CZ120498A3 - Použití imidazolového derivátu a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Použití imidazolového derivátu a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ120498A3 CZ120498A3 CZ981204A CZ120498A CZ120498A3 CZ 120498 A3 CZ120498 A3 CZ 120498A3 CZ 981204 A CZ981204 A CZ 981204A CZ 120498 A CZ120498 A CZ 120498A CZ 120498 A3 CZ120498 A3 CZ 120498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adrenergic
- receptors
- pharmaceutical composition
- receptor agonist
- medetomidine
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 medetomidine Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical group C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 5
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 4
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- SXFBQAMLJMDXOD-ZVGUSBNCSA-N OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004882 medetomidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNPVTYVXFDWHI-UHFFFAOYSA-M sodium;18-oxooctadecyl sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC=O KHNPVTYVXFDWHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká použití imidazolového derivátu a farmaceutického přípravku, který ho obsahuje. Imidazolový derivát je užitečný pro léčení obezity, vynechání příznaku na agonistu adrenergického a-2 receptoru, atrofie více systémů, * cukrovky, benigní hyperplazie prostaty nebo léčivem indukované senzibilizace adrenergických a-2 receptoru a použití inverzního agonisty adrenergických a-2 receptoru pro diagnosu stavů souvisejících s nadexpresí nebo hypersenzibilizací adrenergických a-2 receptorů. Tento vynález se zvláště týká použití 1-enantiomerů některých imidazolových derivátů pro prevenci nebo léčení stavů souvisejících s nadexpresí nebo hypersenzibilizací adrenergických a-2 receptorů*
Podstata vynálezu
Imidazolové deriváty užitečné podle vynálezu jsou bučí 1-enantiomery sloučenin obecného vzorce I
v němž R3 znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a R2 až R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyl, methoxyl, atom halogenu, hydroxyalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyskupinu, kyanovou skupinu nebo skupinu CHO, C00CH3, C00CH2CH3, C0NH2, C=NHNH2 nebo C=NHNHCH( C6H6) CH3, nebo jejich fysiologicky přijatelné estery nebo soli s tím, že více než jeden ze substituentů R2 až R4 současně neznamená skupinu C=NHNHCH (CeH6 ) CH3.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, v nichž Rx znamená • · φφφ · · · · • ···· · φ ·· • ·♦♦· φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ methyl a R2, R3 a R„ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyl, hydroxyalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu C0NH2. Zvláště výhodný je 1-enantiomer medetomidinu.
Příprava imidazolových derivátů obecného vzorce I byla obecně popsána například v evropských patentech číslo 72 615 Bl, 269 599 Bl a 341 231 Bl a v evropksé patentové přihlášce číslo 626 372 AI. Odpovídající 1-enantiomery se mohou vyrábět například použitím opticky aktivních kyselin, jak je popsáno v evropském patentu 300 652 Bl.
I když některé deriváty obecného vzorce I jsou známy z literatury (většinou jako složka odpovídající racemické směsi), předpokládá se, že nikdy nebylo popsáno jejich použití jako léčivých nebo diagnostických činidel v takové forině, kdy přítomnost odpovídajících d-enantiomerů je omezena na nevýznamná množství, tj. jako nečistota.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 1-enantiomery imidazolových derivátů obecného vzorce I jsou pravými inverzními agonisty adrenergických a-2 receptorů. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro prevenci nebo léčení stavů, které souvisejí s nadexpresí nebo hypersenzibilizací adrenergických a-2 receptorů.
S vývojem citlivých testovacích systémů byla umožněna detekce inverzního agonismu, což způsobilo nutnost reklasifikovat mnoho farmakologických činidel (Bond R.A. a spol.: Nátuře 1995, 374, 272.). Zdá se, že inverzní agonista destabilizuje vazbu receptor-G protein nebo že se váže selektivně na neaktivovanou formu receptorů (nebo obojí). V systémech, ve kterých dochází ke značné tvorbě aktivovaného receptorového systému (podstatně aktivované receptory, tj. receptory, které jsou aktivní v nepřítomnosti antagonisty), sloučeniny s vlastnostmi inverzního agonisty budou měnit rovnováhu mezi aktivními a neaktivními receptory, čímž se zvyšuje počet receptorů v neaktivované formě.
