DK169656B1 - Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens - Google Patents
Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens Download PDFInfo
- Publication number
- DK169656B1 DK169656B1 DK209187A DK209187A DK169656B1 DK 169656 B1 DK169656 B1 DK 169656B1 DK 209187 A DK209187 A DK 209187A DK 209187 A DK209187 A DK 209187A DK 169656 B1 DK169656 B1 DK 169656B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- dementia
- adenosine
- carbon atoms
- memory
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 169656 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af adenosinderivater til fremstilling af lægemidler med virkning mod demens, især mod senil demens.
Sygdomme, dqr er sideløbende med hukommelses-5 svigt, såsom senil demens, er blevet et alvorligt medicinsk og socialt problem, efterhånden som den gennemsnitlige levetid er blevet længere i de senere år.
Hidtil har næsten intet lægemiddel imidlertid vist sig anvendeligt til behandlingen af sådanne sygdomme, og 10 hasteudvikling af de anvendelige lægemidler er ønsket..
Formålet med opfindelsen er under anvendelse af kendte terapeutisk aktive adenosinderivater at tilvejebringe terapeutiske midler mod cerebrale dysfunktioner, især mod demens. Ved cerebrale dysfunktioner forstås i 15 denne sammenhæng dysfunktioner, som først og fremmest er forårsaget af forstyrrelser i centralnervesystemet, herunder neurogliaceller, og de dysfunktioner, som først og fremmest er forårsaget af forstyrrelser i det cerebrova-skulære system. Ved demens forstås i denne sammenhæng 20 sygdomme, som ytrer sig ved symptomer som nedenfor angivet.
Demens deles op i to etiologiske typer. En af dem er demens af Alzheimer-typen, som er en sygdom knyttet til nedbrydning af cerebrale nerveceller af 25 uvisse årsager. Demensen af Alzheimer-typen er en fremadskridende sygdom. På begyndelsesstadiet iagttages hurtigt forværret hukommelsessvigt, tab af tids- og stedsorientering og nedsat viljestyrke. Efterhånden som sygdommen skrider frem, viser de alvorlige symptomer, såsom 30 taleforstyrrelse og dårlig ekspression, sig. Den anden type er cerebrovaskulær demens forårsaget af cerebrova-skulære forstyrrelser.
Som beskrevet ovenfor lider demenspatienter af sådanne symptomer som tab af mentale åndsevner, hukom-35 melsessvigt, forstyrrelser i abstrakt tænkning, afasi, poriomani og agnostiske forstyrrelser. Disse forstyr-
O
2 DK 169656 B1 reiser er baseret på svækkelsen af tilegnelsen, bibeholdelsen og genkendelsen af erindringen.
Som et resultat af omfattende undersøgelser vedrørende udvikling af terapeutiske midler, der er anven-5 delige for patienter, der lider af hukommelsessvigt forbundet med demens, har det vist sig, at nogle kendte adenosinderivater er særdeles anvendelige mod hukommelsessvigt. Eftersom der hidtil ikke har foreligget nogle lægemidler, som er anvendelige mod demens, forventer 10 man, at adenosinderivaterne er værdifulde til behandling af symptomer forbundet med demens, især hukommelsessvigt.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed anvendelsen af et adenosinderivat med formlen 15
M
(I>
Iwl
OH OH
hvori er et hydrogenatom eller et halogenatom, R2 er et 25 hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cyclo-alkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe eller gruppen -C0NHR4, hvori R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet dog forbindelsen, 30 hvor R^ og R2 begge er hydrogenatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe, er undtaget, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens.
Som eksempler på halogenatomer som en substituent R^ i den ovennævnte formel I skal nævnes chlor, brom og iod, 35 især foretrækkes chlor. Som eksempler på alkylgruppen skal nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert. butyl. Som eksempler på cycloalkylgruppen skal DK 169656 B1
O
3 nævnes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl. Som eksempler på phenylalkylgruppen skal nævnes benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl og phenyl-butyl .
5 Som foretrukne adenosinderivater til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse skal nævnes forbindelser med formlen NH2 M (ii) HOH2C0 »1 K_y
OH OH
hvori R'^ er et halogenatom, forbindelser med formlen 20 NHR*2 /yS 0»
H0H2C
M
OH OH
hvori R'2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 30 cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylal-kylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og forbindelser med formlen 35
O
DK 169656 B1 4 NH2 <f*VS (IV) 5 r4hnoc o
OH OH
10 hvori har den samme betydning som ovenfor.
Som eksempler på adenosinderivater anvendt ifølge den foreliggende opfindelse skal nævnes: 2-chloradenosin, 15 2-bromadenosin, g N -methyladenosin, g N-ethyladenosin, g N -cyclopropyladeno s in, g N -cyclohexyladenosin, on 6 20 N -benzyladenosin, g N -phenethyladenosin, g N -phenylpropyladenosin, g N-phenylisopropyladenosin, adenosin-5'-(N-methyl)carboxamid, 25 adenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid, adenosin-5' - (N-propyl) carboxamid, 2-chlor-N6-methyladenosin, 2-chlor-N^-cyclohexyladenos in, g 2-chlor-N -phenylisopropyladenosin, 30 N^-cyclohexyladenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid, og 2-chlor-N6-cyclohexyladenosin-5’-(N-ethyl)carboxamid.
Adenosinderivaterne med formlen I er kendte forbindelser i den forstand, at de er beskrevet per se i litteraturen. Eksempelvis er forbindelserne med formlen 35 II, III og IV beskrevet i Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
O
5 DK 169656 B1 77, 5547-5551 (1981), og forbindelserne med formlerne III og IV i Life Sci., 28, 2083-2097 (1981). Mens disse forbindelser farmakologisk er adenosinagonister, som er 5 aktive ved adenosin-receptorer, er deres virkninger mod demens ikke kendte.
Kobiler et al. rapporterer i Pharmacol. Biochem. and Behav., 2, 9-17 (1974), at adenosin, en forbindelse med formlen I, hvori og R£ er hydrogenatomer og 10 R3 er en hydroxymethylgruppe, inhiberer langsigtet frem kaldelse af hukommelsessvigt forårsaget af en inhibitor af RNA-syntese, 2,6-diaminopurin. Virkningen er imidlertid ikke tilstrækkeligt høj til at tillade klinisk anvendelse i behandlingen, ligesom den er betinget af, at 16 adenosinet anvendes hurtigt (højst ca. 3 timer) efter indtræden af hukommelsessvigt.
Det har som et resultat af omfattende undersøgelser vist sig, at ovennævnte adenosinderivater med formlen I er særdeles højaktive til forbedring af hugø kommelsessvigt. Deres virkninger er meget forbedrede sammenlignet med selve adenosinet.
Sammenlignet med farmakologisk aktive doser har adenosinderivaterne med formlen I en så lav toksicitet, at de kan indgives over længere tidsrum. Eksempelvis er 25 akut toksicitet (LD50) hos mus ved intraperitoneal indgift vist i tabel I.
Tabel I
Akut toksicitet (LD^-g mg/kg) 30 2-Chloradenosin 45 6 L-N -phenylisopropyl- 31 adenosin
Resultaterne af undersøgelserne beskrives neden-35 for i detaljer for at vise, at adenosinderivaterne med formlen I er virksomme i behandlingen af hukommelsessvigt hos patienter med demens.
O
6 DK 169656 B1
Forsøg nr. 1
Almindeligvis er hukommelsen sammensat af de tre følgende processer. Indledningsvis erhverves hukommelsen ved at lære og bibeholdes derpå, fulgt af genkaldelse, 5 som fornødent.
For at undersøge virkninger af adenosin-derivaterne med formlen I på hukommelsen udføres et forsøg på han--ICR-mus i overensstemmelse med den passive afværgeopgave. Den passive afværgeopgave og påføreisen af hukommelsestab 10 ved hjælp af cycloheximid er gængs anvendte forsøgsmetoder (Naoki Yamazaki et al.: Jap. J. Psychopharmacol., 3, 127 (1983). Fremgangsmåden er beskrevet i detaljer nedenfor.
Det apparat, der anvendes ved forsøget, er en plastikæske, der har en højde på 24 cm, en bredde på 20 cm og en læng-15 de på 23 cm, med et gulv af jerngitter, i hvis hjørne der er anbragt en platform, som har en længde på 8 cm, en bredde på 8 cm og en højde på 1,5 cm. Når en mus, anbragt i æsken, underkastes elektrisk stimulus med en strøm på 0,3 mA i et tidsrum på ca. 3 sekunder, flygter musen hen 20 på platformen. Efter et følgende tidsrum på 8 sekunder uden stimulus underkastes musen det elektriske stimulus i yderligere et tidsrum på ca. 5 sekunder. Ved denne fremgangsmåde tilegner musen sig en erindring, som fylder den med afsky, om, at når som helst dyret går væk fra plat-25 formen, får det et elektrisk stimulus, og således er den passive afværgeopgave etableret. Indlæringen bedømmes at være etableret, hvis musen, anbragt på platformen under betingelser uden stimulus, straks efter træningen forbliver på den i 30 sekunder eller længere tid.
30 „ ,
Prøven for at se, om en mus bevarer mindet af afsky, udføres 24 timer efter træningen, og den procentuelle bevarelse af hukommelsen beregnes ifølge den følgende ligning: 35 7 DK 169656 B1
O
Procentuel bevarelse af hukommelse (%)
Antal af dyr, der forbliver på platfor-_ men i 3 minutter eller længere tid_ 100 5 Antal af testede dyr
For at inducere hukommelsessvigt får dyrene ved intraperitoneal indgift 15· minutter forud for træningen en fysiologisk saltvandsopløsning af cycloheximid med en 10 dosis på 120 mg pr. kg og underkastes derpå det elektriske stimulus til træningen.
Man undersøger den forbedrende virkning af adeno-sin-derivaterne på generhvervelsen af hukommelsen, svækket med cycloheximid. Der udføres en hukommelseretentions-15 test 24 timer efter træningen. Der foretages en intrape- g ritoneal indgift 75 minutter forud for prøven for L-N - 6 -phenylisopropyladenosin (forbindelse A) og N -cyclo-hexyladenosin (forbindelse C), 60 minutter forud for prøven for 2-chloradenosin (forbindelse B) og 45 minutter 20 forud for prøven for adenosin-5'-(N-ethyl)carboxamid (forbindelse D). Resultaterne af forsøget er vist i tabel II. Der iagttages tydelig forbedring med hvert af adeno-sin-derivaterne. Resultaterne viser, at disse adenosin- derivater forbedrer den svækkede genfindelsesproces i 25 hukommelsen.
30 35
O
DK 169656 B1 8
Tabel II
Doser af adenosin- Procentuel be- -derivatet (I) Antal varelse af hu-
Forsøgsgruppe (pg/kg)_ dyr kommelsen (%) 5 Kontroldyr (fy- siol. saltvand + - 76 60,5 fysiol. saltvand
Cycloheximid + fysiol; saltvand - 80 22,5
Cycloheximid 50 19 36,8 10 + forbindelse A 100 20 55,0*
Cycloheximid 500 20 35,0 + forbindelse B 1000 21 52,4*
Cycloheximid 10 27 14,8 15 100 24 20,8 + forbindelse C 300 27 66,7*
Cycloheximid 3 28 39,3 7 26 42,3 + forbindelse D 10 35 51,4*
Note) + Signifikant forskellig fra kontrolgruppen ved P<0,01 (chi^-test) * Signifikant forskellig fra gruppen (cycloheximid + fysiol. saltvand) ved P<0,01 (chi^-test) 25 Som et resultat af yderligere undersøgelse af virkningerne af adenosin-derivateme med formlen I til forbedring af hukommelsen er det eksperimentelt påvist, at virkningerne nedsættes ved forudgående indgift af theophyllin, som er en typisk adenosin-antagonist, hvilket gQ tyder på, at de hukommelsesforbedrende virkninger af adenosin-derivaterne med formlen I står i forbindelse med adenosin-receptorer.
Klinisk ligger den daglige dosis for voksne inden for et område mellem 2 mg og 1000 mg af adeno-e_ sin-derivatet, af hasngigt af indgiftsvejen. Fortrins- 35 g vis er dosis 10 mg-100 mg for L-N-phenylisopropyl- adenosin, 100 mg-1.000 mg for 2-chloradenosin, 30 mg-6 -400 mg for N -cyclohexyladenosin og 2 mg-60 mg for DK 169656 B1 9 adenosin-51-(N-ethyl)carboxamid.
Indgiften kan ske intravenøst, intramuskulært, oralt eller rektalt. Den intravenøse indgift kan foregå ved infusion samt ved inddrypning.
5 Farmaceutiske præparater indeholdende adenosin- -derivatet med formlen I fremstilles ved en gængs fremgangsmåde eller anvendelse af gængse strækkemidler og additiver.
De injicerbare præparater kan eksempelvis fore-10 ligge i form af et pulverformet præparat til injektion. Præparaterne kan fremstilles ved i vand at opløse en blanding og ét eller flere passende vand-opløselige strækkemidler, såsom mannitol, saccharose, lactose, maltose, glucose og fructose, fordele opløsningen i 15 hætteglas eller ampuller og underkaste dem frysetørring og forsegling.
Farmaceutiske præparater til oral indgift kan være almindelige tabletter, kapsler, granula, finkornet granula og pulvere samt enteriske præparater.
20 Til fremstilling af de enteriske præparater tilsættes additiver, herunder strækkemidler såsom mannitol, saccharose, lactose, maltose, stivelse, silica og calciumphosphat, glidemidler, såsom talkum og magnesium-stearat, bindemiddel, såsom carboxymethylcellulose, me-25 thylcellulose, gelatine og gummi arabicum, og desintegrerende midler, såsom calciumcarboxymethylcellulose, som fornødent til dannelse af et præparat, såsom tabletter, granula eller finkornet granula, som derefter overtrækkes med én eller flere enteriske baser, såsom cellu-30 loseacetatphthalat, hydroxypropylmethylcellulosephthalat, hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat, polyvinylal-koholphthalat, styren-maleinsyreanhydridcopolymere, styren-maleinsyrecopolymere, methylmethacrylat-meth-acrylsyrecopolymere og methylacrylat-methacrylsyrecopo-35 lymere,med farvestoffer, såsom titanoxider, tilsat som fornødent til fremstilling af et slutpræparat. Alternativt kan de således fremstillede enteriske granula eller finkornede granula fyldes i kapsler.
DK 169656 B1 10 o
Enteriske kapsler kan ligeledes fremstilles ved overtrækning af kapslerne, fremstillet ved en gængs fremgangsmåde, med en enterisk base som nævnt ovenfor, eller ved anvendelse af kapsler, fremstillet med udelukkende 5 en enterisk base eller i blanding med gelatine.
Man kan fremstille suppositorier ved homogen blanding af en blanding med en varm opløsning af en lipophil base, såsom en halvsyntetisk base af kakaofedt eller et triglycerid af fedtsyrer i blanding med et monoglycerid 10 af fedtsyrer og/eller et diglycerid af fedtsyrer i for skellige forhold eller en hydrophil base, såsom polyethy-lenglycol eller glycerol, og derpå anbringe blandingen i forme.
Eksempler på fremstilling af præparater er angivet 15 nedenfor.
Eksempel 1.
Til 1 g 2-chloradenosin og 16 g natriumchlorid 20 sættes der injicerbart destilleret vand til et samlet rumfang på 2000 ml. Opløsningen filtreres sterilt under anvendelse af et 0,22 μ millipore filter og fordeles i 5 ml's ampuller i et rumfang på 5 ml, som smelteforsegles og steriliseres i en autoklave til fremstilling i 25 et injicerbart præparat.
Eksempel 2.
Tabletter fremstilles ved en gængs fremgangsmåde 30 ud fra en blanding af 25 g 2-chloradenosin og 250 g lactose, 150 g majsstivelse, 150 g calciumcarboxymethyl-cellulose, 42 g talkum, 5 g magnesiumstearat og 3 g siliciumdioxid. Tabletterne overtrækkes med en dispersion af 40 g hydroxypropylmethylcellulose, 2 g macro-35 gor 6000, 3,5 g titaniumoxider og 3 g talkum i 500 g vand til fremstilling af tabletter, der hver indeholder 5,7 mg 2-chloradenosin.
Claims (6)
1. Anvendelse af et adenosinderivat med formlen nhr2 λΛ r VXhAh, (i) 10 \-/ OH OH hvori er et hydrogenatom eller et halogenatom, R2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 15 cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylal-kylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxy-methylgruppe eller gruppen -CONHR4, hvori R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet dog forbindelsen, hvor R^ og R2 begge er hydrogenatomer, 20 og R3 er en hydroxymethylgruppe, er undtaget, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R]_ er et halogenatom, R2 er et hydrogenatom, og R3 er en hydroxymethylgruppe.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at R-^ er et chloratom.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-l er et hydrogenatom, R2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 30 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcarbonatomer, og R3 er en hydroxymethylgruppe.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R2 er en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-4 alkylcar- 35 bonatomer. DK 169656 B1
6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at % og R2 hver for sig er et hydrogenatom, og R3 er gruppen -CONHR4, hvori R4 har den i krav 1 angivne betydning. 5 10 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9473886 | 1986-04-25 | ||
| JP61094738A JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 抗痴呆剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK209187D0 DK209187D0 (da) | 1987-04-24 |
| DK209187A DK209187A (da) | 1987-10-26 |
| DK169656B1 true DK169656B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=14118453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK209187A DK169656B1 (da) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023244A (da) |
| EP (1) | EP0253962B1 (da) |
| JP (1) | JPH0696534B2 (da) |
| AT (1) | ATE87209T1 (da) |
| AU (1) | AU610822B2 (da) |
| CA (1) | CA1287298C (da) |
| DE (1) | DE3784977T2 (da) |
| DK (1) | DK169656B1 (da) |
| IE (1) | IE60886B1 (da) |
| IL (1) | IL82298A0 (da) |
| PT (1) | PT84765B (da) |
| ZA (1) | ZA872879B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843066A (en) * | 1986-11-27 | 1989-06-27 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient |
| WO1990011080A1 (fr) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament ameliorant les fonctions cerebrales |
| US5206222A (en) * | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2687678B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DK62592D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| DK62692D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| JP3933870B2 (ja) | 1998-06-23 | 2007-06-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 |
| AU2001271908A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Neotherapeutics, Inc. | Methods for treatment of disease-induced peripheral neuropathy and related conditions |
| US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
| US7629329B2 (en) * | 2001-06-04 | 2009-12-08 | Tsi Health Sciences, Inc. | Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate |
| US20030069203A1 (en) * | 2001-06-04 | 2003-04-10 | Lee Steve S. | Method for increasing human performance by reducing muscle fatigue and recovery time through oral administration of adenosine triphosphate |
| US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224438A (en) * | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US4029884A (en) * | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US3864483A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
| US3992531A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Abbott Laboratories | 2-Substituted adenosine-5'-carboxylates in the treatment of anginal pain |
| LU73052A1 (da) * | 1975-07-24 | 1977-03-24 | ||
| DE2610985A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel enthaltend beta-d-1 (6-amino-9h-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsaeurederivate |
| LU75374A1 (da) * | 1976-07-13 | 1978-02-08 | ||
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
-
1986
- 1986-04-25 JP JP61094738A patent/JPH0696534B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-21 AT AT87105843T patent/ATE87209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 DE DE8787105843T patent/DE3784977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 EP EP87105843A patent/EP0253962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-22 IL IL82298A patent/IL82298A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 ZA ZA872879A patent/ZA872879B/xx unknown
- 1987-04-24 DK DK209187A patent/DK169656B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 IE IE106987A patent/IE60886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 PT PT84765A patent/PT84765B/pt unknown
- 1987-04-24 AU AU71946/87A patent/AU610822B2/en not_active Expired
- 1987-04-24 CA CA000535565A patent/CA1287298C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-15 US US07/407,696 patent/US5023244A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1287298C (en) | 1991-08-06 |
| EP0253962B1 (en) | 1993-03-24 |
| ATE87209T1 (de) | 1993-04-15 |
| PT84765B (pt) | 1989-12-29 |
| PT84765A (en) | 1987-05-01 |
| IE60886B1 (en) | 1994-08-24 |
| JPH0696534B2 (ja) | 1994-11-30 |
| AU610822B2 (en) | 1991-05-30 |
| DE3784977T2 (de) | 1993-08-05 |
| DK209187D0 (da) | 1987-04-24 |
| EP0253962A2 (en) | 1988-01-27 |
| US5023244A (en) | 1991-06-11 |
| EP0253962A3 (en) | 1988-11-30 |
| DK209187A (da) | 1987-10-26 |
| DE3784977D1 (de) | 1993-04-29 |
| JPS62252726A (ja) | 1987-11-04 |
| IL82298A0 (en) | 1987-10-30 |
| ZA872879B (en) | 1987-11-25 |
| AU7194687A (en) | 1987-10-29 |
| IE871069L (en) | 1987-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169656B1 (da) | Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens | |
| RU2338537C2 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| AU2001286178B2 (en) | Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis | |
| WO1997029750A1 (en) | Treatment of arthritis disorders, rheumatoid arthritis and manifestations associated with rheumatoid disorders | |
| JPS591412A (ja) | 脳血管不全症処置用固形製剤 | |
| PT879596E (pt) | Utilização de galantaminas para reduzir os efeitos secundários das benzodiazepinas | |
| BRPI0908421B1 (pt) | Solução estável de um composto farmacêutico | |
| US5776972A (en) | Kappa-opiate agonists for inflammatory bowel disorders | |
| JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| EP1181935B1 (en) | Use of Olanzapine for the treatment of mental disorders resulting from cerebrovascular disorders | |
| EP0275668A2 (en) | Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders | |
| EP3484467B1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| JPS6322520A (ja) | 学習促進・記憶増強用薬剤 | |
| EP3458040B1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with nmda receptor antagonist | |
| EP3458039B1 (en) | Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| JPS61229823A (ja) | 脳血管性痴呆における記憶障害治療剤 | |
| US20230248726A1 (en) | Pharmaceutical composition and application thereof | |
| EP0546547A1 (en) | Pharmaceutical composition for the improvement of dysuria | |
| KR950007909B1 (ko) | 치매 치료제 | |
| EP0952826A1 (en) | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease | |
| JP2006513207A (ja) | 行動障害の治療のためのイストラデフィリン（ｋｗ−６００２）の使用 | |
| DE3642648A1 (de) | Verwendung von 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo-(5,4-d)azepin zur freisetzung von wachstumshormon | |
| JPH1067661A (ja) | 記憶障害治療剤 | |
| ITBO950086A1 (it) | Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi | |
| JPS63145231A (ja) | ステロイド化合物を含有する脳機能賦活剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |