CN110433157B - 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗眩晕症的药物中的用途 - Google Patents
银杏萜内酯在制备预防和/或治疗眩晕症的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体涉及由一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品中的用途。本发明提供的银杏萜内酯用于预防和/或治疗后循环缺血型大鼠及梅尼埃病大鼠的过程中，显著改善其眩晕症状；本发明提供的银杏萜内酯组合物作为预防/或治疗眩晕症药物时，发生了协同增效的作用。本发明提供的银杏萜内酯制备预防和/或治疗眩晕症的药物时的效果优于银杏叶提取物。本发明还在临床观察性试验中显著改善了血管性眩晕及偏头痛型眩晕病人的病情，且用药期间无不良反应，患者耐受度高、服药依从性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及银杏萜内酯在制备预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品中的用途。
背景技术
近代研究表明，银杏叶中主要的活性成分为黄酮类化合物及银杏萜内酯化合物。银杏黄酮化合物包括黄酮醇苷类、双黄酮类、儿茶素类化合物。银杏萜内酯化合物包括银杏二萜内酯和白果内酯。银杏二萜内酯包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q。研究结果表明银杏二萜内酯是具有笼状骨架的二萜内酯，其含有6个富氧五元环(包括一个螺[4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。已分离出的银杏内酯化合物在结构上的差异仅在于羟基的数目和位置：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M的区别为分子骨架的1、3、7位碳是否具有羟基官能团；银杏内酯L、银杏内酯K和银杏内酯N分别由银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C脱去一分子水成烯而得；银杏内酯P、银杏内酯Q 与上述分子的结构差异为叔丁基位发生羟基化，是一类较为新颖的银杏内酯化合物。除银杏内酯外，1971年Major、Weinges和Nakanishi等人又确定了与银杏二萜内酯具有相似构型的化合物—白果内酯的结构，其同样含有三个内酯环和一个叔丁基，但仅有一个全碳环，属于倍半萜内酯。
眩晕是一种运动性或位置性幻觉，是多个系统病变导致的机体对空间定位和重力关系体查能力的障碍。绝大多数人一生中均经历此症。据统计，我国流行病学研究显示，眩晕是除了发热和头痛外，第三位常见症状；年患病率在 5％左右；65岁以上人群的患病率，男性为39％，女性为57％。
关于眩晕症的治疗，目前公开了银杏叶提取物、银杏酮酯在眩晕症中的应用，其多为与药物联用治疗眩晕症的研究，单用银杏叶提取物虽然取得了一定的效果，但同样有报道称银杏提取物致病患头晕的案例(胡玲峰等.银杏叶提取物致头晕、腹泻一例.《2010年临床药学学术年会暨第六届临床药师论坛论文集》)。并且银杏提取物大多应用于椎基底供血不足所致眩晕，少见对于血管性眩晕及偏头痛所致眩晕等其余眩晕症的报道。
银杏萜内酯是银杏提取物中约占6wt％的活性成分，目前报道的银杏萜内酯具有抗过敏、抗炎、抗休克、对缺血损伤的保护、对器官移植排斥反应的保护等功能(管孝鞠.银杏内酯药理作用研究进展，1995年第22卷第3期)。徐江平等报道了银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力、增加脑血流量，但是不影响心率及血压(徐江平等.银杏内酯对犬脑血流量的影响.《中西医结合学报》.2005-01-15)，目前尚未见到银杏萜内酯应用于眩晕症中的报道。
发明内容
本发明为了解决已有眩晕症药物存在副作用、且疗效不一的问题，提供一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品中的用途。所述预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品能有效预防和/或治疗眩晕症、无毒副作用，并且可以治疗多种病因引起的眩晕症。
本发明提供了由一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品中的用途；所述银杏萜内酯化合物是式(I)所示化合物、式(Ⅱ)所示化合物或式(Ⅲ) 所示化合物；
所述式(I)所示化合物的结构为：
所述式(I)化合物中R1选自H、OH、NR6R7、CONR6R7、COOR6、NHSO2R6、 SO2NR6R7、CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、NR6R7、CONR6R7、COOR6、 NHSO2R6、SO2NR6R7、CN、卤素取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(I)化合物中R2选自OH、H、CN、卤素NR6R7、CONR6R7、 COOR6、NHSO2R6、SO2NR6R7、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、 C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、 CN、卤素、NR4R5、CONR4R5、COOR6、NHSO2R5、SO2NR5R6取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅱ)所示化合物的结构为：
