターの内因性リガンドである（Meunier 等、Nature 377
, 1995, p. 532-535) 。このレセプターはオピオイドレセプターのファミリーに
属し、そして脳及び脊髄のさまざまな領域に見出される（Mollereau 等、FEBS L
etters, 341, 1994, p.33-38, Darland 等、Trends in Neurosciences, 21, 199
8, p.215-221) 。このペプチドはほぼ５６ｐＭのＫ_d値(Ardati 等、Mol. Pharm
acol. 51, p.816-824)と共に高い親和性の点で及びＯＲＬ１レセプターに対する
高い選択性の点で優れたいる。ＯＲＬ１レセプターはμ、κ及びδオピオイドレ
セプターに類似し、ノシセプチン／オルファニンＦＱペプチドのアミノ酸配列は
公知のオピオイドペプチドのアミノ酸配列と著しい類似性を示す。ノシセプチン
／オルファニンＦＱによって誘発された、レセプターの活性化はＧ_i/o蛋白質と
の結合を経てアデニラートシクラーゼの阻害を生じる（Meunier 等、Nature 377
, 1995, p. 532-535) 。細胞レベルでも、カリウムチャネルの活性化（Matthes
等、Mol.Pharmacol. 50, 1996,p.447-450; Vaughan等、Br. J. Pharmacol. 117,
1996, p.1609-1611) 及びＬ−，Ｎ−及びＰ／Ｑ−型カルシウムチャネルの阻害
の活性化(Conner 等、Br. J. Pharmacol. 118, 1996, p.205-207; Knoflach等、
J. Neurosciences, 16, 1998, p.6657-6664)の点でμ、κ及びδオピオイドレセ
プターとＯＲＬ１レセプターとの機能的類似性がある。

【０００３】ノシセプチン／オルファニンＦＱペプチドは、大脳半球間空洞投与後に種々の
動物実験で急性侵害受容（pronociceptive) 及び痛覚過敏活性を示す（Reinsche
id等、Science 270, 1995, p.792-794; Hara等,Br. J. Pharmacol. 121, 1997,
p.401-408)。この知見をストレス誘発された無痛覚の阻害として説明することが
できる(Mogil等、Neurosci. letters 214,1996, p. 131-134; 並びにNeuroscien
ce 75, 1996,p.333-337)。これに関連して、ノシセプチン／オルファニンＦＱペ
プチドの抗不安活性も検出することができた（Jenck 等、Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 94, 1997, 14854-14858) 。

【０００４】別の部位に関して、種々の動物実験でノシセプチン／オルファニンＦＱの抗侵
害受容効果も特に髄腔内投与後示すことができた。ノシセプチン／オルファニン
ＦＱは、カイニン酸−又はグルタミン酸−刺激された後部歯根神経節ニューロン
（Shu 等、Nueropeptides, 32, 1998, 567-571) 又はグルタミン酸−刺激された
脊髄ニューロン(Faber等、Br. J. Pharmacol. 119, 1996, p.189-190) の活性を
阻害する。上記ＦＱはマウスのテイル−フリック−テスト（Tail-Flick-Test)で
(King 等、Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116)、ラットの屈筋反射実験(Xu
等、NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094)及びラットのホルマリンテスト(Yamamot
o 等、Nueroscience, 81, 1997, p.249-254)において抗侵害受容作用を生じる。
同様に神経障害性苦痛に対する実験で、ノシセプチン／オルファニンＦＱの抗侵
害受容作用を検出することができた（Yamamoto及びNozaki-Taguchi,Anesthesiol
ogy, 87, 1997)。これは脊髄神経の軸索切断後ノシセプチン／オルファニンＦＱ
の作用効果が増加する場合に限って特に興味深いことである。このことは古典的
オピオイドと対照的にその作用効果がこの条件下で減少することを示す(Abdulla
及びSmith, J.Neurosci. 18, 1998, p.9685-9694) 。

