KR101831536B1 - 표면의 해양 바이오파울링 억제제로서 거울상 이성질체 레보메데토미딘의 용도 - Google Patents

표면의 해양 바이오파울링 억제제로서 거울상 이성질체 레보메데토미딘의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 해양 파울링 방지제로서, 덱스메데토미딘과 비교하여 상대적으로 보다 많은 양의 레보메데토미딘, 또는 이의 염 또는 용매화물을 가지는 메데토미딘의 용도에 관한 것이다. 또한 상기 메데토미딘을 포함하는 표면 코팅 조성물, 상기 메데토미딘으로 코팅된 표면, 및 상기 메데토미딘을 사용한 해양 바이오파울링 방지 방법에 관한 것이다.

Description

표면의 해양 바이오파울링 억제제로서 거울상 이성질체 레보메데토미딘의 용도 {USE OF THE ENANTIOMER LEVOMEDETOMIDINE AS INHIBITOR FOR MARINE BIOFOULING OF SURFACES}
본 발명은 일반적으로 해양 환경에서 표면의 해양 바이오파울링(biofouling)의 억제, 구체적으로 고체 표면의 해양 바이오파울링의 방지를 위한 작용제로서 물질의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 작용제로서 작용하는 특정 형태의 메데토미딘(medetomidine)의 용도에 관련한다.
해양 및 담수 설비에서 바이오파울링(biofouling)의 감소의 경제적 이점은, 몇 가지만 언급하자면 예를 들어, 선박의 선체에 파울링 유기체(fouling organism)의 존재를 가지는 선박에 있어 감소된 연료 효율, 선박 선체 상의 바이오파울링을 감소시키기 위한 세척 절차 동안 유리한 시간의 손실 및 또한 냉각수 장치의 감소된 냉각 능력을 비롯한 여러 소스로부터 발생한다. 선박 외에도, 양식 장치 및 오일/가스 근해 설비와 같은 다른 수중 설비도 또한 바이오파울링의 심각한 문제를 겪는다.
현재, 바이오파울링을 방지하고 감소시키기 위한, 다수의 상이한 접근법이 고안되었으며 일반적으로 사용된다. 톡사이드(toxide) 또는 살생물제를 비롯한 파울링 방지 활성(antifouling activity)을 가지는 여러 화학적 화합물이 수중 설비에 노출되는 표면을 위한 코팅 또는 도료에 첨가제로서 사용된다. 톡사이드 및 살생물제의 대안으로서 해양 표면의 기계적 세척이 도입되었다. 특히, 물 분사 세척법(water jet cleaning) 및 솔을 사용하는 기계적 세척법이 사용되고 있다. 그러나, 대부분의 이러한 방법들은 노동-집약적이고 이에 따라 고비용이다. 세로토닌 및 도파민 신경 전달 물질에 대하여 작용하는 약리적 화합물의 선택이 만각류의 부착을 저지하거나 촉진시키는 능력이 있는 것이 또한 보고되었다. 사이프로헵타딘 및 케탄세린과 같은 세로토닌 길항제, 및 R (-)-NPA 및 (+)-브로보크립틴과 같은 도파민 효능제(agonist)가 억제 성질을 나타냈다. 만각류 정착과 관련하여 효과적인 억제제인 것으로 밝혀진 또 다른 약제(pharmacological agent)는 고도의 선택성을 갖는 알파2-아드레날린 수용체 효능제 메데토미딘 또는 (±)-4(5)-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸이다. 유충의 정착은 낮은 농도, 1 nM 내지 10 nM에서 이미 저지된다. 메데토미딘은 2-아드레날린 수용체에 대하여 고도의 선택성을 가지며 4-치환된 이미다졸 고리를 포함하는 알파2-수용체 효능제의 새로운 분류에 속한다. 카테콜아민 신경 전달 물질, 예컨대 노르에피네프린 및 에피네프린에 의해 영향을 받는 수용체는 아드레날린 수용체 (또는 아드레노셉터(adrenoceptor))로 지칭되며 알파- 및 베타-하위 분류로 나누어질 수 있다. 알파2-아드레날린 수용체는 신경 전달 물질 방출의 자동 억제 메커니즘에 속하고 고혈압 (높은 혈액 압력), 서맥 (감소된 심장 박동 속도)의 조절 및 심지어 각성 및 무통증 (고통에 대해 감소된 민감도)의 조절에서 중요한 역할을 한다.