所述式(Ⅱ)化合物中R1选自甲基、H、OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、 COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C2-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅱ)化合物中R2选自OH、H、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、 COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅱ)化合物中R3选自H、OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、 COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、CN、卤素、 NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅱ)化合物中R4选自OH、H、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、 COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅲ)所示化合物的结构为：
所述式(Ⅲ)化合物中R1选自甲基、H、OH、CN、卤素、NR10R11、 CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C2-C6烷基、C1-C3全氟烷基、 C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被 OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基；
所述式(Ⅲ)化合物中R2选自OH、H、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、 COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或被OH、CN、卤素、NR10R11、CONR10R11、COOR10、NHSO2R10、SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基。
优选的是，所述银杏萜内酯化合物为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯 C、银杏内酯M、银杏内酯J、银杏内酯P、银杏内酯Q、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N或白果内酯。
优选的是，所述有效成分选自银杏内酯A∶银杏内酯C＝(2～75)∶(5～65) w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝(2～75)∶(25～60)∶(5～65) w/w/w；或银杏内酯M∶银杏内酯K＝(1～99)∶(1～99)w/w；或白果内酯∶银杏内酯B＝(10～64)∶(25～60)w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C∶白果内酯＝(2～75)∶(25～60)∶(5～65)∶(10～64)w/w/w/w。
优选的是，所述有效成分选自银杏内酯A∶银杏内酯C＝(40～70)∶(30～60) w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝(40～70)∶(40～55)∶(20～60) w/w/w；或银杏内酯M∶银杏内酯K＝(35～80)∶(20～65)w/w；或白果内酯∶银杏内酯B＝(45～60)∶(40～55)w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C∶白果内酯＝(2～39)∶(25～39)∶(5～14)∶(26～49)w/w/w/w。
优选的是，所述有效成分选自银杏内酯A∶银杏内酯C＝60∶40(w/w)；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝40∶40∶20(w/w/w)；银杏内酯 M∶银杏内酯K＝40∶60(w/w)；白果内酯∶银杏内酯B＝55∶45(w/w)；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C∶白果内酯＝12∶34∶6∶48(w/w/w/w)。
优选的是，所述眩晕症为偏头痛所致眩晕、低血压所致眩晕、高血压所致眩晕、机械旋转所致眩晕、良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经元炎所致眩晕、血管性眩晕、椎基底动脉供血不足所致眩晕或脑供血不足所致眩晕。
本发明还提供了一种预防和/或治疗眩晕症的药物，所述药物包含有效量的作为活性成分的银杏萜内酯，以及药物可接受的载体；所述银杏萜内酯为白果内酯∶银杏内酯B＝(66～98)∶(61～98)w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯 C＝(40～70)∶(30～60)w/w；或银杏内酯M∶银杏内酯K＝(35～80)∶(20～65) w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C＝(2～39)∶(25～39)∶(5～14) w/w/w。