··· · · ··· · ··· • ······ · · · · ··· · · • · ···· ··· ···· · · · ·· ·· ··
To dále vede ke snížení počtu receptorů, které se aktivně účastní transdukce signálu (inverzní agonismus, který muže být nazýván také negativní antagonismus). Ve stručnosti -inverzní agonista znamená léčivou látku, která navázáním na receptory snižuje jejich frakci v aktivní konformaci (Jenkins D.H. a spol.: Pharmacol. Rev. 1995, 47, 255.).
Inverzní agonisté mohou být zvláště důležití u takových onemocnění a u takové pathogeneze, které jsou důsledkem mutací v podstatně aktivovaných receptorech. Inverzní agonisté tedy představují důležitý a specifický terapeutický přístup k těmto onemocněním.
Předcházející inverzní agonisté byly zjištěni ve skupině antagonistů (Bond a spol.: 1995 a Wang-Ni T. a spol.: Molecular Pharmacology 1994, 45, 524.). Antagonistický typ inverzních agonistů však vedle negování podstatné receptorové aktivity také eliminuje endogenní agonistický znak ve všech tkáních, který není požadován při cílené terapii léčivou látkou.
Pravý inverzní agonista, podobně jako sloučenina podle vynálezu, snižuje aktivační stav receptoru a představuje tedy klíč ke shora popsaným cíleným činidlům pro diagnostikování, prevenci nebo léčení stavů onemocnění souvisejících s podstatně aktivními receptory.
Inverzní agonisté adrenergických a-2 receptorů se mohou používat při léčení onemocnění souvisejících se zvýšeným počtem receptorů nebo s citlivostí bučí samotného nebo spolu s agonisty adrenergického a-2 receptoru nebo antagonisty adrenergického a-2 receptoru, jak jsou konvenčně definovány. Praví inverzní agonisté adrenergických a-2 receptorů se mohou používat k léčení Raynaudova fenoménu (Coffman J.D. a Cohen R.A.: J. Vasc. Med., Biol. 3, 100.), hypertenze, mrtvice a dalších patologických a klinických poruch souvisejících s genetickým polymorfismem a-2 receptorů (Freeman K. a spol.: Am. J. Hypertens. 1995, 8, 863; Lockette W.: Am. J. Physiol. 1995, 8. 390.), obezity • · • · · ·· ·· ·· ··· ··· ·· ··· · ···· · · • ······ ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ···· · ·· ·· «· ·· (Jhanwaruniyal M. a spol.: Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. 40, 853.), příznaky vynechání na klonidin a další agonisty adrenergického a-2 receptoru, neurologických poruch charakterizovaných disfunkcí sympatetického nervového systému (jako je ortostatická hypotenze u Parkinsonovy choroby), atrofie více systémů (Azuma T. a spol.: Acta Neurol. Scand. 1991, 84, 46.), cukrovky (Garris D.R.: Dev. Brain Res. 1990, 51, 161.), benigní hyperplazie prostaty a dalších stavů, při nichž pohlavní a další steroidy způsobily upregulaci agonistů adrenergických a-2 receptorů (Morita H. a spol.: Tohoku. J. Exp. Med. 1992, 166, 403.) a dalších adrenergických a-2 receptorů senzibilizovaných indukcí léčivými látkami, jako je léčení deprese mianserinem nebo schizofrenie olenzapinem nebo klozapinem, léčení revmatické artritidy nebo astma dexamethasonem nebo jinými steroidy nebo léčení hypertenze reserpinem nebo jinými sympatolytiky.
Pro účinné používání sloučenin podle vynálezu je důležité, aby množství odpovídajícího d-enantiomeru (tj. agonisty) nebylo tak vysoké, aby interferovalo s působením nebo aby dokonce neutralizovalo působení inverzního agonisty. Maximální množství d-enantiomeru ovšem v každém případě závisí na vlastnostech těchto dvou enantiomerů. Předpokládá se, že toto množství lze vypočítat bez nepatřičného experimentování zručným odborníkem z oblasti techniky. Například v případě 1-medetomidinu maximální množství dexmedetomidinu je 0,3 % hmotn., s výhodou 0,1 % hmotn. z celkového množství obou enantiomerů.