WO00/42851는 표면 상의 해양 바이오파울링의 억제를 위한 작용제로서 메데토미딘의 용도를 개시한다.
WO2006/096129는 설폰화된(sulfonated), 애시드 설페이트 에스테르, 포스폰산, 카복실산 또는 애시드 포스페이트 에스테르 변성된 중합체 골격 예컨대 폴리스티렌 또는 아크릴레이트 중합체에 결합된 메데토미딘을 사용하여, 수중 구조물 상에 만각류의 정착을 저지하는 파울링 방지 도료의 방법 및 용도를 개시한다.
본 발명은 해양 바이오파울링의 방지를 위해 사용되는 다양한 제품에 존재하는 메데토미딘의 인간에서의 영향을 감소시키는 문제를 해결한다.
본 발명의 주요 목적은, 해양 환경에서 파울링 방지(antifouling)를 위한 작용제로 작용하는 물질로서 인간에게 더 적은 영향을 미치는 메데토미딘의 특정 거울상 이성질체(enantiomer) 형태인, 레보메데토미딘(levomedetomidine)을 개별적으로 및 별도로 사용하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 해양 환경에서 파울링 방지를 위한 작용제로 작용하는 물질로서 인간에게 더 적은 영향을 미치는 메데토미딘의 거울상 이성질체 형태의 조성물을 사용하는 것이고, 이는 레보메데토미딘이 지배적인 거울상 이성질체 형태인 방식으로 라세미 혼합물 (1:1)과는 상이하다. 본 발명의 또 다른 목적은 두 가지의 거울상 이성질체 형태의 혼합물의 조성물을 사용하는 것이고, 여기서 레보메데토미딘은 메데토미딘의 라세미 혼합물보다 인간에게 더 적은 영향을 미치는 해양 환경에서 파울링 방지를 위한 작용제로 작용하는 물질로서, 혼합물의 적어도 90, 80, 70, 60, 50%를 구성한다. 다른 목적 및 이점은 다음의 개시 및 특허청구범위로부터 더욱 명백해 질 것이다
도 1.
레보메데토미딘의 구조 (예시는 HCl 염을 나타낸다).
도 2a.
메데토미딘의 라세미체를 이용한 만각류의 정착 실험.
도 2b.
거울상 이성질체 레보메데토미딘을 이용한 만각류의 정착 실험.
본 발명의 상기 및 본 다른 양태들은 이제 본 명세서에 제공된 설명 및 방법론에 관하여 상세히 설명될 것이다. 본 발명은 다른 형태로 구현될 수 있으며 본 명세서에서 설명하는 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 오히려, 이러한 구체예가 제공되어 본 개시가 철저하고 완전하게 되어, 기술 분야 내 숙련가에게 본 발명의 범위를 전적으로 전달할 것이다.
본 명세서에서 본 발명의 설명에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이며 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 구체예의 설명에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"("a," "an") 및 "그"("the")는 문맥상 명백히 다르게 제시하지 않는 한, 복수 형태 또한 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "및/또는"("and/or")은 하나 이상의 관련된 열거 항목의 임의의 및 모든 가능한 조합을 지칭하며 포함한다. 게다가, 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "약"("about")은 측정 가능한 값, 예컨대 화합물, 투여, 시간, 온도 등의 양을 지칭하는 경우, 명시된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1% 의 변동량(variation)을 포함한다. 범위가 사용되는 경우 (예로서, x 내지 y의 범위) 측정 가능한 값은 약 x 내지 약 y의 범위, 또는 그 내부의 임의의 범위, 예컨대 약 x1 내지 약 y1 등 임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 경우 용어 "포함하다"( "comprises") 및/또는 "포함하는"("comprising")은 언급된 특징, 정수, 단계, 동작, 요소, 및/또는 구성 요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 동작, 요소, 구성 요소, 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지 않음이 추가로 이해될 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어를 비롯하여 설명에 사용된 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야 내 숙련가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다.
본 명세서에 지칭된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 전체가 참조 문헌으로 인용된다. 용어가 상충하는 경우, 본 명세서가 지배적이다. 게다가, 본 발명의 하나의 양태에 기재된 구체예는 기재된 양태에 제한되지 않는다. 본 발명의 이들 양태가 그 의도된 목적을 위해 작용하는 것을 구체예가 방해하지 않는 한, 구체예는 본 발명의 다른 양태에 또한 적용될 수 있다.