【０００５】更にノシセプチン／オルファニン−ＦＱリガンド−ＯＲＬ１−レセプターシス
テムは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習
及び記憶形成（Sandin等、Eur.J.Neurosci. 9, 1997, p.194-197; Manabe等, Na
ture, 394,1997, p.577-581)、聴力（Nishi 等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1
864), 栄養吸収（Pomonis 等, NeuroReport, 8, 1996, p. 369-371) 、血圧の調
節(Gumusel等、Life Sci., 60, 1997,p.141-145; Campion及び Kadowitz,Bioche
m. Biophs. Res. Comm., 234, 1997, p. 309-312) 、癲癇（Gutierrez 等、Abst
ract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, ロスア
ンゼルス、１１月７日〜１１日、１９９８）及び利尿(Kapista等、Life Science
s, 60, 1997, PL 15-21)が含まれる。

【０００６】モルフィナン誘導体、並びにその製造方法は国際特許出願公開（ＷＯ）第９８
／２２４６７号、第９５／３１４６３号及び第９５／３１４６４号明細書から公
知である。これらの明細書中にこれらの化合物は、疾患、たとえばショック、便
秘、精神障害、摂食障害、中枢神経系の損傷、アルコール依存症及び免疫機能障
害における治療に対するδ- 選択的オピオイド−アゴニスト及びオピオイド−ア
ンタゴニストとして開示されている。

【０００７】したがって、本発明の課題はノシセプチン／オルファニン−ＦＱリガンド−Ｏ
ＲＬ１−レセプターシステムで作用し、神経障害性苦痛及び（又は）抗不安(Anx
iolyse) 及び（又は）鬱病及び（又は）利尿及び（又は）尿失禁及び（又は）低
血圧及び（又は）高血圧及び（又は）老人性痴呆症及び（又は）アルツハイマー
病及び（又は）全身性認知機能不全及び（又は）耳鳴り及び（又は）難聴及び（
又は）癲癇及び（又は）脂肪過多症及び（又は）悪液質の治療に適当である医薬
を提供することである。

【０００８】驚くべきことに、本発明者は下記の一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体
が、ノシセプチン／オルファニン−ＦＱリガンド−ＯＲＬ１−レセプターシステ
ムの関係する種々の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に影響力を示すこ
とを見出した。上記プロセスに特に神経障害性苦痛、不安挙動、学習及び記憶形
成、血圧の調節、聴力、栄養吸収、癲癇及び利尿の予防が含まれる。したがって本発明の対象は一般式Ｉ

【０００９】

【化３】｛式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示し、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＯ又はＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2- ₄- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール− 又はヘテロ環状基を示す。｝で表わされるモルフィナン誘導体及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー又
は塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩をノシセプチン／オルファニン−ＦＱ
リガンド−ＯＲＬ１−レセプターシステムのＯＲＬ１（オピオイドレセプター様
）レセプターに対するアゴニスト又はアンタゴニストとして使用する方法である
。

【００１０】アルキル基とは、少なくとも１回、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフッ
素によって置換された炭化水素を意味する。これらのアルキル基が１個より多く
の置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていてよい。アルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル
、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプ
ロピル、ヘキシル、１- メチルペンチル、ヘプチル、ノニル又はデカニルが好ま
しい。

【００１１】アルケニル基とは、少なくとも１回、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフ
ッ素によって置換された炭化水素（これは少なくとも１個の二重結合を有する）
を意味する。これらのアルケニル基が１個より多くの置換基を有する場合、これ
らは同一か又は異なっていてよい。アルケニル基は２−プロペニル、２−ブテニ
ル、１−メチル−２−プロペニル又は２−メチル−２−プロペニルであるのが好
ましい。

【００１２】アリール基とは、少なくとも１回、ＯＨ、ハロゲン、好ましくはＦ及び（又は
）Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-7シクロアルコ
キシ基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_2-6アルキレン基又はフェニル基によって
置換されたフェニル基又はナフチル基を意味する。フェニル基は別の環と縮合し
ていてもよい。