Jiným předmětem vynálezu je získat takový farmaceutický prostředek, který jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, při čemž množství d-enantiomeru uvedené účinné složky je s výhodou menší než 0,3 % hmotn. z celkového množství obou enantiomerů. Zvláště výhodné jsou ty přípravky, v nichž množství d-enantiomeru je menší než 0,1 % hmotn. z celkového množství obou enantiomerů. Je třeba poznamenat, že prostředek může být také zcela zbaven d-enantiomeru. Z praktických a ekonomických důvodů je však často velmi obtížné zcela odstranit druhý enantiomer.
• · · · · ··· · ··· ♦ ···· · · ·· · · ···· · • · ···· ··· ···· · ·· ·· ·· · ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou konvenčními způsoby používat samotné nebo společně s jinou účinnou složkou a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem pro výrobu různých farmaceutických jednotkových dávkových forem, tj. tablet, tobolek, roztoků, mastí, emulzí, omývadel, gelů, krémů, náplastí, prášků atd. Zvláště výhodné jsou přípravky, které se mohou podávat transdermálně.
Použité farmaceutické složky jsou vybrány podle plánovaného způsobu podávání. Pevné přísady mohou tedy zahrnovat např. cukry a cukerné alkoholy, jako je laktosa, glukosa, sacharosa, dextrosa, manitol a sorbitol, škrob, celulosu a její deriváty, algináty, syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon, talek, soli kyseliny stearové a její deriváty, zatímco mezi kapalné složky typicky patří voda, polyalkoholy, jako je glycerol, propylenglykol a polyethylenglykoly, minerální olej a rostlinné oleje. Mezi složky polopevných produktů patří shora uvedené složky a dále lanolin, parafinový vosk, polyethylenové vosky, rostlinné vosky, včelí vosk, xanthanové guma, alkoholy a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, karboxyvinylpolymery, laurylsulfát sodný, estery sorbitanu, estery polyoxyethylensorbitanu a také estery polyoxyethylenglykolu.
Množství účinné složky se pohybuje v rozmezí od 0,001 do 75 % hmotn·, s výhodou od 0,01 do 10 % hmotn., podle typu dávkové formy.
Transdermální náplasti se sloučeninami podle vynálezu se mohou vyrábět například tak, jak je popsáno v PCT patentové přihlášce WO 91/02505 pro dexmedetomidin (volná báze) a v PCT patentové přihlášce WO 92/21338 pro medetomidin (sůl).
Příslušná dávka sloučenin podle vynálezu závisí na několika faktorech, jako je sloučenina, která se má podávat, druh, věk a pohlaví subjektu, který má být léčen, stav, který má být léčen, a způsob podávání. Dávka pro parenterální podávání je tedy typicky od 0,5 Mg/kg do 10 mg/kg za den, pro orální podá6 vání od 5 gg/kg do 100 mg/kg pro dospělého muže.
Příprava 1-medetomidinu: 1-medetomidin, (=)-enantiomer medetomidinu lze rozštěpit stejným zpsůobem jako dexmedetomidin (evropský patent 300 652 Bl), ale místo L-(+)-vinné kyseliny jako štěpícího činidla se může použít D-(-)-vinná kyselina za vzniku aduktu D-(-)-vinné kyseliny s (-)-enantiomerem. Čistotu vínanu 1-enantiomeru lze zkontrolovat např. HPLC tak, že se rekrystalizace opakují tak dlouho, dokud obsah dexmedetomidinu není pod 0,3 % hmotn. z celkového množství obou enantiomerů. Volná báze a odpovídající hydrochlorid se mohou vyrobit konvenčními způsoby. 1-medetomidin, báze: t.t. 149 až 151 °C, [a]D 20 -75,2 ° (c, 1 g/100 ml methanolu), 1-medetomidin, hydrochlorid: t.t. 156 až 158 °C, [a]D 20 -53,5 ° (c 1 g/100 ml vody).
V následujících odstavcích budou stručně popsány obrázky.
Obrázek 1: měření intracelulární koncentrace Ca2+; UK: 10 μΜ UK 14,304 (primonidin), 1-mede: 10 μΜ 1-medetomidinu, rauw: 1 μΜ rauwolscinu.
Obrázek 2: Maximální odpovědi různých agonistů (10 μΜ) adrenergických ot-2 receptorů na mobilizaci Ca2+ a produkci cAMP.