본 발명은 일반적으로 해양 환경에서 표면의 해양 바이오파울링(biofouling)의 억제, 구체적으로 고체 표면의 해양 바이오파울링의 방지를 위한 작용제로서 물질 및 해양 환경에 노출된 표면의 코팅을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 작용제로서 작용하는 메데토미딘의 특정 거울상 이성질체 형태, 즉, 레보메데토미딘 (도 1)의 용도에 관련한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 따라서 메데토미딘을 포함하는 표면 코팅 조성물에 관련되고, 여기서 상기 조성물은 덱스메데토미딘과 비교하여 상대적으로 더 많은 양의 레보메데토미딘을 포함한다. 표면 코팅 조성물은 표면 코팅 조성물의 분야 내 공지되어 있는 결합 상(binding phase), 안료, 및 적절한 용매를 추가로 포함할 수 있다. 표면 코팅 조성물은 해양 용도를 위한 도료, 예컨대 해양 사용을 위한 자기-연마 도료(self-polishing paint) 조성물일 수 있다.
a2-아드레노셉터 효능제 메데토미딘은 포유류와 어류에 주어진 경우, 진정(sedation) 및 운동성(locomotor) 억제를 야기하는 것으로 알려져 있다(Sinclair, 2003; Ruuskanen et al., 2005). 메데토미딘(10 nM)이 분당 100회 초과의 킥(kick)으로 사이프리드 유충의 키킹(kicking)을 강하게 향상시켰으므로, 사이프리드 유충(cyprid larvae)에서는 정반대로 밝혀졌다 (Mol Pharmacol 78:237-248, 2010). 이에 따라, 메데토미딘은 척추동물과 무척추동물에서 상이한 생리적 효과를 가지며 척추동물에서와 같은 진정/및 운동성 억제보다는 오히려 다동성(hyperactivity)을 증명한다. 메데토미딘은 만각류 사이프리드에서 운동성 활성 반응을 유도하고, 이는 정착 억제의 가장 큰 원인이다. 보다 구체적으로 전방 돌기 (다리)의 움직임 (키킹)의 증가는 메데토미딘의 정착-방지 작용 방식으로 제안된다.
EP 72615에 처음 기재된 메데토미딘, (±) 4-[1-(2, 3-디메틸페닐) 에틸]-1H-이미다졸은 두 가지의 광학적 거울상 이성질체, 좌-(levo-) 및 우-(dextro-) 회전성 광학 이성질체의 동일한 비율의 라세미 혼합물이고(MacDonald et al., 1991; Savola and Virtanen, 1991) 각각 일반명 레보메데토미딘 및 덱스메데토미딘을 가진다. WO 2011/070069는 메데토미딘 ((±)4-[1-(2, 3-디메틸페닐) 에틸]-1H-이미다졸) 및 관련 중간체의 라세미 혼합물의 제조 공정을 개시한다. 이전의 많은 합성은 출발 물질로서 고가의 4-치환된 이미다졸 유도체를 사용하지만, WO 2011/070069에서는 시중에 판매하는 저렴한 출발 물질로부터 합성이 수행되고, 여기서 이미다졸 고리는 대신에 합성 동안 형성된다.
메데토미딘은 인간의 임상 실험에서 연구되고 있으며, 활성 성분인 (S)-거울상 이성질체, 덱스메데토미딘으로 동물용 마취제로 또한 사용되어 왔다. 반면에, 레보메데토미딘은 뚜렷한 진정 또는 진통 효과를 가지지 않지만(Kuusela et al. J Vet Pharamacol Ther 23(1), 15-20, 2000), 보다 높은 용량의 레보메데토미딘은 덱스메데토미딘의 투여와 관련된 감소된 진정 또는 진통 효과를 나타냈다(Kuusela et al. Am J Vet Res 62(4), 616-621, 2001). 이것은 진정 또는 진통 효과를 위한 덱스메데토미딘의 단독 투여가 덱스메데토미딘 및 레보메데토미딘의 동일한 양을 포함하는 메데토미딘의 라세미 혼합물의 투여에 비해 유리할 수 있음을 시사한다. 이러한 유형의 연구에 기초하여, 덱스메데토미딘의 순수한 제조가 정당화되었으며 다양한 명칭, 예컨대 Dexdorβ (Orion PharmaAB) 하에 거래된다. Dexdor는 성인 ICU 환자의 경도 내지 중등도의 진정에 대하여 지시되고, EMA/789509/2011 약물 사용 자문 위원회 (CHMP), Dexdomitorβ (Orion Pharma AB)는 수의학 적용에 지시된다. 그러한 순수한 제조는 라세미 혼합물로부터 덱스메데토미딘의 분리 및 정제에 의해 수행되고, 여기서 레보메데토미딘은 순수한 덱스메데토미딘의 주된 불순물로 고려된다.
상기 언급된 바와 같이, 메데토미딘 또는 (±)-4(5)-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸의 라세미 혼합물은 만각류 정착과 관련하여 효과적인 억제제인 것으로 이전에 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명에서 공개되는 바와 같이, 메데토미딘의 라세미 혼합물 및 거울상 이성질체 형태 모두 (덱스메데토미딘 및 레보메데토미딘)가 유사한 억제 효과를 가진다. 이것은 예로서 메데토미딘을 비롯한 제약 산업에서의 약품에서, 오직 하나의 거울상 이성질체 형태가 활성이며 다른 거울상 이성질체 형태는 불활성인, 분자의 오직 하나의 특정 거울상 이성질체 형태의 잘 문서화된 다른 사용법과는 반대되는 것이다. 레보메데토미딘이 유사한 억제 효과를 가지는 것은 특히 예상치 못한 놀라운 효과이다.
만각류 사이프리드 유충의 정착 억제는 하기 실시예 1과 도 2a 및 2b 에 기재된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 이에 따라 해양 환경에 침수된 다양한 표면 상의 바이오파울링을 방지하기 위한 해양 도료 도포에서 활성 성분/구성 요소로서 레보메데토미딘을 사용하는 것이다.
메데토미딘의 라세미 혼합물 및 다른 거울상 이성질체인 덱스메데토미딘과 비교해 레보메데토미딘은 인간 및 동물에 매우 제한된 효과를 가지는 것으로 문서화되었기때문에, 거울상 이성질체 형태의 레보메데토미딘의 사용은 인간에게 더 적은 영향을 미치는 최종-생성물을 위한 해결책을 제공할 것이다. 최종-사용자, 예컨대 도료 도포에 관여된 담당자에 대한, 예로서 제조, 수송, 저장 및 도포 동안의 메데토미딘 또는 덱스메데토미딘을 포함하는 임의의 제품(들)의 취급의 위험은 대신에 레보메데토미딘의 사용으로 인해 감소된다. 또한, 레보메데토미딘의 대사는 포유류에서 더욱 급속한 것으로 밝혀졌으며, 이는 메데토미딘의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체인 덱스메데토미딘의 사용과 비교하여 더욱 유리하다. 게다가, 레보메데토미딘은 불순물로 간주되고 이에 따라 임상 적용을 위한 거울상 이성질체인 덱스메데토미딘 가공 및 정제 시 버려지기 때문에 유리한 가격 수준을 가질 수 있다. 이것은 또한 본 명세서에서 본 발명은 또한 덱스메데토미딘의 생산으로부터의 폐기물을 처리하는 문제를 해결하는데 도움이 되는 것을 의미한다. 덱스메데토미딘의 정제는 WO2013069025, 덱스메데토미딘의 제조 공정에서 개시되며, 여기서 덱스메데토미딘은 99% 초과의 거울상 이성질체 순도를 가지는 높은 수율로 제조된다. 동일한 방법론을 사용한 유사한 접근법이 또한 대신에 레보메데토미딘의 제조를 위해 적용할 수 있을 것이다. 레보 및 덱스 거울상 이성질체를 분리(resolve)하는 방법이 또한 CN200910093379에 개시되었다. 아드레날린 a-2 수용체의 과발현(overexpression) 또는 과민감(hypersenzitation)과 관련된 병태의 예방 또는 치료에 사용을 위한 약물로서 레보메데토미딘의 용도는 EP0858338에 개시된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 이에 따라 해양 환경에서 파울링 방지를 위한 작용제로 작용하는 물질로서 인간에게 더 적은 영향을 미치는 메데토미딘의 특정 거울상 이성질체 형태인, 레보메데토미딘을 개별적으로 및 별도로 사용하는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 해양 환경에서 파울링 방지를 위한 작용제로 작용하는 물질로서 인간에게 더 적은 영향을 미치는 메데토미딘의 거울상 이성질체 형태의 조성물을 사용하는 것이고, 이는 레보메데토미딘이 지배적인 거울상 이성질체 형태인 방식으로 라세미 혼합물 (1:1)과는 상이하다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 두 가지의 거울상 이성질체 형태의 혼합물의 조성물을 사용하는 것이고, 여기서 레보메데토미딘은 메데토미딘의 라세미 혼합물보다 인간에게 더 적은 영향을 미치는 해양 환경에서 파울링 방지를 위한 작용제로 작용하는 물질로서, 혼합물의 적어도 90, 80, 70, 60, 50%를 구성한다.
본 발명의 관련된 바람직한 구체예는 WO2006/096129에 개시된 바와 같이 제어된 방출 목적을 위한 자기-연마 도료에 첨가물로서 살생물제-중합체 착물의 조합을 사용하는 것이다. 구체적으로 그러한 바람직한 구체예는 설폰화된, 애시드 설페이트 에스테르, 포스폰산, 카복실산 또는 애시드 포스페이트 에스테르 변성된 중합체 골격 예컨대 폴리스티렌 또는 아크릴레이트 중합체에 결합된 레보메데토미딘을 사용하여, 예를 들어, 수중 구조물 상의 만각류의 정착을 구체적이고 효과적으로 저지하는 파울링 방지 도료의 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 도료 필름으로부터 파울링 방지 물질의 방출의 적절한 제어를 통해, 감소된 살생물제 용량을 필요로 하는 파울링 방지 방법을 생성하는 것이다. 예로서 폴리스티렌-블록-폴리(에틸렌-란-부틸렌)-블록-폴리스티렌에 결합된 레보메데토미딘 분자는 제어된 방식으로 도료로부터 물로 활성-화합물의 느린 누출을 생성할 것이다. 레보메데토미딘-중합체 이온 쌍은 물과 접촉할 때, 실제 필름 표면에서만 용해되어, 레보메데토미딘의 방출을 야기할 것이다. 표면 활성은 표면에 가까운 농도를 증가시킬 것이기 때문에 파울링 방지 도료 중의 표면-활성-화합물은 도료로부터 물로 누출하는 화합물보다 만각류 유충의 정착에 더욱 큰 영향을 미치기 쉽다.
관련된 바람직한 구체예에서, 파울링 방지제의 제어된 방출은 또한 CuO, ZnO, TiO2, Al2O3, SiO2, MgO, 바람직하게 나노 입자 크기로 배합된 산화 구리(II)- 및 아연(II)으로 구성된 나노 입자를 활용할 수 있다. 큰 비표면적(표면적과 입자 부피 사이의 비율)으로 인해, 나노 입자는 파울링 방지제, 예로서 레보메데토미딘, 또는 다른 파울링 방지제, 예컨대 클로로타로닐(Chlorothalonil), 디클로플루아니드(Dichlofluanid), SeaNine, Irgarol, Diuron, 및 톨릴플루아니드(Tolylfluanid)를 흡착하는데 기여한다. CuO 및 ZnO 입자는 각각 29 및 21 m2 .g-1의 비표면적을 발생시킨다. 이것은 도료 필름를 통한 파울링 방지제의 확산 움직임을 제한하기 위해서 레보메데토미딘 및 나노 입자 모두의 소량을 포함하는 도료 시스템을 설계할 수 있는 가능성을 허용한다. 나노 입자를 마이크로미터-크기의 입자로 치환하는 경우, 흡착은 무시할 수 있는 것으로 나타난다. 이러한 결과는 입자 표면 상에 파울링 방지제의 흡착과 관련하여 큰 표면적의 중요성을 보여준다. 파울링 방지제, 예로서 나노 크기의 금속 산화물에 결합된 레보메데토미딘은 제어된 방식으로 도료로부터 물에 누출되는 화합물이다. 나노 크기의 금속 산화물에 결합된 파울링 방지제는 파울링 방지제 입자 단독과 비교하여, 이의 큰 크기로 인해 우수한 분산 안정성을 가진다. 크기 특성에 의해, 파울링 방지제-금속 산화물 입자는 도료 필름 내에서 고정되어 있고 물로 누출되지 않는다. 결과적으로 도료 필름 내의 파울링 방지 입자의 농도는 "수명" 동안 균일하게 유지된다. 결과적으로 파울링 방지제의 농도는 전체 도료 필름 내에서 동일해질 것이다. 또 다른 중요성은 나노 입자의 전체 표면적은 파울링 방지제 전체를 흡착시키기에 충분하며 살생물제의 낭비가 없을 것이라는 점이다.