【００１３】ヘテロ環状基とは、飽和及び不飽和のヘテロ環状化合物、好ましくは５〜７員
のヘテロ環状化合物を意味する。これは少なくとも１個のヘテロ原子、好ましく
は窒素、酸素及び（又は）硫黄、特に好ましくは窒素及び（又は）酸素を有する
。飽和のヘテロ環は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又は１，４−チオ
キサンである。不飽和のヘエロ環はフラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン
、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピラジン、キノ
リン、イソキノリン、フタラジン又はキナゾリンであるのが好ましい。

【００１４】一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体（式中、Ｒ¹はＨ又はＣ_1-4- アル
キを示し、Ｒ²はＨ又はＣ_1-4- アルキル基を示し、Ｒ³はＣ_1-4- アルキル基
又はＣ_2-4−アルケニル基、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基、Ｃ_1-4- アルキレ
ン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＮＲ ⁵ を示し、Ｒ⁵はＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-10−アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキ
レン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4-
アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示す
。）が好ましい。

【００１５】一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体（式中、Ｒ¹はＨ又はＣ_1-4- アル
キルを示し、Ｒ²はＨを示し、Ｒ³はＣ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4−アルケニ
ル基、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_1-4- アルキレン基を介して結合す
るＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＣ _2-10 −アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアル
キル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するアリール
基を示す。）が好ましい。

【００１６】一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体（式中、Ｒ¹はＨを示し、Ｒ²はＨ
を示し、Ｒ³はＣ_2-4−アルケニル基、Ｒ⁴はＨを示し、ＸはＮＲ⁵を示し、Ｒ ⁵ はＣ_1-4- アルキレン基を介して結合するアリール基又はＣ_2-4- アルケニレ
ン基を介して結合するアリール基を示す。）が好ましい。

【００１７】特に好ましくは下記の化合物：ＯＲＬ１−レセプターに対するアンタゴニスト
として１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３_,１４−ジヒドロ
キシ−１’−（ｏ−クロロベンジル）インドロ［６，７：２’，３’］−モルフ
ィナン−塩酸塩，１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１
４−（ｍ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｍ−クロロベンジル）インドロ［
６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩又は１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（ｏ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｏ−クロロベンジ
ル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩あるいはＲＬ１−レセプターに対するアゴニストとして１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（メトキシナフタリン）１’−（β−メチル−ナフタリン）
インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩又は１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−１’−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩である。

【００１８】更に本発明の対象は、ノシセプチン／オルファニン−ＦＱリガンド−ＯＲＬ１
−レセプターシステムの調節剤として神経障害性苦痛及び（又は）抗不安及び（
又は）鬱病及び（又は）利尿及び（又は）尿失禁及び（又は）低血圧及び（又は
）高血圧及び（又は）老人性痴呆症及び（又は）アルツハイマー病及び（又は）
全身性認知機能不全及び（又は）耳鳴り及び（又は）難聴及び（又は）癲癇及び
（又は）脂肪過多症及び（又は）悪液質の治療用医薬の製造に使用することであ
る。

【００１９】本発明のもう一つの対象は、一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体を神経障害性苦痛及び（又は）抗不安及び（又は）鬱病及び（又は）利尿及び（又は
）尿失禁及び（又は）低血圧及び（又は）高血圧及び（又は）老人性痴呆症及び
（又は）アルツハイマー病及び（又は）全身性認知機能不全及び（又は）耳鳴り
及び（又は）難聴及び（又は）癲癇及び（又は）脂肪過多症及び（又は）悪液質
の治療用医薬の製造に使用することでもある。

【００２０】対応する薬学的調合物の製造に、少なくとも１種の一般式Ｉで表されるモルフ
ィナン誘導体と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤
を使用することができる。助剤の選択及びその使用される量は、医薬が経口、静
脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与しなければなら
ないかに依存する。経口投与には錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュー
ス及びシロップの形の製剤が適し、そして非経口、外用及び吸入投与には溶液、
懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適する。場
合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又
は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで表される化合物は、適当な経皮投与剤であ
る。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式Ｉで表される化合物を
徐々に遊離することもできる。

