JP2549643B2 - 神経変性症の予防及び治療における特異的ｎーメチルーｄーアスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途 - Google Patents

神経変性症の予防及び治療における特異的ｎーメチルーｄーアスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル
（NMDA）レセプターの特異的拮抗剤に関する。かかる拮
抗剤は、卒中、低血糖症、脳性麻痺、一過性虚血性脳発
作、心肺手術又は心停止時の脳虚血症、周産期窒息、て
んかん、ハンテイングトン舞踏病、アルツハイマー症、
オリーブ橋小脳萎縮症（Olivo−ponto−cerebellar atr
ophy）、並びに溺水、脊髄損傷及び外因NMDA中毒（例え
ば、一定のラチリスム）等の無酸素症のような病的状態
における神経変性症の予防及び／又は治療のために使用
される。
神経伝達物質による過剰興奮は、神経の変性及び壊死
を引き起こす場合がある。この神経興奮毒性作用は、卒
中、脳性麻痺、脳虚血症、周産期窒息、てんかん、老
化、アルツハイマー症、ハンテイングトン舞踏病及び他
の慢性神経変性症に際しての神経損傷の原因となつてい
る、と考えられる。
これらの神経変性症に対する特別の治療法はないがNM
DAレセプターにおいて興奮性神経伝達物質に対し特異的
に拮抗する化合物はこれら疾患に対する新規な治療法を
提供し得るであろう〔シユワルツ，アール及びメルドラ
ム，ビー，ザ・ランセツト，第140巻,1985年（Schwarc
z,R and Meldrum B,The Lancet,140（1985）〕。
ここに、本発明は、特異的な経口活性NMDAレセプター
拮抗剤の投与による前記病的状態の予防及び／又は治療
方法を提供するものである。
本発明における新規な神経変性症治療方法は、かかる
治療が必要な患者に有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラ
ギン酸（NMDA）レセプター拮抗剤を投与することからを
含む。
本発明の新規治療方法に使用されるNMDAレセプター拮
抗剤は、米国特許第4399141号、第4374838号及び第4064
139号明細書に開示された下記構造式の化合物又はその
薬学上許容される塩である： 上記式中、 Ｒは（１）水素 （２）C1-5アルキル、好ましくはメチル又はエチル、 （３）C2-5アルケニル、好ましくはビニル又はアリル、 （４）フエニル（もしくは置換フエニル）−（C1-3アル
キル）−、好ましくはベンジルもしくは置換ベンジル
（置換基はフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロゲ
ンである）、 （５）C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル
又はシクロヘキシル、 （６）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル）又
は、 （７）ジ（C1-5アルキル）アミノ−（C1-5アルキル）、
特にジメチルアミノプロピルであり； R1は（１）水素、 （２）C1-5アルキル、好ましくはメチル又はエチル、 （３）C2-5アルケニル、好ましくはビニル又はアリル、 （４）フエニル−（C1-3アルキル）、好ましくはベンジ
ル、 （５）C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル
又はシクロヘキシル、又は （６）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル）であ
り； R2は（１）C1-5アルキル、好ましくはメチル又はエチ
ル、 （２）C3-5アルケニル、好ましくはアリル、 （３）フエニル−（C1-3アルキル）、好ましくはベンジ
ル、 （４）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル）、 （５）ジ（C1-5アルキル）アミノ−（C1-5アルキル）、
特にジメチルアミノプロピル、又は （６）C2-3ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシ
エチルであり、；並びに R3及びR4はそれぞれ独立して、 （１）水素 （２）ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード、 （３）C1-5アルコキシ、好ましくはメトキシ、 （４）トリフルオロメチルチオ、 （５）シアノ、 （６）カルボキシ、又は （７）ヒドロキシである。
好ましい化合物群は、R1が水素である化合物である。
他の好ましい化合物群は、R1、R3及びR4が水素である
化合物である。
R2の好ましい定義は、C1-5アルキル、特にメチル又は
エチル、及びヒドロキシエチルである。
Ｒの好ましい定義は、水素、C1-5アルキル又はベンジ
ルである。
好ましい種類は、５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン（以
下、″MK−801″と称される）又はその薬学上許容され
る塩である。
本発明の新規な治療方法における投与は、例えば約0.
01〜50mg/kg、好ましくは約0.05〜10mg/kg、特に約0.05
〜0.5mg/kg/日の投与レベルで、好都合には、経口、径
直腸又は非経口であり、１日１〜４回投与する。
本発明のNMDAレセプター拮抗剤を含有する医薬処方
は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル、
粉末又は顆粒；非経口投与用の無菌非経口溶液又は懸濁
液；あるいは、直腸投与用の坐剤である。
本発明の新規治療方法に使用される化合物は、ラツト
脳皮質膜と、高い親和性でしかも可逆的かつ飽和的に結
合する。更に、これらの有効化合物はラツト脳皮質薄片
中においてNMDAに対する応答を有効にそして選択的に遮
断することから、拮抗作用は明らかに非競合的である。
結合試験 ラツト脳に対する〔3H〕−MK−801の試験管内結合性
を、ヒユームら，モレキユラー・フアーマコロジー，第
14巻，第737−750頁,1978年〔Hulme et al.,Molecular
Pharmacology,14,737−750（1978）〕の修正法に従い、
ラツト脳皮質の粗シナプトソームフラクシヨン（P2）中
で実施した。多数の興奮性及び阻害性薬物は、10-4Ｍの
濃度まで、〔3H〕−MK−801から置換することができな
かつた。しかしながら、MK−801類縁体は、表Ｉ、II及
びIIIに示したように、用量依存的に結合〔3H〕−MK−8
01と置換した。
皮質薄片試験 NMDA及びキスカル酸塩（quisqualate）に対するMK−8
01及びその類縁体の応答活性を、ハリソンら，ブリテイ
ツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー，第84
巻，第381−391頁,1985年〔Harrison et al,British Jo
urnal of Pharmacology,84,381−391（1985）〕で記載
されているように、ラツト皮質薄片を用いて評価した。
この調製物中の皮質神経を、NMDAを浴に浸漬して脱分極
させる。MK−801は、閾値用量約100nM、完全応答抑制量
１μＭで、NMDA応答を用量依存的に抑制する。逆に、カ
イニン酸塩及びキスカル酸塩に対する応答性は、30μＭ
以下の用量ではMK−801によつて全く影響をうけない。
MK−801及びその類縁体の明白な活性は表IVに示され
ている；それらは〔3H〕−MK−801結合試験の結果と密
接に関連している。
NMDA及びキスカル酸塩に対する応答性は、死ぬ前にMK
−801（1mg/kg、腹腔内投与（ｉ・ｐ・））で２時間予
備処理されたラツト４匹の皮質薄片で試験した。NMDAに
対する応答性は著しく抑制され、未処理動物の平均NMDA
用量応答曲線と比べて約2.4倍右にNMDA用量応答曲線が
移動した。キスカル酸塩に対する応答性はほとんど影響
をうけず、最高用量でのみわずかに抑制された。
これらの結果は、妥当な用量で末梢から投与された場
合に、MK−801は中枢神経においてNMDAレセプター媒介
物質を遮断することを示している。
神経保護試験 ａ）虚血を、頸動脈を10または30分間片側閉塞すること
により、アレチネズミで発生させた。閉塞後の血流回復
を視覚的に観察し、動物を４日間生存させた。海馬状隆
起における神経変性度を調べた。動脈閉塞の１時間前
に、試験動物にMK−801を1mg/kg及び10mg/kg（腹腔内）
投与した。結果は表Ｖに示されている。
ｂ）アレチネズミの右頸動脈を10分間閉塞させ、MK−80
11mg/kg（腹腔内）を閉塞１時間前、閉塞１、３、５、1
0及び15時間後に投与した。動物を４日間生存させ、海
馬状隆起の神経損傷度を調べた。結果は表VIに示されて
いる。
表VI 対照 MK-801処理 損傷動物数 ７ １ 未損傷数 １ ８ ｃ）虚血を、両頸動脈を５分間閉塞させることにより、
アレチネズミで発生させた。閉塞後の血流回復を視覚的
に観察し、動物を４日間生存させた。海馬状隆起の神経
変性度を調べた。閉塞の１時間前に、試験動物にMK−80
1を１、３及び10mg/kg（腹腔内）投与した。結果は表VI
Iに示されている。
ｄ）本発明で使用される化合物の神経保護作用も、両動
脈閉塞後におけるアレチネズミ海馬状隆起中カルシウム
レベルの増加を抑制する化合物の活性を調べることによ
り評価した。得た結果は表VIIIに示されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン アラン ケムプ イギリス国，ハートフオードシヤー，ハ ートフオード，フオレイ アイランド, オールド ホール ストリート 10 (56)参考文献 米国特許4329465（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｎｅｕｖｏｃｈｅｍ．，42 （１）．ＰＰ．221−229（1984)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式： 又は ［上記式中、 Ｒは（１）水素、 （２）C1-5アルキル、 （３）C2-5アルケニル、 （４）（場合により置換されたフエニル）−（C1-3アル
    キル）、 （５）C3-6シクロアルキル、 （６）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル）又は （７）ジ（C1-5アルキル）アミノ−（C1-5アルキル）で
    あり； R1は（１）水素、 （２）C1-5アルキル、 （３）C2-5アルケニル、 （４）フエニル−（C1-3アルキル）、 （５）C3-6シクロアルキル、又は （６）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル）であ
    り； R2は（１）C1-5アルキル、 （２）C1-5アルケニル、 （３）フエニル−（C1-3アルキル）、 （４）（C3-6シクロアルキル）−（C1-3アルキル） （５）ジ（C1-5アルキル）アミノ−（C1-5アルキル）、
    又は （６）C2-3ヒドロキシアルキルであり；並びに R3及びR4はそれぞれ独立して、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）C1-5アルコキシ、 （４）トリフルオロメチルチオ、 （５）シアノ、 （６）カルボキシ、又は （７）ヒドロキシである］ の化合物またはその薬学上許容される塩からなるＮ−メ
    チル−Ｄ−アスパラギン酸エステルレセプターで作用す
    る神経伝達物質による過剰興奮により生ずる神経変性症
    の予防及び／又は治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】R1が水素である、特許請求の範囲第１項記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】R1、R3及びR4が水素であり、Ｒが水素、C
    1-5アルキル、フエニル−C1-3アルキル又はクロロフエ
    ニル−C1-3アルキルであり、R2がC1-5アルキル又はヒド
    ロキシ−C2-3アルキルである、特許請求の範囲第１項記
    載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】化合物が５−メチル−10,11−ジヒドロ−5
    H−ジベンゾ［a,b］シクロヘプテン−５−10−イミン又
    はその薬学上許容される塩である、特許請求の範囲第１
    項記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】化合物が右旋性である、特許請求の範囲第
    １項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】化合物が右旋性である、特許請求の範囲第
    ２項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】化合物が右旋性である、特許請求の範囲第
    ３項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】化合物が右旋性である、特許請求の範囲第
    ４項記載の医薬組成物。
JP62005183A 1986-01-14 1987-01-14 神経変性症の予防及び治療における特異的ｎーメチルーｄーアスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途 Expired - Lifetime JP2549643B2 (ja)

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