优选的是，所述药物可接受的载体为包括填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂；所述粘合剂包含阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种及以上；所述填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇、甘氨酸中的一种或两种及以上；所述润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种及以上；所述崩解剂包含淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或两种及以上；所述湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水、醇中的一种或两种及以上；所述抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸中的一种或两种及以上；所述调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、枸橼酸钠、缓冲剂中的一种或两种及以上；所述乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂中的一种或两种及以上；所述增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油中的一种或两种及以上。
本发明还提供一种包含所述药物的制剂，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、针剂或粉针剂。
本发明解决了已有眩晕症药物存在的副作用、且疗效不一的问题，提供了一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物、保健品中的用途。
本发明作为药物的银杏萜内酯在预防和/或治疗后循环缺血型大鼠及梅尼埃病大鼠的过程中，显著改善其眩晕症状，有效预防、治疗眩晕症。
本发明提供的银杏萜内酯组合物作为预防/或治疗眩晕症药物时，发生了协同增效的作用，进一步降低后循环缺血型大鼠的跳台逃避电刺激时间以及梅尼埃病大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比，改善大鼠的眩晕症状。
本发明提供的银杏萜内酯化合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物时的效果优于银杏叶提取物。
本发明提供的银杏萜内酯化合物作为药物在临床观察性实验中显著改善了血管性眩晕及偏头痛型眩晕的病人的病情，起到了治疗眩晕症的作用，且用药期间无不良反应，患者耐受度高、服从性好。
具体实施方式
如本发明所述，术语“预防”指预防疾病发生和/或预防疾病复发。
如本发明所述的银杏萜内酯化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有银杏萜内酯化合物均应与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在99％以上。
本发明所述的银杏萜内酯，具体地，可以是银杏内酯A、B、C、M、J、 K、L、N、P、Q或白果内酯等银杏萜内酯化合物。其中，银杏内酯A、B、C、 M、J、K、L、N、P、Q又可统称为银杏二萜内酯。
本发明所称的银杏二萜内酯，其结构中含有6个富氧五元环(包括一个螺 [4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。本发明所称的白果内酯含有三个内酯环和一个叔丁基，仅有一个全碳环，属于倍半萜内酯。
当本发明所述的银杏萜内酯包含两种或两种以上的银杏萜内酯化合物时，可以通过将相应银杏萜内酯化合物组合而成。
以下通过实验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1银杏萜内酯对于预防后循环缺血型致眩晕动物试验观察
1材料与方法
1.1实验药物
银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、白果内酯由成都百裕制药股份有限公司研发中心制备提供。银杏内酯注射液(GA∶GB∶GC∶BB＝12:34:6:48)，成都百裕制药股份有限公司，规格：2ml:10mg(萜类内酯)，国药准字Z20110035。银杏叶提取物注射液，中国台湾济生化学制药厂股份有限公司，规格：5ml:17.5mg，国药准字HC20140019。
1.2动物 SD大鼠，SPF级，雄性，体重250-280g。
1.3试剂 水合氯醛，成都市科隆化学品有限公司，规格：AR，250g/瓶。使用0.9％氯化钠注射液配制为7％(w/v)的溶液用于实验。
1.4仪器 L550型台式低速大容量离心机，长沙湘仪离心机仪器有限公司。DB095型大鼠跳台记录仪，北京智鼠多宝生物科技有限责任公司。
1.5方法
1.5.1手术造模 按0.5mL/100g·bw腹腔注射给予7％水合氯醛溶液麻醉大鼠，将大鼠仰卧位固定于小动物解剖板上，颈部备皮。剪开颈部皮肤，钝性分离皮肤、颌下腺和胸骨舌骨肌，暴露并分离右侧颈总动脉(Common Carotid Artery，CCA)，穿线结扎；沿胸骨锁骨关节正中剪开约1cm，钝性分离其下方的胸骨舌骨肌；继续向胸腔方向分离右侧颈总动脉直至与右侧锁骨下动脉的分叉处，使用弯镊勾出右侧锁骨下动脉(SubclavianArtery，SCA)，穿线结扎。依次缝合肌肉、胸骨锁骨关节和皮肤。
1.5.2分组和给药 本研究共设置21个实验组别，分别为：
正常对照组，1ml/100g·bw腹腔注射给予生理盐水注射液；
模型对照组，0.1ml/100g·bw腹腔注射给予银杏内酯注射液辅料(50％乙醇:50％丙三醇)；
银杏叶提取物注射液对照组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯A组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯B组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯C组，2.5mg/kg·bw；
白果内酯组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯J组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯M组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯K组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅰ组(A∶C＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅱ组(A∶C＝70:30)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅲ组(A∶C＝60:40)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅳ组(M∶K＝35:65)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅴ组(M∶K＝80:20)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅵ组(M∶K＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅶ组(B∶BB＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅷ组(B∶BB＝55:45)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅸ组(B∶BB＝45:55)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅹ组(A∶B∶C＝40:40:20)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯注射液组(A∶B∶C∶BB＝12:34:6:48)，2.5mg/kg·bw；
上述银杏萜内酯化合物组合使用的比例均为质量比例。
正常对照大鼠作为正常对照组。造模后18h对手术造模成功的大鼠进行随机分组，分入其余各组。
造模后24小时开始给药，每日给药2次，给药间隔6小时，连续给药3 天。
1.5.3跳台逃避电刺激反射训练
造模后1天开始进行跳台逃避电刺激反射训练。将大鼠放入跳台记录仪中，适应3分钟后给予电刺激1mA。以大鼠跳上平台并保持30秒为训练成功，每日训练1次，连续训练3天，以建立牢固的大鼠逃避电刺激的条件反射。
1.5.4眩晕测试造模后4天，末次给药后1小时进行眩晕测试，将大鼠放入跳台记录仪中，测量并记录大鼠从受到电刺激(刺激强度1mA)至第1 次跳上平台并且30秒内不跌落所需的时间(不包括大鼠在平台上的时间)，记为旋转刺激前跳台逃避电刺激潜伏期。而后将大鼠放入低速大容量离心机离心筒内以500r/min的速度匀速旋转30s骤停。立即将其置于跳台记录仪中，记录大鼠旋转刺激后跳台逃避电刺激潜伏期。根据大鼠旋转刺激前后跳台逃避电刺激潜伏期，计算潜伏期增量。
2结果
实验结果显示，与正常对照组大鼠相比较，模型对照组大鼠接受旋转刺激前后，跳台逃避电刺激潜伏期增量明显延长，差异具有统计学意义(p<0.01)。与模型对照组大鼠相比较，各给予对照品或供试品的实验组大鼠受旋转刺激前后，跳台逃避电刺激潜伏期增量明显缩短，差异具有统计学意义(p<0.01或 p<0.05)。
表1银杏内酯对后循环缺血型大鼠跳台逃避电刺激潜伏量的影响
注：实验结果采用平均值±标准差表示。**p<0.01vs正常对照组；#p<0.05、 ##p<0.01vs模型对照组。
3.结论
如表1所示，与模型组相比，以上各给药组大鼠跳台逃避电刺激潜伏期增量显著降低，差异具有统计学意义，表明各给药组均能改善后循环缺血型大鼠疫情，改善后循环缺血大鼠的眩晕症状。
与银杏提取物相比，以上各给药组大鼠跳台逃避电刺激潜伏期增量显著降低，差异具有统计学意义，表明本发明对后循环缺血所致的大鼠眩晕症状的改善显著优于银杏提取物。
与银杏内酯A或银杏内酯C组比较，本试验例中银杏内酯Ⅰ组、银杏内酯Ⅱ组、银杏内酯Ⅲ组的大鼠逃避电刺激潜伏期增量显著降低，说明银杏内酯A 与银杏内酯C组的联用具有协同增效的效果。与银杏内酯M或银杏内酯K组比较，银杏内酯Ⅳ组、银杏内酯Ⅴ组、银杏内酯Ⅵ组大鼠逃避电刺激潜伏期增量显著降低，说明银杏内酯M与银杏内酯K组的联用具有协同增效的效果。与银杏内酯B与白果内酯相比，银杏内酯Ⅶ组、银杏内酯Ⅷ组、银杏内酯Ⅸ组、银杏内酯Ⅹ组、银杏内酯注射液组的大鼠逃避电刺激潜伏期增量显著降低，说明银杏内酯B与白果内酯；银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C联用银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C与白果内酯联用具有协同增效的效果。其中A、银杏内酯B、银杏内酯C与白果内酯的协同效果最佳。
试验例2银杏萜内酯对于梅尼埃病动物治疗作用试验观察
1材料与方法
实验药物 银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、白果内酯由成都百裕制药股份有限公司研发中心制备提供。银杏内酯注射液(A∶B∶C∶BB＝12:34:6:48)，成都百裕制药股份有限公司，规格：2ml:10mg(萜类内酯)，国药准字Z20110035。银杏叶提取物注射液，中国台湾济生化学制药厂股份有限公司，规格：5ml:17.5mg，国药准字HC20140019。
1.1动物 豚鼠，普通级，雄性，体重180-220g。
1.2试剂 醋酸去氨加压素注射液:深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20064094。水合氯醛，成都市科隆化学品有限公司，规格：AR，250g/ 瓶。使用0.9％氯化钠注射液配制为7％(w/v)的溶液用于实验。
1.3方法
1.4.1分组和给药 本研究共设置21个实验组别，分别为：
正常对照组，1ml/100g·bw腹腔注射给予生理盐水注射液；
模型对照组，0.1ml/100g·bw腹腔注射给予银杏内酯注射液辅料(50％乙醇:50％丙三醇)；
银杏叶提取物注射液对照组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯A组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯B组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯C组，2.5mg/kg·bw；
白果内酯组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯J组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯M组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯K组，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅰ组(A∶C＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅱ组(A∶C＝70:30)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅲ组(A∶C＝60:40)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅳ组(M∶K＝35:65)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅴ组(M∶K＝80:20)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅵ组(M∶K＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅶ组(B∶BB＝40:60)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅷ组(B∶BB＝55:45)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅸ组(B∶BB＝45:55)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯Ⅹ组(A∶B∶C＝40:40:20)，2.5mg/kg·bw；
银杏内酯注射液组(A∶B∶C∶BB＝12:34:6:48)，2.5mg/kg·bw；
上述银杏萜内酯化合物组合使用的比例均为质量比例。
正常对照大鼠作为正常对照组。造模后18小时对手术造模成功的大鼠进行随机分组，分入其余各组。
造模后24小时开始给药，每日给药2次，给药间隔6小时，连续给药3 天。
1.4.2造模 除正常对照组不给予任何处理外、其它各组豚鼠均每日腹腔注射给予醋酸去氨加压素4μg/kg，连续注射7天，再将剂量加大为6μg/kg、再继续腹腔注射3天。正常对照组则腹腔注射给予等剂量的生理盐水、方法同其他各组
1.4.3给药 造模结束后开始给药，每日给药2次，给药间隔6h，连续给药5天。
1.4.4取材、标本制作及HE染色给药完成后处死动物，取材。腹腔注射水合氯醛豚鼠进行麻醉、心脏灌注后快速断头、取出豚鼠双侧颖骨、在听泡背对耳蜗面剪开一小口、将标本置于4％多聚甲醛在4℃冰箱中放置48小时进行固定。再将固定好的耳蜗标本置于10％乙二胺四乙酸脱钙液进行脱钙18日、隔天更换脱钙液。然后流水冲洗过夜、逐级酒精脱水、二甲苯透明、石蜡包埋、切片、切片方向与耳蜗蜗轴平行、每片厚3μm、每隔3片取1片、进行HE染色。
1.4.5膜迷路积水的评价观察切片上膜迷路积水致Reissner膜向前庭阶方向膨隆，蜗管横截面积增大的情况。计算切片上蜗管横截面积和蜗管加前庭阶横截面积、计算两者之比并取其平均值作为该切片的蜗管与蜗管加前庭阶的面积比、计算同一标本的所有切片的值并计算其平均值作为这一标本的平均值、进行统计。
2结果
实验结果显示，与正常对照组豚鼠相比较，模型对照组豚鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比明显增大，差异具有统计学意义(p<0.01)。与模型对照组豚鼠相比较，各给予对照品或供试品的实验组豚鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比明显减小，差异具有统计学意义(p<0.01或p<0.05)。
表2银杏内酯对梅尼埃病大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比的影响
注：实验结果采用平均值±标准差表示。**p<0.01vs正常对照组；#p<0.05、 ##p<0.01vs模型对照组。
结论：如表2所示，与模型组相比，以上各给药组大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比显著降低，差异具有统计学意义，表明各给药组均能改善梅尼埃病大鼠疫情，改善大鼠的眩晕症状。
与银杏提取物相比，以上各给药组大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比显著降低，差异具有统计学意义，表明本发明对大鼠梅尼埃病的改善显著优于银杏提取物。
与银杏内酯A或银杏内酯C组比较，本试验例中银杏内酯Ⅰ组、银杏内酯Ⅱ组、银杏内酯Ⅲ组的大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比显著降低，说明银杏内酯A与银杏内酯C组的联用具有协同增效的效果。与银杏内酯M或银杏内酯K组比较，银杏内酯Ⅳ组、银杏内酯Ⅴ组、银杏内酯Ⅵ组大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比显著降低，说明银杏内酯M与银杏内酯K组的联用具有协同增效的效果。与银杏内酯B与白果内酯相比，银杏内酯Ⅶ组、银杏内酯Ⅷ组、银杏内酯Ⅸ组、银杏内酯Ⅹ组、银杏内酯注射液组大鼠蜗管与蜗管加前庭阶的面积比显著降低，说明银杏内酯B与白果内酯；银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C；银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C与白果内酯联用具有协同增效的效果。其中A、银杏内酯B、银杏内酯C与白果内酯的协同效果最佳。
实施例1银杏萜内酯混合滴丸
活性成分：
白果内酯 1000g(1份) 银杏内酯B 500g(0.5份)
银杏内酯A 250g(0.25份) 银杏内酯C 250g(0.25份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
实施例2银杏萜内酯混合滴丸
活性成分 白果内酯 1000g(1份) 银杏内酯B 1000g(1份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
实施例3银杏内酯B滴丸
银杏内酯B 1000g(1份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
实施例4白果内酯滴丸
白果内酯 1000g(1份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
实施例5银杏内酯A滴丸
银杏内酯A 1000g(1份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
实施例6银杏内酯C滴丸
银杏内酯A 1000g(1份)
制备工艺
上述原料，加入单硬脂酸甘油脂1份、聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀，加入带水溶装置的滴丸机中，均匀加热并适时搅拌，熔融后滴入与之不相混的冷凝液中，冷凝后，取出滴丸，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。
试验例3银杏萜内酯制剂对血管性眩晕症的病例观察研究
治疗纳入标准：⑴、符合血管性眩晕症的症状:①急性起病，突然出现眩晕；②或视物旋转、恶心、呕吐、耳鸣、耳聋；③或转头、睁眼或者体位改变时诱发症状或症状加重；④或复视、眼震(水平性或者垂直性)、平衡障碍、无力、甚至猝倒等；⑤影像学上支持的各种血管病变包括颅内外动脉狭窄、血管走形迂曲、血管发育异常、粗细不均或血管舒缩紊乱等；⑵、年龄≥18岁；⑶、签署知情同意书。
排除标准：⑴、排除肝功能、肾功能异常的患者；⑵、出血性疾病患者；⑶、排除孕妇和药物过敏史患者。
评分标准：采用眩晕障碍评分量表(DHI)对患者进行评分。从身体评价、情感评价及功能评价三方面对患者的活动障碍、心理障碍及生活质量方面进行评定，由患者自行填写答卷，总分0～100分。其中0～30分为轻度， 31～60分为中度，61～100为重度。
临床疗效判定：⑴、痊愈:眩晕等症状消失；⑵、显效:眩晕等症状明显减轻，头微有昏沉或头晕目眩轻微，但不伴有自身及景物的旋转感，虽能坚持工作，但生活和工作受影响；⑶、无效:眩晕和头昏沉等症状无改善或加重，严重影响工作和生活。
患者1：男，68岁，治疗前患者评分为72分，使用实施例1银杏萜内酯混合滴丸，50mg/次，2次/日，持续用药30日，治疗后患者评分为6分。
患者2：女，70岁，治疗前患者评分为68分，使用实施例4白果内酯滴丸，100mg/次，2次/日，持续用药28日，治疗后患者评分为8分。
患者1和患者2持续用药后，判断治疗效果，痊愈：患者，自述眩晕等症状消失；临床检查发现，平衡失调、站立不稳、指物偏向等症状和体征完全消失；患者可正常生活。
试验例4银杏萜内酯制剂对偏头痛所致眩晕症的病例观察研究
治疗纳入标准：⑴、至少中重度的发作性前庭症状(旋转性眩晕、位置性眩晕、其他自身或物体的运动幻觉等)；⑵、满足2004年国际头痛协会(IHS) 的诊断标准的偏头痛；⑶、在≥2次的眩晕发作中出现至少以下一种偏头痛性症状:呈单侧、搏动性、中重头痛，畏光，畏声，视觉或其他先兆；⑷、年龄≥18岁；⑸、签署知情同意书。
排除标准：⑴、排除意识不清、癫痈、精神病、痴呆患者；⑵、排除其他神经系统病变所致的头痛患者；⑶、排除合并高血压病、糖尿病、白细胞减少、心脏病等其他严重疾病的患者；⑷、排除肝、肾功能不全患者；⑸、排除孕妇和药物过敏史患者。
评分标准：
(1)偏头痛患者使用偏头痛残疾程度评估问卷(MIDAS)自行评定头疼程度。MIDAS评分为五个问题的总和，即在过去三个月由于头痛而病休，工作/ 学习效率下降一半以上，放弃家务劳动，劳动效率减少一半以上，及放弃家庭 /社会活动的天数总和。根据分数计算确定头痛障碍程度。头疼程度分级:Ⅵ级> 20分:重度障碍；Ⅲ级11～20分:中度障碍；Ⅱ级6～10分:轻度障碍；I级 0～5分:无或很少有障碍。
(2)采用眩晕障碍评分量表(DHI)对患者进行评分。从身体评价、情感评价及功能评价三方面对患者的活动障碍、心理障碍及生活质量方面进行评定，由患者自行填写答卷，总分0～100分，其中0～30分为轻度，31～ 60分为中度，61～100为重度。
患者3：男，40岁，服药前头痛评分为27分，头痛程度为重度障碍，眩晕评分为70分，使用实施例2银杏萜内酯混合滴丸，150mg/次，2次/日，持续用药60日，服药后头痛评分为6分，轻度头痛障碍，眩晕评分为12分，患者自述眩晕显著缓解，不影响生活和工作。
患者4：女，36岁，服药前头痛评分为14分，头痛程度为中度障碍，眩晕评分为56分，使用实施例3银杏内酯B滴丸，100mg/次，2次/日，持续用药60日，服药后头痛评分为0分，无头痛障碍，眩晕评分为5分，患者自述眩晕消失，能正常生活和工作。
患者5：女，47岁，服药前头痛评分为17分，头痛程度为中度障碍，眩晕评分为65分，使用实施例5银杏萜内酯A滴丸，100mg/次，2次/日，持续用药60日，服药后头痛评分为0分，无头痛障碍，眩晕评分为6分，患者自述眩晕消失，能正常生活和工作。
患者6：男，72岁，服药前头痛程度头痛评分为9分，为轻度障碍，眩晕评分为45分，使用实施例6银杏内酯C滴丸，50mg/次，2次/日，持续用药50日，服药后头痛评分为0分，无头痛障碍，眩晕评分为0分，患者自述眩晕消失，能正常生活。
综上，本发明所涉及银杏萜内酯或药物制剂，能有效治疗眩晕症，特别是血管性眩晕症和偏头痛所致眩晕症，且使用方便，患者耐受度高，其为临床治疗提供了一个疗效确切、安全可靠、易于治疗的新选择。
Claims (5)
1.由一种以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗眩晕症的药物中的用途，所述有效成分选自白果内酯∶银杏内酯B=（45~60）∶（40~55）w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C=40∶40∶20 w/w/w；或白果内酯∶银杏内酯B=55∶45 w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C∶白果内酯=12∶34∶6∶48w/w/w/w。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眩晕症为偏头痛所致眩晕、低血压所致眩晕、高血压所致眩晕、机械旋转所致眩晕、良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经元炎所致眩晕、血管性眩晕、椎基底动脉供血不足所致眩晕或脑供血不足所致眩晕。
3.一种预防和/或治疗眩晕症的药物，其特征在于，所述药物包含有效量的作为活性成分的银杏萜内酯，以及药物可接受的载体；所述银杏萜内酯选自白果内酯∶银杏内酯B=（45~60）∶（40~55）w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C=40∶40∶20 w/w/w；或白果内酯∶银杏内酯B=55∶45 w/w；或银杏内酯A∶银杏内酯B∶银杏内酯C∶白果内酯=12∶34∶6∶48w/w/w/w。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物可接受的载体为包括填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂；所述粘合剂包含阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种及以上；所述填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇、甘氨酸中的一种或两种及以上；所述润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种及以上；所述崩解剂包含淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或两种及以上；所述湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水、醇中的一种或两种及以上；所述抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸中的一种或两种及以上；所述调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、枸橼酸钠中的一种或两种及以上；所述乳化剂包含聚山梨酯 -80、没酸山梨坦、普流罗尼克 F-68，卵磷酯、豆磷脂中的一种或两种及以上；所述增溶剂包含吐温 -80、胆汁、甘油中的一种或两种及以上。
5.包含权利要求3或4所述药物的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂。
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