【００２１】患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び疾病の
重さによって変化する。通常、本発明の一般式Ｉで表されるモルフィナン誘導体
誘導体少なくとも１種を、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ投与する。

【００２２】分子薬理試験一般式Ｉで表わされる本発明のモルフィナン誘導体をレセプター遺伝子系を用
いてＯＲＬ１−レセプターアゴニストとして又はＯＲＬ１−レセプターアンタゴ
ニストとして同定する。このレセプター遺伝子系はｃＡＭＰ−感受性ルシフェラ
ーゼ遺伝子を有するＣＨＯ−ｋ１細胞中でのヒトＯＲＬ１−レセプターの発現に
基づく（Wnendt等、Regulatory Peptides, 80, 1999,p.127)。フォルスコリン、
アデニラートシクラーゼの活性化剤によってｃＡＭＰの産生を誘発する。ＯＲＬ
１−レセプターは天然のノシセプチン／オルファニンＦＱリガンドの結合の際に
ｃＡＭＰの産生をアデニラートシクラーゼの阻害によって減少させるので、ＯＲ
Ｌ−レセプターへのアゴニスト又はアンタゴニストとしての物質の作用をｃＡＭ
Ｐ依存ルシフェラーゼ産生の変化によって検出することができる。

【００２３】ＯＲＬ１−レセプターアゴニストは天然のノシセプチン／オルファニンＦＱリ
ガンドと同一の作用を示す。これはＯＲＬ１−レセプターに結合することによっ
て濃度に依存しながらルシフェラーゼ産生の阻害を生じる。その効力はＩＣ₅₀と
して示され、どの濃度でアゴニストの半最大作用が達成されるかを表わす。

【００２４】ＯＲＬ１−レセプターアゴニストは、天然のノシセプチン／オルファニンＦＱ
リガンドとＯＲＬ１−レセプターの結合を競合する。アンタゴニストがＯＲＬ１
−レセプターに結合する度合に応じて、アゴニストによって引き起こされるルシ
フェラーゼ産生の阻害が停止される。天然のノシセプチン／オルファニンＦＱリ
ガンドの薬用量−作用曲線は比較的高い濃度範囲内を変動する。アンタゴニスト
の作用はｐＫ_B値によって示される。この対数度合は天然のノシセプチン／オル
ファニンＦＱリガンドの能力がファクター２だけ低下する濃度を表わす（Kenaki
n,T,Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3. Auflage, L
ippincott-Raven, 1997,フィラデルフィア、ニューヨーク）。

【００２５】レセプター遺伝子形は次のように構成させる：ＯＲＬ１−レセプターをコードするｃＤＮＡを、標準法の使用下にヒト単球細
胞株のＴＨＰ−１細胞（European Cell Culture Collection, Porton Down, Gro
ssbritannien）からクローン化し、プラスミドｐＺｅｏＳＶ(Invitorgen, Leek,
オランダ）に組み込む。このプラスミド、ｐＺｅｏＯＲＬ１７、を細胞株のトラ
ンスフェクションに使用し、ｃＡＭＰ−レセプタープラスミドｐＳＥ６６を有す
るＣＨＯ−Ｋ１／ｐＳＥ６６／Ｋ９とする。

