RU2193404C2 - Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина - Google Patents
Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193404C2 RU2193404C2 RU98109949/14A RU98109949A RU2193404C2 RU 2193404 C2 RU2193404 C2 RU 2193404C2 RU 98109949/14 A RU98109949/14 A RU 98109949/14A RU 98109949 A RU98109949 A RU 98109949A RU 2193404 C2 RU2193404 C2 RU 2193404C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adrenergic
- receptors
- formula
- alkyl
- use according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение производных имидазола для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к применению левовращающих энантиомеров некоторых производных имидазола в производстве лекарственного средства для предупреждения и лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией и гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов, а также для диагностики подобных состояний.
Производные имидазола, использующиеся в данном изобретении, являются или левовращающими энантиомерами соединений формулы I
где R1 представляет С1-С2-алкил и каждая группа от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C2-алкил, ОН, ОСН3, галоген, СгС2-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2) C=NHNH2, С=NНNНСН(С6Н6)СН3, или физиологически приемлемые сложные эфиры или их соли, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно С=NНNНСН(С6Н6)СН3.
где R1 представляет С1-С2-алкил и каждая группа от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C2-алкил, ОН, ОСН3, галоген, СгС2-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2) C=NHNH2, С=NНNНСН(С6Н6)СН3, или физиологически приемлемые сложные эфиры или их соли, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно С=NНNНСН(С6Н6)СН3.
Предпочтительными соединениями являются те, в которых R1 представляет метил и R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, СгС2-алкил, гидрокси, СгС2-гидроксиалкил или CONH2. Особенно предпочтительны левовращающие энантиомеры медетомидина.
Получение имидазольных производных формулы I в общем описаны, например, в ЕР 7265 Bl, EP 269599 Bl, EP 341231 В1 и в ЕР 626372 А1. Соответствующие левовращающие энантиомеры могут быть получены, например, при использовании оптически активных кислот, как описано в ЕР 300652 Bl.
Хотя некоторые из производных формулы I известны из литературы (главным образом в качестве компонентов соответствующей рацемической смеси), считается, что никогда не раскрывалось их использование в качестве лекарственных средств или в качестве диагностического агента в такой форме, в которой присутствие соответствующих правовращающих энантиомеров сведено до незначительного количества, то есть примеси.
Неожиданно было обнаружено, что левовращающие энантиомеры имидазольной производной формулы I являются истинными инверсионными агонистами адренергических α-2-рецепторов. Это означает, что такие соединения могут быть использованы для предупреждения или лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов.
С развитием чувствительных тест-систем стало возможным определение инверсионного агонизма, что привело к необходимости повторной классификации многих фармакологических агентов (Bond, R.A. et al, 1995, Nature, 374, 272). Инверсионный агонист способен к дестабилизации связи рецептора с G-белком или к избирательному связыванию с инактивированными формами рецептора (или к тому и другому). В системах со значительным образованием системы активированных рецепторов (конститутивно активированных рецепторов, то есть рецепторов, которые активны в отсутствии агониста) соединения со свойствами инверсионного агониста будут менять равновесие между рецепторами в активном и неактивном состоянии, повышая количество рецепторов в неактивированной форме. Это, в свою очередь, будет приводить к снижению количества рецепторов, которые активно участвуют в передаче сигнала (инверсионный агонизм, который может также быть назван отрицательным антагонизмом). Вкратце, инверсионный агонист является лекарственным средством, которое путем связывания рецепторов снижает их долю в активной конформации (Jenkins D.H. et al. , 1995, Pharmacol. Rev., 47, 255).
Агонисты инверсии могут быть в особенности важны при таких патологических состояниях, патогенез которых связан с мутациями в конститутивно активированных рецепторах. Инверсионные антагонисты, следовательно, представляют значительный и специфический терапевтический подход к таким патологическим состояниям.
Ранее инверсионные агонисты были обнаружены в группе антагонистов (Bond et al., 1995 and Wang-Ni T. et al., 1994, Molecular Pharmacology, 45, 524). Однако антагонистический вид инверсионных агонистов, кроме уничтожения конститутивной активности рецепторов, устраняет также эндогенный тонус агониста и во всех тканях, которые не являются желательными мишенями для подобной лекарственной терапии.
Истинные инверсионные агонисты, такие как соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, снижают активность рецептора и, таким образом, воздействуют на описанные выше агенты-мишени, помогая в диагностике, предупреждении или лечении патологических состояний, относящихся к конститутивно активным рецепторам.
Инверсионные агонисты адренергических α-2-рецепторов могут быть использованы в лечении патологических состояний, связанных с повышенным количеством рецепторов или с их повышенной чувствительностью, как сами по себе, так и совместно с агонистами адренергических α-2-рецепторов или антагонистами адренергических α-2-рецепторов, что общепринято. Истинные инверсионные агонисты адренергических α-2-рецепторов могут быть использованы для лечения болезни Рейно (Coffman J.D. and Cohen R.A., J. Vase. Med., Biol., 3, 100), гипертонии, удара (инсульта) и других патологических и клинических состояний, связанных с генетическим полиморфизмом α-2 рецепторов (Freeman К., et al., 1995, Am. J. Hypertens., 8, 863; Lockette W., 1995, Am. J. Physiol., 8, 390), ожирения (Jhanwaruniyal M. et al., 1991, Pharmacol. Biochem. Behav., 40, 853), симптомов отмены клонидина и других адренергических α-2-рецепторных агонистов, неврологических нарушений, характерных при дисфункции симпатической нервной системы (таких как ортостатическая гипотония при болезни Паркинсона) и множественной системной атрофии (Azuma Т. et al., 1991, Acta Neurol. Scand., 84, 46), сахарным диабетом (Garris D.R., 1990, Dev. Brain Res., 51, 161), доброкачественной гиперплазии простаты и других патологических состояний, при которых половые и другие стероиды приводят к усилению действия адренергических α-2-рецепторных агонистов (Morita Н. et al. , 1992, Tohoku. J. Exp. Med., 166, 403) и другой сенсибилизации адренергических α-2-рецепторов, вызванной лекарствами, как при лечении депрессивных состояний мианзерином или шизофрении олензапином или клозапином, лечении ревматоидного артрита или астмы дексаметазоном или другими стероидами, или лечения гипертонии резерпином или другими симпатолитиками.
Для эффективного использования таких соединений важно, чтобы количество соответствующего правовращающего энантиомера (то есть агониста) не было настолько высоко, чтобы он мог мешать или даже нейтрализовать действие инверсионных агонистов. Максимальное количество правовращающих энантиомеров зависит, конечно, от свойств двух энантиомеров в каждом отдельном случае и считается, что их количество может быть подсчитано без излишнего экспериментирования специалистами, имеющими среднюю квалификацию в этой области. Например, в случае левомедетомидина максимальное количество дексмедетомидина составляет около 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров, предпочтительно 0,1 процент по весу.
Соответствующая фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента производное формулы I, где количество правовращающих энантиомеров названного активного ингредиента предпочтительно меньше 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Особенно предпочтительны препаративные формы, в которых количество энантиомера меньше 0,1 процента по весу от общего количества двух энантиомеров. Также следует отметить, что композиция может также быть полностью свободна от правовращающих энантиомеров. Однако по практическим и экономическим причинам часто очень трудно полностью удалить другие энантиомеры.
Соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть оформлены в готовую препаративную форму сами по себе или вместе с другими активными ингредиентами и фармакологически приемлемыми разбавителями или носителями с получением различных фармацевтических единичных дозированных форм, в частности таблеток, капсул, растворов, мазей, эмульсий, примочек, гелей, кремов, пластырей или порошков и т.д. с использованием общепринятых технологий. Особенно предпочтительны готовые препаративные формы, которые могут быть назначены трансдермально.
Применяемые фармакологические ингредиенты выбирают с учетом запланированного хода лечения. Таким образом, твердые ингредиенты могут включать в себя, например, сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, глюкоза, сахароза, декстроза, маннит и сорбит, крахмал, целлюлоза и их производные, альгинаты, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, тальк, соли стеариновой кислоты, их производные, тогда как жидкие ингредиенты обычно включают в себя воду, полигидрические спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, минеральное масло и растительные масла. Ингредиенты для полутвердых продуктов включают в себя отмеченные выше ингредиенты и, кроме того, ланолин, парафиновый воск, полиэтиленовые воски, растительные воски, пчелиный воск, ксантановую смолу, спирты с длинной цепью и жирные кислоты, карбоксивиниловые полимеры, натрий лаурилсульфат, сложные эфиры сорбитола, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола, также как и сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля.
Количество активного ингредиента колеблется от 0,001 до 75 вес.%, предпочтительно от 0,01 до 10 вес.%, в зависимости от вида дозированной формы.
Трансдермальные пластыри для соединений настоящего изобретения могут быть приготовлены, например, как описано в патентной заявке РСТ WO 91/02505 для дексмедетомидина (свободное основание) и в патентной заявке РСТ WO 92/21338 для медетомидина (соль).
Соответствующая дозировка этих соединений зависит от нескольких факторов, таких как конкретно предназначенное для применения соединение, вид, возраст и пол пациента, условия лечения и способ применения. Соответственно, доза для парентерального введения обычно составляет от 0,5 до 10 мг/кг в день, для перорального применения она составляет от 3 мкг/кг до 100 мг/кг для взрослого человека мужского пола.
Получение левомедетомидина
Левомедетомидин, (-)-энантиомер медетомидина, может быть разделен таким же образом, как и дексмедетомидин (ЕР 300652 В1), но вместо использования L-(+)-винной кислоты в качестве расщепляющего агента может быть использована D-(-)-винная кислота для получения аддукта D-(-)-винной кислоты (-)-энантиомера. Чистота тартрата 1-энантиомера может быть проверена, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) так, что перекристаллизацию повторяют до тех пор, пока содержание дексмедетомидина не станет ниже 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Свободное основание и соответствующий гидрохлорид могут быть получены с использованием общепринятых методик.
Левомедетомидин, (-)-энантиомер медетомидина, может быть разделен таким же образом, как и дексмедетомидин (ЕР 300652 В1), но вместо использования L-(+)-винной кислоты в качестве расщепляющего агента может быть использована D-(-)-винная кислота для получения аддукта D-(-)-винной кислоты (-)-энантиомера. Чистота тартрата 1-энантиомера может быть проверена, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) так, что перекристаллизацию повторяют до тех пор, пока содержание дексмедетомидина не станет ниже 0,3 весовых процентов от общего количества обоих энантиомеров. Свободное основание и соответствующий гидрохлорид могут быть получены с использованием общепринятых методик.
Claims (8)
1. Применение производного имидазола, являющегося левовращающим изомером соединения формулы I
где R1 представляет C1-C2-алкил и радикалы от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С2-алкил, ОН, ОСН3, галоген, C1-С2-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2, C= NHNH2, С= NНNНСН(С6Н6)СН3,
или их физиологически приемлемого сложного эфира или соли в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно C= NHNHCH(C6H6)CH3.
где R1 представляет C1-C2-алкил и радикалы от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С2-алкил, ОН, ОСН3, галоген, C1-С2-гидроксиалкил, карбокси, циано, СНО, СООСН3, СООСН2СН3, CONH2, C= NHNH2, С= NНNНСН(С6Н6)СН3,
или их физиологически приемлемого сложного эфира или соли в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в профилактике или лечении состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов, при условии, что более чем один из заместителей от R2 до R4 не является одновременно C= NHNHCH(C6H6)CH3.
2. Применение по п. 1, где R1 в формуле I представляет собой метил, а радикалы от R2 до R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С2-алкил, ОН, C1-С2-гидроксиалкил или CONH2.
3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы I является левомедетомидином.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где состояние, подлежащее лечению или профилактике, представляет собой болезнь Рейно, гипертонию, инсульт, ожирение, симптом отмены адренергического α-2-рецепторного агониста, неврологическое заболевание, множественную системную атрофию, сахарный диабет, доброкачественную гиперплазию простаты или вызванную лекарственным препаратом сенсибилизацию адренергических α-2-рецепторов.
5. Применение по п. 4, где подлежащим лечению неврологическим заболеванием является ортостатическая гипотония.
6. Применение по п. 4, где лекарственным средством является миансерин, олензапин, клозапин или стероид.
7. Применение по п. 1, где производное имидазола формулы I используется в комбинации с агонистом адренергического α-2-рецептора или антагонистом адренергического α-2-рецептора.
8. Применение производного имидазола, определяемого в любом из пп. 1-3, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для использования в диагностике состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией или гиперчувствительностью адренергических α-2-рецепторов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9521680.0A GB9521680D0 (en) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | New use of imidazole derivatives |
GB9521680.0 | 1995-10-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98109949A RU98109949A (ru) | 2000-02-27 |
RU2193404C2 true RU2193404C2 (ru) | 2002-11-27 |
Family
ID=10782758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98109949/14A RU2193404C2 (ru) | 1995-10-23 | 1996-10-23 | Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994384A (ru) |
EP (1) | EP0858338B1 (ru) |
JP (1) | JP2000503298A (ru) |
KR (1) | KR19990067008A (ru) |
CN (1) | CN1200035A (ru) |
AT (1) | ATE218340T1 (ru) |
AU (1) | AU707728B2 (ru) |
BG (1) | BG102396A (ru) |
CA (1) | CA2232336A1 (ru) |
CZ (1) | CZ120498A3 (ru) |
DE (1) | DE69621633T2 (ru) |
EE (1) | EE9800131A (ru) |
ES (1) | ES2178717T3 (ru) |
GB (1) | GB9521680D0 (ru) |
HU (1) | HUP9900027A3 (ru) |
IL (1) | IL123999A (ru) |
NO (1) | NO981799D0 (ru) |
NZ (1) | NZ320289A (ru) |
PL (1) | PL326562A1 (ru) |
RU (1) | RU2193404C2 (ru) |
SK (1) | SK48698A3 (ru) |
WO (1) | WO1997015302A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
AU5331200A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Ohio State University Research Foundation, The | Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma |
US6444681B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-03 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma |
NZ527142A (en) * | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
KR101079914B1 (ko) | 2006-01-27 | 2011-11-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추신경계 장애를 위한 4-이미다졸 유도체의 용도 |
CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
WO2013078151A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
KR101831536B1 (ko) | 2013-07-24 | 2018-04-04 | 아이-테크 에이비 | 표면의 해양 바이오파울링 억제제로서 거울상 이성질체 레보메데토미딘의 용도 |
KR101948779B1 (ko) | 2013-10-07 | 2019-05-21 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
US10987342B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine |
TWI629066B (zh) | 2013-10-07 | 2018-07-11 | 帝國製藥美國股份有限公司 | 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物 |
US20150098983A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Treating Withdrawal Syndromes Using Non-Sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
CN106442765A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定粗品中异构体的检测方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
EP0551330A4 (en) * | 1990-08-30 | 1994-07-06 | Oregon State | Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
GB9310965D0 (en) * | 1993-05-27 | 1993-07-14 | Ucb Sa | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
-
1995
- 1995-10-23 GB GBGB9521680.0A patent/GB9521680D0/en active Pending
-
1996
- 1996-10-23 WO PCT/FI1996/000560 patent/WO1997015302A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 EP EP96934847A patent/EP0858338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CZ CZ981204A patent/CZ120498A3/cs unknown
- 1996-10-23 ES ES96934847T patent/ES2178717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 IL IL12399996A patent/IL123999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 US US09/043,107 patent/US5994384A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 CA CA002232336A patent/CA2232336A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-23 HU HU9900027A patent/HUP9900027A3/hu unknown
- 1996-10-23 PL PL96326562A patent/PL326562A1/xx unknown
- 1996-10-23 EE EE9800131A patent/EE9800131A/xx unknown
- 1996-10-23 SK SK486-98A patent/SK48698A3/sk unknown
- 1996-10-23 NZ NZ320289A patent/NZ320289A/xx unknown
- 1996-10-23 AU AU73019/96A patent/AU707728B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 AT AT96934847T patent/ATE218340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 CN CN96197793A patent/CN1200035A/zh active Pending
- 1996-10-23 JP JP9516319A patent/JP2000503298A/ja active Pending
- 1996-10-23 KR KR1019980702944A patent/KR19990067008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 RU RU98109949/14A patent/RU2193404C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DE DE69621633T patent/DE69621633T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-21 BG BG102396A patent/BG102396A/xx unknown
- 1998-04-22 NO NO981799A patent/NO981799D0/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1985, с.84, 98, 160, 191, 391. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ320289A (en) | 1999-08-30 |
EE9800131A (et) | 1998-10-15 |
DE69621633T2 (de) | 2003-02-06 |
GB9521680D0 (en) | 1996-01-03 |
DE69621633D1 (de) | 2002-07-11 |
US5994384A (en) | 1999-11-30 |
EP0858338A1 (en) | 1998-08-19 |
EP0858338B1 (en) | 2002-06-05 |
JP2000503298A (ja) | 2000-03-21 |
NO981799L (no) | 1998-04-22 |
NO981799D0 (no) | 1998-04-22 |
AU7301996A (en) | 1997-05-15 |
KR19990067008A (ko) | 1999-08-16 |
CZ120498A3 (cs) | 1998-09-16 |
CA2232336A1 (en) | 1997-05-01 |
AU707728B2 (en) | 1999-07-15 |
ATE218340T1 (de) | 2002-06-15 |
BG102396A (en) | 1999-01-29 |
WO1997015302A1 (en) | 1997-05-01 |
HUP9900027A2 (hu) | 1999-04-28 |
CN1200035A (zh) | 1998-11-25 |
ES2178717T3 (es) | 2003-01-01 |
SK48698A3 (en) | 1999-03-12 |
IL123999A (en) | 2002-09-12 |
HUP9900027A3 (en) | 1999-11-29 |
PL326562A1 (en) | 1998-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2193404C2 (ru) | Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина | |
Ameri | The effects of Aconitum alkaloids on the central nervous system | |
JP2549643B2 (ja) | 神経変性症の予防及び治療における特異的nーメチルーdーアスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途 | |
JP2632754B2 (ja) | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 | |
US20030013692A1 (en) | Methods of treating neurological disorders | |
SG178000A1 (en) | Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease | |
JP2003530429A (ja) | αアドレナリン受容体活性を調節するための方法および組成物 | |
CA2566362C (en) | Treating seizures using ice inhibitors | |
WO2010063486A1 (en) | Use of eltoprazine for the treatment of l-dopa-induced dyskinesia | |
JPH08502977A (ja) | 良性前立腺増殖およびアテローム性動脈硬化の治療法ならびに(+)ドキサゾシン組成物 | |
JP2020528436A (ja) | てんかん及び関連疾患を患う患者の予防及び治療のためのメセンブレノール及び/又はメセンブラノール | |
KR20150115809A (ko) | 이소메텝텐 이성질체 | |
EP0703781B1 (fr) | Utilisation de l'efaroxan et de ses derives pour la preparation d'un medicament destine au traitement de la maladie de parkinson | |
RU2800550C1 (ru) | Блокатор ионотропных глутаматных рецепторов | |
US20230165852A1 (en) | Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists | |
JPH0680009B2 (ja) | 抗高血圧組み合わせ医薬 | |
HUT71408A (en) | Pharmaceutical compositions containing papaverine for use to treatment of diseases related to glutamaterg neurotransmission | |
US5834497A (en) | Use of felodipine to treat cerebral dysfunction due to solvent exposure | |
JPH08502981A (ja) | 高血圧の治療のための方法および(+)ドキサゾシンの組成物 | |
JPWO2003061700A1 (ja) | 慢性腎疾患治療薬 | |
AU724714B2 (en) | Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of hypertension and benign prostatic hyperplasia | |
CZ20021629A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
Isoniazid | Conditioning Convulsions MED (mg/kg) Latency (min) | |
JPWO2003068263A1 (ja) | 高血圧症治療薬 | |
Isoniazid | Conditioning Convulsions MED (mg/kg) Latency (min) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031024 |