해양 바이오-파울링 유기체의 동물상, 예컨대 만각류에 대한 신경 신호전달 또는 다른 특정 작용을 방해하는 화합물은 앞서 기재되어, 예를 들어, 미국 특허 제 6,762,227 호는 메데토미딘의 용도를 기재하고, 또한 스웨덴 특허 출원 제 0300863-8 호도 동일한 목적을 위한 스피로이미다졸린의 용도를 기재한다. 그러나, 상기 제품의 사용은 조류(algae)에 영향을 미치지 않거나 매우 적은 영향을 미친다. 예를 들어, 메데토미딘은 만각류 사이프리드에 특정 작용을 하지만 조류 내 부족한 목표 단백질로 인해 조류 성장에는 영향을 미치지 않는다. 조류 성장을 방지하는 여러 방법이 존재하며, 그 중 아주 높은 농도의 구리 및 다른 금속의 사용이 있다. 살조제(algicide)는 흔히 제초제로서 발명되고 광합성-억제제, 예컨대 미국 Wilmington 소재의 DuPont Agricultural Products에 의한 DIURON™ (3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아) 및 N.Y., Tarrytown 소재의 Ciba Inc에 의한 IRGAROL™ 1051 (2-메틸티오-4-tert-부틸아미노-6-사이클로프로필아미노-s-트리아진)이다. 보다 일반적인 전략은 살진균제, 예컨대 Arc Chemicals Inc에 의한 아연피리티온 (아연, 비스(1-하이드록시-2(1H)-피리딘티오네이토-O,S)―, (T-4)-) 및 Arc Chemicals Inc에 의한 구리피리티온 (구리, 비스(1-하이드록시-2(1H)-피리딘티오네이토-O,S)―, (T-4)-), 미국, Pa., Pittsburgh 소재의 Bayer Chemicals에 의한 톨릴플루아니드 (N-(디클로로플루오로메틸티오)-N',N'-디메틸-N-p-tolylsulfamide), Bayer Chemicals에 의한 디클로플루아니드 (N'-디메틸-N-페닐설파미드), FMC corp.에 의한 ZINEB™ (아연 에틸렌 비스디티오카바메이트), Taminco에 의한 ZINRAM™ (아연 비스(디메틸티오카바메이트)), MANEB (망가니즈 에틸렌 비스디티오카바메이트) 또는 사차 암모늄 화합물을 사용하는 것이다. 제3 전략은 독성이지만 짧은 반감기를 가지는 화합물, 예컨대 미국, Pa.,Philadelphia 소재의 Rohm and Haas Company에 의한 SEANINE™ (4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론) 및 관련 화합물을 사용하는 것이다. 본 발명의 방법의 원리는 따라서 사이프리드 유충 내 표적 세포로의 신경 신호전달을 방해하거나 차단하는 물질 또는 작용제, 본 경우에는 레보메데토미딘을, 조류-방지 화합물, 예컨대 아연- 및 구리 피로티온(zinc- 및 copper pyrothion), 톨릴플루아니드 및 디클로플루아니드와 같은 살진균제, Diuron(TM) 및 IrgarolTM 와 같은 제초제, 또는 보다 일반적인 살생물제 예컨대 SeaNineTM 또는 미국, NJ, Titusville 소재의 Janssen Pharmaceutical에 의한 EcoNeaTM (2-(p- 클로로페닐)-3-시아노-4-브로모-5-트리플루오로메틸)과의 조합으로 사용하는 것을 포함할 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 예를 들어 선박 선체에 도포될 베이스 중합체 도료에 상기 물질을 첨가하는 것이다. 따라서, 관련된 바람직한 구체예에서, 본 발명은 물질에 방지 코팅을 도포함을 포함하며, 상기 코팅은 a) 레보메데토미딘을 포함하며 만각류의 바이오파울링을 방지하는 물질, 및 b) 살조제를 포함한다. 특정 바람직한 살조제는 구리, 아연 및 다른 금속, Diuron (3-(3,4-디클로로페닐)-l,l-디메틸우레아), Irgarol 1051TM (2-메틸티오- 4-tert-부틸아미노-6-사이클로프로필아미노-s-트리아진), 아연피로티온 (아연, 비스(l- 하이드록시-2(lH)-피리딘티오네이토-O,S)-, (T-4)-), 구리피로티온 (구리, 비스(l- 하이드록시-2(lH)-피리딘티오네이토-O,S)-, (T-4)-), 디클로플루아니드 (N' -디메틸-N- 페닐설파미드), zinebTM (아연 에틸렌 비스디티오카바메이트), ZinramTM (아연 비스(디메틸티오카바메이트)), maneb (망가니즈 에틸렌 비스디티오카바메이트), 사차 암모늄 화합물, SeaNineTM (4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론), 및 EcoNeaTM (2-(p-클로로페닐)- 3-시아노-4-브로모-5-트리플루오로메틸)을 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "메데토미딘", "덱스메데토미딘", 및 "레보메데토미딘"은 이의 염 및 용매화물을 포함한다. 레보메데토미딘의 허용 가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 종래의 수단에 의해 형성될 수 있으며, 예를 들어 선택적으로 염이 불용성인 용매, 또는 매질에서, 본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태와 일 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 상기 용매, 또는 상기 매질을 표준 기법(예로서 진공 내 또는 동결 건조에 의해)을 사용하여 제거한다. 염은 또한 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여, 염의 형태의 본 발명의 화합물의 반대-이온과 또 다른 반대-이온의 교환에 의해 제조될 수 있다. 모호함을 피하기 위해, 레보메데토미딘의 허용 가능한 다른 유도체가 본 발명의 범위 내에 포함된다 (예로서 용매화물, 전구약물 등). 바람직한 용매는; n-부탄올, 이소-부탄올, 메탄올, 벤질 알코올 및 1-메톡시-2-프로판올이지만, 이에 제한되지 않는다.
메데토미딘의 거울상 이성질체는 기술 분야 내 공지된 키랄 분할(chiral resolution) 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 사용한 거울상 이성질체의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 서로 단리되고 분리될 수 있다. 그 대신에 원하는 거울상 이성질체는 키랄 합성 또는 비대칭 합성이라 또한 불리는 광학선택적 합성에 의해 제조될 수 있으며, 이는 키랄성의 하나 이상의 새로운 요소가 기질 분자 내에 형성되고, 이것이 불균등한 양의 입체이성질체(거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체) 생성물을 생성하는 화학 반응(또는 반응 절차)로 정의된다(IUPAC).
바람직하게 방지 코팅은 해양 도료를 추가로 포함할 수 있다.
실시예 1
재료 및 방법
만각류 사이프리드 유충의 정착의 억제.
정착 분석은 32 ±1‰의 염도를 가지는 5 ml의 여과된 해수를 포함하는 페트리 디쉬를 사용해 수행하였다. 대략 20 만각류 사이프리드 유충을 각각의 페트리 디쉬에 첨가하였다. 메데토미딘/ 레보메데토미딘을 이후 첨가하고 최종 농도를 (각각, 10-9 및 10-10 M)로 부여하였다. 대조군은 오직 여과된 해수로 구성한다. 각각의 실험을 5회 반복하고 최대 3일간 유지하였다. 정착의 억제는 이후 입체 현미경을 사용하여 검사하고 정착 또는 비정착 유충을 확인하였다. 결과는 도 2에 나타난다.
참고 문헌
Sinclair 2003: Sinclair, M.D., Can Vet J 44, 885-897 (2003)
Ruuskanen 2005: Ruuskanen, J.O.et al., Journal of Neurochemistry, 94, 1559-1569 (2005)
MacDonald 1991: MacDonald, E. et al., J Pharmacol Exp Ther. 259, 848-854 (1991)
Savola and Virtanen 1991: Savola, J.M., Virtanen, R., Eur J Pharmacol, 195, 193-199 (1991)

Claims (27)

  1. 메데토미딘을 포함하는 표면 코팅 조성물로서, 레보메데토미딘, 또는 이의 염 또는 용매화물의 양이 전체 메데토미딘의 양의 50% 초과임을 특징으로 하는 표면 코팅 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 표면 코팅 조성물은 해양 용도를 위한 도료인 표면 코팅 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 레보메데토미딘은 설포네이트, 애시드 설페이트 에스테르, 포스폰산, 카복실산 또는 애시드 포스페이트 에스테르 변성된 중합체 골격에 결합된 표면 코팅 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 중합체 골격은 폴리스티렌과 아크릴레이트 중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 표면 코팅 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 레보메데토미딘의 제어된 방출을 제공하는 표면 코팅 조성물
  7. 제6항에 있어서, 레보메데토미딘은 나노 입자에 흡착되는 표면 코팅 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 나노 입자는 구리, 아연, 티타늄, 알루미늄, 실리콘, 및 마그네슘의 산화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 표면 코팅 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 나노 입자는 10-50 m2/g의 비표면적을 가지는 표면 코팅 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 파울링 방지제를 추가로 포함하는 표면 코팅 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 살조제, 살진균제, 제초제 및 일반적인 살생물제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 표면 코팅 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 클로로타로닐, 디클로플루아니드, 4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론 (SeaNine®), 2-메틸티오-4-tert-부틸아미노-6-사이클로프로필아미노-s-트리아진 (Irgarol®), 3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아 (Diuron®), 톨릴플루아니드, 아연피리티온, 구리피리티온, 디클로플루아니드, 아연 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Zineb®), 아연 비스(디메틸티오카바메이트) (Zinram), 망가니즈 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Maneb), 사차 암모늄 화합물, 2-(p-클로로페닐)-3-시아노-4-브로모-5-트리플루오로메틸 (EcoNea®)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 표면 코팅 조성물.
  13. 제1항에 따르는 조성물로 코팅된 표면.
  14. 제13항에 있어서, 상기 표면은 해양 환경 중의 침수에 의해 의도되는 표면.
  15. 제14항에 있어서, 상기 표면은 선박 선체, 또는 해수 파이프인 표면.
  16. 메데토미딘을 포함하는 해양 파울링 방지제로서, 레보메데토미딘, 또는 이의 염 또는 용매화물의 양이 전체 메데토미딘의 양의 50% 초과임을 특징으로 하는 해양 파울링 방지제.
  17. 삭제
  18. 제16항에 있어서, 표면 상의 사이프리드 유충의 정착을 억제하기 위한 해양 파울링 방지제.
  19. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 해양 파울링 방지제를 추가로 포함하는 해양 파울링 방지제.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 살조제, 살진균제, 제초제 및 일반적인 살생물제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 해양 파울링 방지제.
  21. 제20항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 클로로타로닐, 디클로플루아니드, 4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론 (SeaNine®), 2-메틸티오-4-tert-부틸아미노-6-사이클로프로필아미노-s-트리아진 (Irgarol®), 3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아 (Diuron®), 톨릴플루아니드, 아연피리티온, 구리피리티온, 디클로플루아니드, 아연 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Zineb®), 아연 비스(디메틸티오카바메이트) (Zinram), 망가니즈 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Maneb), 사차 암모늄 화합물, 2-(p-클로로페닐)-3-시아노-4-브로모-5-트리플루오로메틸 (EcoNea®)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 해양 파울링 방지제.
  22. 표면에 제 16항에 따르는 해양 파울링 방지제를 도포함을 포함하는, 표면의 해양 바이오파울링을 방지하는 방법.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 상기 표면 상에 사이프리드 유충의 정착의 억제를 위한 방법.
  25. 제22항에 있어서, 해양 파울링 방지제는 적어도 하나의 추가의 해양 파울링 방지제를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 살조제, 살진균제, 제초제 및 일반적인 살생물제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 파울링 방지제는 클로로타로닐, 디클로플루아니드, 4,5-디클로로-2-n-옥틸-3(2H)-이소티아졸론 (SeaNine®), 2-메틸티오-4-tert-부틸아미노-6-사이클로프로필아미노-s-트리아진 (Irgarol®), 3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아 (Diuron®), 톨릴플루아니드, 아연피리티온, 구리피리티온, 디클로플루아니드, 아연 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Zineb®), 아연 비스(디메틸티오카바메이트) (Zinram), 망가니즈 에틸렌 비스디티오카바메이트 (Maneb), 사차 암모늄 화합물, 2-(p-클로로페닐)-3-시아노-4-브로모-5-트리플루오로메틸 (EcoNea®)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
KR1020167002087A 2013-07-24 2014-07-23 표면의 해양 바이오파울링 억제제로서 거울상 이성질체 레보메데토미딘의 용도 KR101831536B1 (ko)

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