【００２６】プラスミドｐＳＥ６６はプラスミドｐＭＡＭｎｅｏ−ＬＵＣ(Clontech, Palo
Alto, カルフォルニア、米国）を主体として構成され、その際このプラスミドの
ＲＳＶプロモーターをあるプロモーター領域で置き換える。この場合６個のＣＲ
Ｅエレメント(cAMP-responsive Elemente, Comb 等、Nature, 323, 1986, p. 35
3-356; Montminy 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1986, p. 6682-6686;
Short 等、J.Biol. Chem., 261, 1986, p.9721-9726)はプロモーターに対して上
流にある。ＳＶ４０プロモーターはプラスミドｐＧＬ２−プロモーター（Promeg
a,Madison,ワシントン、米国）に由来する。この方法で構成されたプロモーター
領域はプラスミドｐＳＥ６６中でｐＭＡＭｎｅｏ−ＬＵＣからのルシフェラーゼ
遺伝子の発現を調節する。更に、ｐＳＥ６６はＧ４１８−耐性遺伝子を別のＳＶ
４０プロモーターの制御下に有する。細胞株ＣＨＯ−Ｋ１（European Cell Cult
ure Collection, Porton Down, Grossbritannien）を安定にｐＳＥ６６を用いて
トランスフェクションし、クローンＣＨＯ−Ｋ１／ｐＳＥ６６／Ｋ９をｐＺｅｏ
ＯＲＬ１７とのトランスフェクションに対して選択する。モノクロナールｐＺｅ
ｏＯＲＬ１７−トランスフォーメーションを、５０μｇ／ｍｌのＧ４１８(Gibco
-BRL, Weiterstadt,ドイツ）及び２００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Invitrogen
,Leek,オランダ）が補給された、グルタミン(Gibco-BRL, Weiterstadt,ドイツ）
を有する栄養混合物Ｆ−１２（Ｈａｍ）中で選択する。ノシセプチン／オルファニンＦＱ感受性クローンを同定する。その際９６−Ｗｅ
ｌｌ−マイクロタイタ−プレート中でクローンの細胞それぞれ２０，０００個を
１００μＬの容量で６時間、１μＭフォルスコリン（ＲＢＩ，ダイセンフォーフ
ェン）を用いて１０μＭノシセプチン／オルファニンＦＱの存在下又はその不在
下にインキュベートし、ついでルシフェラーゼ検出キット（ロッシュ、マンハイ
ム）を用いて測定する（Ford und Leach, Methods in Molecular Biology, 102,
1998, p.3-20)。

【００２７】クローンＣＨＯ−Ｋ１／ｐＳＥ６６／Ｋ９／ｐＺｅｏＯＲＬ１７／Ｋ２１をテ
スト化合物の分析に選ぶ。この場合テスト化合物をジメチルスルホキシドに溶解
させ、ジメチルスルホキシドの最終濃度を１％（ｖ／ｖ）に固定する。アンタゴ
ニストのテストを、１０ｎＭノシセプチン／オルファニンＦＱの存在下で実施す
る。

【００２８】更に、本発明の化合物を用いて³Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱとのレ
セプター結合アッセイを組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜で実施する。このテス
ト系はＡｒｄａｔｉ等（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって示さ
れた方法にしたがって行われる。³Ｈ−Ｎ／ＯＦＱの濃度はこの実験で０．５ｎ
Ｍである。結合アッセイを調製物２００μＬあたり膜蛋白質それぞれ２０μｇを
用いて５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ₂及び
１ｍＭＥＤＴＡ中で実施する。ＯＲＬ１−レセプターの結合は、それぞれ１ｍ
ｇのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Beads)（Amersham-Pharmacia, フライブルグ）の使
用下に室温で調製物を１時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウン
ターＴｒｉｌｕｘ（Wallac, フィンランド）中で測定することによって検出する
。親和性をＫi −値として表わす。

【００２９】一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体の製造は、国際特許出願公開（ＷＯ
）第９５／３１４６３号又は第９５／３１４６４号明細書に記載され、これらを
参考資料として引用する。

【００３０】例：本発明を例によって説明するが、本発明はこれによって限定されない。これらの例示される化合物１〜７のそれぞれについて、上記分子薬理試験にした
がってＯＲＬ１−レセプターに対するアゴニスト又はアンタゴニスト作用を測定
する。対応するＩＣ₅₀値又はp Ｋ_B値を表１に示す。

【００３１】表１：例１ＯＲＬ１−アンタゴニストＰＫ_B Ｋｉ（nM) ＯＲＬ１ＯＲＬ１レセプター結合遺伝子アッセイアッセイ１１７−アリル−６，７−ジデヒドロ− ７．３７４４９４，５α−エポキシ−３_,１４−ジヒドロキシ− １’- （ｏ−クロロベンジル）インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン− 塩酸塩２１７−アリル−６，７−ジデヒドロ− ６．９９１０７９４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ− １４- （ｍ−クロロメトキシフェニル）１’- （ｍ−クロロベンジル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩３１７−シクロプロピルメチル−６，７− ６．３９７１８ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３− ヒドロキシ−１４- （ｏ−クロロメトキシ− フェニル）１’- （ｏ−クロロベンジル）− インドロ［６，７：２’，３’］− モルフィナン−塩酸塩ＲＬ１−アゴニストＩＣ₅₀(nM) Ｋｉ（nM) ＯＲＬ１ＯＲＬ１レセプター結合遺伝子アッセイアッセイ４１７−シクロプロピルメチル− ３１．２９８２６，７−ジデヒドロ−４，５α− エポキシ−３−ヒドロキシ−１４− （メトキシナフタリン）１’− （β−メチル−ナフタリン）インドロ− ［６，７：２’，３’］−モルフィナン− 塩酸塩５１７−シクロプロピルメチル− ２５．８測定されず６，７−ジデヒドロ−４，５α− エポキシ−１４−ヒドロキシ−３− ベンジルオキシ−１’−（ｐ−メトキシ− カルボニルメチルフェニル）- インドロ− ［６，７：２’，３’］−モルフィナン− 塩酸塩一般式Ｉで表わされるモルフィナン誘導体を下記の方法によって合成する：式ＩＩ

【００３２】

【化４】で表わされるテバインをジアルキルスルフェート、フルオロスルホン酸アルキル
エステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキル
エステル、アルキルハロゲニド、アリールアルキルハロゲニド、アルキルスルホ
ン酸アリールエステル、アリールスルホン酸アリールエステル、アリールアルケ
ニル−ハロゲニド又はクロロホルミアートと溶剤、たとえばテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテル中で強塩基、たとえばｎ−ブチルリチウム、リチウムジメ
チルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドの使用下に低温度（−２０℃〜−
８０℃）で処理することによって式ＩＩＩ

【００３３】

【化５】（式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示す。）で表わされる化合物を得ることができるBoden 等、J. Org. Chem. 1982, 47,134
7-1349; H. Schmidhammer 等、Helv.Chim.Acta 1988, 71, 42-647)。

【００３４】式ＩＩＩで表わされる置換されたテバインを過ギ酸又はｍ−クロロ−過安息香
酸で０〜６０℃の温度で還元することによって、式ＩＶ

【００３５】

【化６】で表わされるヒドロキシコデイノン誘導体を得ることができる(H.Schmidhammer
等、Helv.Chim.Acta 1988, 71, 1801-1804) 。

【００３６】式ＩＶで表わされるヒドロキシコデイノン誘導体を、ジアルキルスルフェート
、アルキルハロゲニド、シクロアルキルハロゲニド、シクロアルキルアルケニル
ハロゲニド、アルケニルハロゲニド、アリールアルキルハロゲニド、アリールア
ルケニル−ハロゲニド又はクロロホルミアートで溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で強塩基、たとえば水素化ナトリウム
又は水素化カリウムの使用下に処理することによって、式Ｖ

【００３７】

【化７】（式中、Ｒ¹は式ＩＩＩにおけると同様な意味を有し、Ｒ⁴はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2- ₁₀アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示す。）で表わされる化合物を製造することができる。

【００３８】触媒、たとえば活性炭上に担持されたパラジウムの使用下に溶剤、メタノール
、エタノール又は氷酢酸中で接触水素化することによって式Ｖで表わされる化合
物を式ＶＩ

【００３９】

【化８】（式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ⁴ はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ _3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示す。）で表わされる化合物に変えることができる。

【００４０】それ自体公知の方法で、式ＶＩで表わされる化合物からＮ−デメチル化、好ま
しくはクロロホルミアートの使用下にＮ−デメチル化し、ついで還元付加して、
式ＶＩＩ

【００４１】

【化９】（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は式ＶＩにおけると同様な意味を有し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示す。）で表わされる化合物を得ることができる。

【００４２】ボロントリブロマイドの使用下に溶剤、ジクロロメタン又はクロロホルム中で
−１０℃又は＋１０℃の温度でエーテル分解するかあるいは還流下４８％臭化水
素酸中で又はその他の周知のエーテル分解試剤の使用下に加熱することによって
式ＶＩＩＩ

【００４３】

【化１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は式ＶＩＩにおけると同様な意味を有する。）で表わされる化合物を得ることができる。

【００４４】フェニル性ヒドロキシル官能基と塩基、たとえば水素化ナトリウムを溶剤、た
とえばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、つ
いでハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ヘテロ環状ハロゲニド又はハ
ロゲン化アリールを添加することによって式ＩＸ

【００４５】

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は式ＶＩＩにおけると同様な意味を有し、Ｒ²はＣ _1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好
ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示す。）で表わされる化合物が得られる(H.Schmidhammer 等、J.Med.Chem.1995, 38, 307
1-3077) 。

【００４６】式ＩＸで表わされる化合物はフェニルヒドラジン塩酸塩として酸の存在下に、
好ましくはメタンスルホン酸、硫酸又は塩酸の使用下に反応させることによって
フィシャーによるインドール合成の方法で一般式Ｉ

【００４７】

【化１２】（式中、ＸはＮＨを示し、その他のＲ¹〜Ｒ⁴は式ＩＸにおけると同様な意味を
有する。）で表わされる化合物に変えることができる（P.S. Porthogese 等,J.Med.Chem.19
88, 31, 281-282, H.Schmidhammer 等、J.Med.Chem.1990, 33, 1200-1206) 。

【００４８】一般式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＮＲ⁵）を、式ＩＸで表わされる化合物と
式Ｘ

【００４９】

【化１３】で表わされるＢｏｃ保護され、Ｎ−置換されたＮ−フェニルヒドラジンとの縮合
によって、好ましくはメタノール性塩酸中で還流加熱することによって得るか又
は式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＮＨ）から出発してそれ自体公知の方法で付加
反応によって得ることができる。

【００５０】式ＩＸで表わされる化合物をＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩と酸の存
在下に、好ましくはメタンスルホン酸、硫酸又は塩酸の使用下に反応させること
によって一般式Ｉ

【００５１】

【化１４】（式中、ＸはＯを示し、その他のＲ¹〜Ｒ⁴は式ＩＸにおけると同様な意味を有
する。）で表わされる化合物に変えることができる（P.S. Porthogese 等,J.Med.Chem.19
88, 31, 281-282 ）。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月１０日（２００１．１１．１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】｛式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示し、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＯ又はＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2- ₄- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール− 又はヘテロ環状基を示す。｝で表わされるモルフィナン誘導体及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー又
は塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩をノシセプチン／オルファニン−ＦＱ
リガンド−ＯＲＬ１−レセプターシステムのＯＲＬ１（オピオイドレセプター様
）レセプターに対するアゴニスト又はアンタゴニストとして使用する方法。

【化２】｛式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示し、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＯ又はＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2- ₄- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール− 又はヘテロ環状基を示す。｝で表わされるモルフィナン誘導体及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー又
は塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩を、神経障害性苦痛及び（又は）抗不
安及び（又は）鬱病及び（又は）利尿及び（又は）尿失禁及び（又は）低血圧及
び（又は）高血圧及び（又は）老人性痴呆症及び（又は）アルツハイマー病及び
（又は）全身性認知機能不全及び（又は）耳鳴り及び（又は）難聴及び（又は）
癲癇及び（又は）脂肪過多症及び（又は）悪液質の治療用医薬の製造に使用する
方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 13/02 13/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/16 27/16 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 489/09 Ｃ０７Ｄ 489/09 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ブッシュマン・ヘルムートドイツ連邦共和国、アーヘン、アウストラーセ、２ (72)発明者ライスミューラー・エルケドイツ連邦共和国、ビーレフェルト、アスタストラーセ、36 (72)発明者クリューガー・トーマスドイツ連邦共和国、ランゲルヴェーヘ・シュリッヒ、ミュンスターストラーセ、29 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 CB23 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA34 ZA42 ZA43 ZA83 ZA84 ZC33 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】｛式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示し、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＯ又はＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2- ₄- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール− 又はヘテロ環状基を示す。｝で表わされるモルフィナン誘導体及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー又
は塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩をノシセプチン／オルファニン−ＦＱ
リガンド−ＯＲＬ１−レセプターシステムのＯＲＬ１（オピオイドレセプター様
）レセプターに対するアゴニスト又はアンタゴニストとして使用する方法。
【請求項２】モルフィナン誘導体としての１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３_,１４−ジヒドロ
キシ−１’−（ｏ−クロロベンジル）インドロ［６，７：２’，３’］−モルフ
ィナン−塩酸塩，１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１
４−（ｍ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｍ−クロロベンジル）インドロ［
６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩又は１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（ｏ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｏ−クロロベンジ
ル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩をＯＲＬ１−レ
セプターに対するアンタゴニストとしてあるいは１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（メトキシナフタリン）１’−（β−メチル−ナフタリン）
インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩又は１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−１’−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩をＯＲＬ１
−レセプターに対するアゴニストとして使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】神経障害性苦痛及び（又は）抗不安及び（又は）鬱病及び（
又は）利尿及び（又は）尿失禁及び（又は）低血圧及び（又は）高血圧及び（又
は）老人性痴呆症及び（又は）アルツハイマー病及び（又は）全身性認知機能不
全及び（又は）耳鳴り及び（又は）難聴及び（又は）癲癇及び（又は）脂肪過多
症及び（又は）悪液質の治療用医薬の製造に使用する、請求項１又は２記載の方
法。
【請求項４】一般式Ｉ【化２】｛式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-4- アルキル基又はＣ_2-4アルケニル基を示し、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、ヘテロ環状基又はアリール基を示し、Ｒ³はＣ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基を示し、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基、又はＣ_2-4- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−又はアリール基を示し、ＸはＯ又はＮＲ⁵を示し、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-18- アルキル基、好ましくはＣ_1-10- アルキル基、Ｃ_2-18アルケニル基、好ましくはＣ_2-10アルケニル基、Ｃ_1-4- アルキレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール−又はヘテロ環状基、又はＣ_2- ₄- アルケニレン基を介して結合するＣ_3-7シクロアルキル−、アリール− 又はヘテロ環状基を示す。｝で表わされるモルフィナン誘導体及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー又
は塩基又は生理学的に許容し得る酸との塩を、神経障害性苦痛及び（又は）抗不
安及び（又は）鬱病及び（又は）利尿及び（又は）尿失禁及び（又は）低血圧及
び（又は）高血圧及び（又は）老人性痴呆症及び（又は）アルツハイマー病及び
（又は）全身性認知機能不全及び（又は）耳鳴り及び（又は）難聴及び（又は）
癲癇及び（又は）脂肪過多症及び（又は）悪液質の治療用医薬の製造に使用する
方法。
【請求項５】１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−
３_,１４−ジヒドロキシ−１’−（ｏ−クロロベンジル）インドロ［６，７：２
’，３’］−モルフィナン−塩酸塩，１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１
４−（ｍ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｍ−クロロベンジル）インドロ［
６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩，１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（ｏ−クロロメトキシフェニル）１’−（ｏ−クロロベンジ
ル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩，１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−
ヒドロキシ−１４−（メトキシナフタリン）１’−（β−メチル−ナフタリン）
インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩及び（又は）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−１’−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニル）−インドロ［６，７：２’，３’］−モルフィナン−塩酸塩を使用する
、請求項４記載の方法。