Obrázek 3: Křivky účinků 1-medetomidinu na mobilizaci Ca2+ a produkci cAMP v závislosti na dávce.
Buňky HEL (lidské erythroleukemie) byly získány z krve pacienta s Hodkinovou chorobou a erythroleukemií (Martin P. a Papayannopoulou: Science 1982, 216, 1233.). Tato buněčná linie byla použita jako modelový systém pro studování adrenergických a-2 receptorů a jejich navázání na inhibici adenylyl-cyklázy (McKeman a spol.: Mol. Pharmacol. 1987, 32, 258) a mobilizaci intracelulárního Ca2+ (Mitchel M. a spol.: J. Biol. Chem. 1989, 264, 4986 a Musgrave I. F. a Seifert R.: Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 187.). Tato data společně ukázala, že buňky HEL mají « · · · · « · ·· « · • · · · · · ···· • · · · ···· · 0·· • ······ · · · · ··· * · • · ···· ··· ···· · ·· · · · · · · takový podtyp adrenergického a-2 receptoru, který aktivuje G-protein citlivý na toxin černého kašle, což vede k mobilizaci Ca2a neselektivními kationtovými kanálky a k inhibicí adenylyl-cyklázy. Tento systém byl použit pro vyhodnocování různých agonistů adrenergického a-2 receptoru pro funkční účely.
Měření intracelulárních Ca2+: Koncentrace intracelulárních volných Ca2+ v buňkách HEL byla stanovena použitím fura-2 (Grynkiewicz G. a spol.: J. Biol. Chem. 260, 3440.), jak popsali Kukkonen a spol. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 1487.). Do buněk byly vloženy fura-2/AM (molekulové sondy, Junction City, USA). Suspenze buněk se naplní do křemenné mikrokyvety. Fluorescence se měří fluorescenčním spektrometrem Hitachi F-2000 při vlnových délkách 340 nm (emise) a 505 nm (excitace). Barevné odpovědi byly kalibrovány postupným přidáním digitoninu a EGTA na konci pokusu, aby se získaly hodnoty maximální a minimální fluorescence.
Přidání různých agonistů adrenergického a-2 receptoru vedlo ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ závisející na dávce. Přidání 10 juM 1-medetomidinu místo toho vedlo ke snížení (-17±2 nM) hladiny koncentrace Ca2+ (obr. 1 a obr. 2). Tato odpověá byla závislá na dávce, ECSO - 7611502 nM (obr. 3). Předcházející podání 1-medetomidinu neantagonizovalo aktivaci receptoru na UK, agonistů a-2 receptoru, zatímco rauwolscin ano (obr. 1).
Měření intracelulárního cAMP: Intracelulární koncentrace cAMP byla měřena předznačením buněk [3H]adeninem (Amersham, Anglie), jak popsali Jansson a spol. (Eur. J. Pharmacol. 1985, 266, 165.). Dělení [3H]ATP a [3H]cAMP bylo provedeno způsobem podle Salomona a spol. (Anal. Biochem. 1974, 58, 541.). Konverze buněk asociovaných s [3H]ATP na [3H]cAMP byla vyjádřena jako procento z celkové radioaktivity a normalizována na procento isolovaného [14C]cAMP traceru.
Přidání forskolinu vedlo k desetinásobnému zvýšení produk999 9
999 9 99999 • ·····» 9999
9 9999999
9999 9 99 ·9 9999 ce cAMP. Přidání různých agonistů adrenergického a-2 receptoru vedlo k inhibici forskolinem stimulované produkce cAMP závisející na dávce. Přidání 10 μΜ 1-medetomidinu vedlo k další stimulaci forskolinem stimulované produkce cAMP (42±27 %) (obr.
2). Tato odpověá závisela na dávce, EC5O=150±105 nM (obr. 30.
Tyto výsledky ukazují, že 1-medetomidin má opačné účinky při srovnání s agonisty adrenergického a-2 receptoru při navázání na signální molekuly Ca2+ a cAMP a je tedy schopen snížit podstatnou aktivitu a-2 receptorů v buňkách HEL.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Typický transdermální přípravek (krém) 1-medetomidinu se může předpřipravit následujícím způsobem:
0,05 až 0,5, s výhodou 0,1 až 0,3 % hmotn. účinné složky, jako je hydrochiorid nebo báze 1-medetomidinu, až 40, s výhodou 5 až 20 % hmotn. změkčovacího činidla, jako jsou rostlinné oleje, glycerin a prolyenglykol, až 35, s výhodou 2 až 20 % hmotn. emulgačního činidla, jako je laurylsulfát sodný, ketostearylsulfát sodný, polyethylenglykoly a glykolstearát, polyethyleglykol-glyceryloleát, laurát nebo linoleát, až 30, s výhodou 2 až 20 % hmotn. zpevňujícího činidla, jako je cetearylalkohol a glycerylstearáty, až 10, s výhodou 0,1 až 2 % hmotn. ochranného činidla, jako je methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-p-hydroxybenzoát a fenoxyethanol, a až 90, s výhodou 60 až 85 % hmotn. vyčištěné vody.
Ve vhodné nádobě se roztaví emulgační činidla, změkčovací činidla a zpevňovací činidla. Ochranná činidla se v jiné nádobě rozpustí varem ve vyčištěné vodě (část). Teplota obou kapalin se upraví tak, aby se shodovala (80 °C) a kapaliny se spojí ve • · · · · ·· • 99 ♦· · • 9 · · · · ·♦ • »··»·» 99♦ • 9 9 · ·· • 99 · · ♦ ·· · výrobní nádobě. Směs se homogenizuje a nechá se ochladit na 35 °C kontinuálním mícháním ve vakuu. Účinná složka se rozpustí ve vyčištěné vodě (zbytek) a přidá se do výrobní nádoby. Krém se homogenizuje. Potom se ochladí kontinuálním mícháním ve vakuu na teplotu místnosti.
Claims (16)
1. Použití imidazolového derivátu, který je 1-isomerem sloučeniny obecného vzorce I (I), v němž RT znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a R2 až R« znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyl, methoxyl, atom halogenu, hydroxyalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyskupinu, kyanovou skupinu nebo skupinu CHO, C00CH3, COOCH2CH3, C0NH2, C=NHNH2 nebo C=NHNHCH ( CeH6) CH3, nebo jeho fysiologicky přijatelného esteru nebo soli pro výrobu léčivého přípravku pro použití při prevenci nebo léčení stavu souvisejícího s nadexpresí nebo hypersenzibi1 i žací adrenergických a-2 receptorů s tím, že více než jeden ze substituentů R2 až R< současně neznamená skupinu C=NHNHCH ( C6H6 ) CH3.
2. Použití podle nároku 1, při čemž I R, v obecném vzorci znamená methyl a R2 až R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyl, hydroxyalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu C0NH2.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při čemž sloučenina obecného vzorce I znamená 1-medetomidin.
4. Použití podle nároku 1, při čemž stav, který má být léčen, znamená obezitu, vynechání příznaku na agonistu adrenergického a-2 receptorů, neurologickou poruchu, atrofii více systémů, cukrovku, benigní hyperplazii prostaty nebo léčivou látkou indukovanou senzibilizaci adrenergických a-2 receptorů.
·· 4 ·· 44 ·· φφ • · · φφφ φ φ φ ·
4 · 4 4 4 444 4 444
4 4444 4 4 4 4 4 4 444 44
4 4 4444444
4444 4 ΦΦ φφ φφ φφ
5. Použití podle nároku 4, při čemž neurologická porucha, která má být léčena, znamená ortostatickou hypotenzi.
6. Použití podle nároku 4, při čemž léčivá látka znamená mianserin, olenzapin, klozapin nebo steroid.
7. Použití podle nároku 1, při čemž sloučenina obecného vzorce I se používá v kombinaci s agonistou adrenergického a-2 receptoru nebo s antagonistou adrenergického a-2 receptoru.
8. Použití inverzního agonisty adrenergických a-2 receptorů pro výrobu léčivého přípravku pro použití při prevenci nebo léčení obezity, vynechání příznaku na agonistu adrenergického a-2 receptorů, neurologické poruchy, atrofie více systémů, cukrovky, benigní hyperplazie prostaty nebo senzibil i zace adrenergických a-2 receptorů indukované léčivou látkou.
9. Použití inverzního agonisty adrenergických a-2 receptorů pro diagnosu stavů souvisejících s nadexpresí nebo hypersenzibilizací adrenergických a-2 receptorů.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje imidazolový derivát podle nároku 1, při čemž množství odpovídajícího d-enantiomeru je tak nízké, že neinterferuje s působením nebo neneutralizuje působení 1-isomeru jako inverzního agonisty adrenergických a-2 receptorů.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je transdermální.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se t í m, že je ve formě krému.
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 10 • 44 44 ···· • · · 4 4 4 4 4 ·4
444 4 4444 4444
4 4··· 4 · 4 4 4 4 444 4·
4 4 4444444
4444 4 44 44 4444 až 12, vyznačující se t í m, že se jako účinná složka používá 1-medetomidin.
14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, vyznačující se t í m, že množství odpovídajícího d-enantiomeru je menší než 0,3 % hmotn. z celkového množství těchto dvou enantiomerů.
15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, vyznačující se t í m, že množství odpovídajícího d-enantiomeru je menší než 0,1 % hmotn. z celkového množství těchto dvou enantiomerů.
16. Způsob léčení obezity, vynechání příznaku na agonistu adrenergického a-2 receptoru, neurologické poruchy, atrofie více systémů, cukrovky, benigní hyperplazie prostaty nebo senzibilizace adrenergických a-2 receptorů indukované léčivou látkou, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství derivátu definovaného podle kteréhokoliv nároku 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9521680.0A GB9521680D0 (en) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | New use of imidazole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ120498A3 true CZ120498A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=10782758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981204A CZ120498A3 (cs) | 1995-10-23 | 1996-10-23 | Použití imidazolového derivátu a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994384A (cs) |
EP (1) | EP0858338B1 (cs) |
JP (1) | JP2000503298A (cs) |
KR (1) | KR19990067008A (cs) |
CN (1) | CN1200035A (cs) |
AT (1) | ATE218340T1 (cs) |
AU (1) | AU707728B2 (cs) |
BG (1) | BG102396A (cs) |
CA (1) | CA2232336A1 (cs) |
CZ (1) | CZ120498A3 (cs) |
DE (1) | DE69621633T2 (cs) |
EE (1) | EE9800131A (cs) |
ES (1) | ES2178717T3 (cs) |
GB (1) | GB9521680D0 (cs) |
HU (1) | HUP9900027A3 (cs) |
IL (1) | IL123999A (cs) |
NO (1) | NO981799D0 (cs) |
NZ (1) | NZ320289A (cs) |
PL (1) | PL326562A1 (cs) |
RU (1) | RU2193404C2 (cs) |
SK (1) | SK48698A3 (cs) |
WO (1) | WO1997015302A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
AU5331200A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Ohio State University Research Foundation, The | Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma |
US6444681B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-03 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma |
NZ527142A (en) * | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
ES2338716T3 (es) | 2006-01-27 | 2010-05-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Uso de derivados de 4-imidazol para trastornos del snc. |
CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
AU2012340806B2 (en) | 2011-11-21 | 2017-10-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
WO2015011177A1 (en) * | 2013-07-24 | 2015-01-29 | I-Tech Ab | Use of the enantiomer levomedetomidine as inhibitor for marine biofouling of surfaces |
CN105682650B (zh) * | 2013-10-07 | 2020-09-25 | 帝国制药美国公司 | 用于使用非镇静性右旋美托咪啶经皮组合物治疗戒断综合征的方法和组合物 |
CA2924236C (en) | 2013-10-07 | 2020-01-07 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine |
KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
ES2856189T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-09-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina |
CN106442765A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定粗品中异构体的检测方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
WO1992004054A1 (en) * | 1990-08-30 | 1992-03-19 | STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon | Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
GB9310965D0 (en) * | 1993-05-27 | 1993-07-14 | Ucb Sa | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
-
1995
- 1995-10-23 GB GBGB9521680.0A patent/GB9521680D0/en active Pending
-
1996
- 1996-10-23 AT AT96934847T patent/ATE218340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR1019980702944A patent/KR19990067008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 IL IL12399996A patent/IL123999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 RU RU98109949/14A patent/RU2193404C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 PL PL96326562A patent/PL326562A1/xx unknown
- 1996-10-23 NZ NZ320289A patent/NZ320289A/xx unknown
- 1996-10-23 WO PCT/FI1996/000560 patent/WO1997015302A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 JP JP9516319A patent/JP2000503298A/ja active Pending
- 1996-10-23 ES ES96934847T patent/ES2178717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 DE DE69621633T patent/DE69621633T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 EE EE9800131A patent/EE9800131A/xx unknown
- 1996-10-23 SK SK486-98A patent/SK48698A3/sk unknown
- 1996-10-23 CA CA002232336A patent/CA2232336A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-23 HU HU9900027A patent/HUP9900027A3/hu unknown
- 1996-10-23 EP EP96934847A patent/EP0858338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CZ CZ981204A patent/CZ120498A3/cs unknown
- 1996-10-23 US US09/043,107 patent/US5994384A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 CN CN96197793A patent/CN1200035A/zh active Pending
- 1996-10-23 AU AU73019/96A patent/AU707728B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-21 BG BG102396A patent/BG102396A/xx unknown
- 1998-04-22 NO NO981799A patent/NO981799D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0858338A1 (en) | 1998-08-19 |
NO981799L (no) | 1998-04-22 |
NO981799D0 (no) | 1998-04-22 |
GB9521680D0 (en) | 1996-01-03 |
RU2193404C2 (ru) | 2002-11-27 |
KR19990067008A (ko) | 1999-08-16 |
HUP9900027A2 (hu) | 1999-04-28 |
PL326562A1 (en) | 1998-09-28 |
AU707728B2 (en) | 1999-07-15 |
JP2000503298A (ja) | 2000-03-21 |
EP0858338B1 (en) | 2002-06-05 |
US5994384A (en) | 1999-11-30 |
DE69621633T2 (de) | 2003-02-06 |
CN1200035A (zh) | 1998-11-25 |
WO1997015302A1 (en) | 1997-05-01 |
ES2178717T3 (es) | 2003-01-01 |
AU7301996A (en) | 1997-05-15 |
IL123999A (en) | 2002-09-12 |
EE9800131A (et) | 1998-10-15 |
ATE218340T1 (de) | 2002-06-15 |
HUP9900027A3 (en) | 1999-11-29 |
DE69621633D1 (de) | 2002-07-11 |
NZ320289A (en) | 1999-08-30 |
BG102396A (en) | 1999-01-29 |
SK48698A3 (en) | 1999-03-12 |
CA2232336A1 (en) | 1997-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Taylor et al. | Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use | |
Muth et al. | Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy‐45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine | |
Ameri | The effects of Aconitum alkaloids on the central nervous system | |
CZ120498A3 (cs) | Použití imidazolového derivátu a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
AU688168B2 (en) | 5-HTht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation | |
US20030018043A1 (en) | Compositions and methods for treating opiate intolerance | |
KR19990067527A (ko) | 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도 | |
WO2009107401A1 (en) | Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment | |
WO2000002878A1 (en) | Compounds having activity at imidazoline receptors | |
WO2002058687A2 (en) | Inhibition of erk to reduce or prevent tolerance to and dependence on opioid analgesics | |
US6476044B1 (en) | Use of morphine derivatives as medicaments for the treatment of neuropathic problems | |
JPH09221423A (ja) | 薬物依存形成抑制剤 | |
Freo et al. | Chronic treatment with meta-chlorophenylpiperazine (m-CPP) alters behavioral and cerebral metabolic responses to the serotonin agonists m-CPP and quipazine but not 8-hydroxy-2 (di-N-propylamino) tetralin | |
EP3849976B1 (en) | A gaba a receptor ligand | |
EP3356337B1 (en) | Tricyclic dibenzothiazepine type compounds for use in the therapy of cdkl5 disorder | |
EA042675B1 (ru) | Лиганд рецептора гамк-а | |
AU2014200818A1 (en) | Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment | |
Bernstein et al. | B. Lynn & B. Cotsell (introduced by JP Fry), Department of Physiology, University College London, Gower St., London WC1E 6BT Capsaicin, applied topically to mammalian skin at high (30mM) concentration, causes vasodilatation, pain and nociceptor firing (Lynn, 1990). Repeated application leads to loss of these effects. It has been reported that repeated application oflower concentrations (1-2mM) can reduce post-herpetic pain (Bernstein, 1989). This study | |
JP2000302761A (ja) | モルファン誘導体またはその塩 | |
ZA200303093B (en) | Selective dopamine D4 receptor agonists for treating sexual dysfunction. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |