KR950007909B1

KR950007909B1 - 치매 치료제

Info

Publication number: KR950007909B1
Application number: KR1019870006819A
Authority: KR
Inventors: 마사요시 고또; 노부다까 데무라; 쓰또무 오사끼
Original assignee: 훽스트 재팬 리미티드; 알프레드 딘스트
Priority date: 1987-07-01
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1995-07-21
Also published as: KR890002222A

Abstract

내용 없음.

Description

치매 치료제

본 발명은 치매 치료제(anti-dementia agents)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 성분으로서 아데노신 유도체를 함유하는 치매 치료제에 관한 것이다.

본 발명의 치매 치료제는 여러가지 유형의 치매, 특히 노인성 치매(senile dementia)의 치료에 유용하다.

최근에 평균 수명이 길어짐에 따라 기억장애를 수반하는 노인성 치매 등의 질병은 의학적으로도 사회학적으로도 심각한 문제로 대두되고 있다. 그러나, 지금까지는 이러한 질병을 치료하는데 유용한 약제가 전혀 없었으므로, 유용한 약제의 개발이 긴급하게 요구된다.

본 발명의 목적은 이러한 요구사항에 부응하는 뇌 기능장애, 특히 치매에 대한 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명에서 언급하는 뇌 기능장애란 이의 1차 원인이 글리아 세포(glia cell)를 포함하는 중추 신경계에 있는 경우와 뇌혈관계에 있는 경우를 의미한다. 본 발명에서 언급하는 치매는 다음과 같은 증상을 나타내는 질병을 의미한다.

치매는 두 가지의 병인론적 유형으로 분류된다. 이들중의 하나는 불확실한 원인으로 인한 뇌신경 세포의 변성과 관련된 질병인 알쯔하이머형(Alzheimer-type)치매이다. 알쯔하이머형 치매는 초기 단계에서 기억력의 급격한 감퇴, 시간과 장소 개념의 상실 및 의욕 감퇴가 관찰되는 진행성 질병이다. 질병이 진행됨에 다라, 언어 및 표현의 장애와 같은 심각한 증상이 나타난다. 다른 하나는 뇌혈관 장애에 의해 야기된 뇌혈관성 치매이다.

상기에서 기술한 바와 같이, 치매 환자는 정신능력의 상실, 기억 장애, 추상적 사고의 혼란, 실어증, 실행중, 실인증(agnosia)과 같은 증상을 나타낸다. 이러한 장애는 기억의 형성, 보존 및 발현의 손상에 근거한다.

치매와 관련된 기억장애로 고통받는 환자에게 유용한 치료제를 개발하기 위한 광범위한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 몇가지의 아데노신 유도체가 기억장애의 치료에 매우 유용한 것을 알아내었다. 현재까지, 치매에 유용한 약제가 없었으므로, 아데노신 유도체가 치매, 특히 기억장애와 관련된 증상을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.

본 발명은 활성 성분으로서 하기 일반식( I )의 아데노신 유도체를 함유하는 치매 치료제로 이루어진다.

[화학식 1]

상기식에서, R₁은 수소원자 또는 할로겐원자이며, R₂는 수소원자, 알킬그룹, 사이클로알킬그룹 또는 아르알킬그룹이고, R₃는 하이드록시메틸그룹 또는 -CONHR4그룹(여기서, R₄는 수소원자, 알킬그룹, 사이클로알킬그룹 또는 아르알킬그룹이다)이며, 단 R₁과 R₂가 모두 수소원자이고 R₃가 하이드록시메틸그룹인 경우는 제외된다.

상기 일반식( I )에서 치환체인 할로겐원자의 예는 염소, 브롬, 요오드이다. 특히 바람직하게는 염소이다.

바람직한 알킬그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 등의 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다. 바람직한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등의 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬그룹이다. 바람직한 아르알킬그룹의 예는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필 및 페닐부틸 등의 탄소수 1 내지 4의 알킬 잔기를 함유하는 페닐알킬그룹이다.

본 발명의 바람직한 아데노신 유도체는 하기 일반식 (II),(III) 및 (IV)의 화합물이다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기식에서, R₁′은 할로겐 원자이며, R₂′는 알킬그룹, 사이클로알킬그룹 또는 아르알킬그룹이고, R₄는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따르는 아데노신 유도체의 예는 다음과 같다. 2-클로로아데노신, 2-브로모아데노신, N⁶-메틸아데노신, N⁶_에틸아데노신, N⁶-사이클로프로필아데노신, N⁶-사이클로헥실아데노신, N⁶-벤질아데노신, N⁶-페닐에틸아데노신, N⁶-페닐프로필아데노신, N⁶-페닐이소프로필아데노신, 아데노신-5′-(N-메틸)카복스아미드, 아데노신-5′- (N -에틸)카복스아미드, 아데노신-5′- (N -프로필)카복스아미드, 아데노신-5′- (N -사이클로프로필)카복스아미드, 2-클로로-N⁶-메틸아데노신, 2-클로로- N⁶-사이 클로헥실아데노신, 2-클로로-N⁶-페닐이소프로필아데노신, N⁶-사이클로헥실아데노신 -5′- (N -에틸)카복스아미드, 및 2-클로로-N⁶-사이클로헥실아데노신-5′- (N-에틸)카복스아미드.

아데노신 유도체( I )은 문헌에 그 자체로서 기술되어 있다는 의미에서 공지된 화합물이다 예를 들면, 화합물(II)는 문헌[참고 : Proc.Natl.Acad Sci.USA, 77, 5547-5551(1981)]에 기술되어 있으며, 화합물(III)과 (IV)는 문헌[참조 : Life Sci., 28, 2083-2097(1981)]에 기술되어 있다. 이러한 화합물이 약리학적으로 아데노신 수용체(receptor)에서 활성적인 아데노신 효능제인 반면, 치매 치료 활성은 알려져 있지 않다.

R₁과 R₂가 각각 수소원자이고 R₃가 하이드록시메틸 그룹인 일반식( I )화합물의 아데노신은 RNA합성 억제제인 2,6-디아미노푸린에 의해 야기된 기억장애의 장기간 형성을 억제하는 것으로 보고되었다[참조 :Kobiler et al., Pharmacol.Biochem. and Behav., 2, 9-17(1974)]. 그러나, 이 화합물의 활성은 임상적 치료의 용도로 사용하기에는 극히 불충분하다.

광범위한 연구의 결과로서, 상기에 언급한 아데노신 유도체( I )가 기억장애를 개선하는데 매우 활성적임을 알아내었다. 이들의 활성은 아데노신 그 자체에 비하여 훨씬 우수하다.

약리학적 활성 용량에 비하여, 아데노신 유도체( I )는 독성이 낮으므로 연속적으로 투여할 수 있다. 예를들면, 복강내 투여에 의한 마우스의 급성 독성치(LD₅₀)를 표 1에 기재한다.

[표 1]

실험결과는 아데노신 유도체( I )가 치매환자의 기억장애를 치료하는데 활성적인 것으로 나타났으며, 이는 하기에 상세히 기술될 것이다.

[실험 1]

일반적으로, 기억은 다음의 세가지 과정으로 이루어진다 : 기억은 학습에 의하여 최초로 획득된 다음, 보존되고, 이어서 필요한 경우에 재생된다.

기억에 대한 아데노신 유도체(I)의 효과를 연구하기 위하여, ICR수컷 마우스에게서 수동적 회피 학습(passive avoidance task)에 따른 실험을 수행한다. 수동적 회피학습과 사이클로헥시미드에 의한 건망증의 유도는 통상적으로 적용되어 온 실험 방법이다[참조:Naoki Yamazaki et al., Jap.J.Psychophar-macol., 3, 127(1983)], 상세한 방법은 다음과 같다. 실험에 사용된 장치는 쇠 창살 바닥과 한쪽 구석에 길이 8cm, 폭 8cm, 높이 1.5cm의 플랫폼이 있는 플래스틱 상자(높이 24cm, 폭 20cm, 길이 23cm)이다.

상자안에 놓여진 마우스에게 0.3mA의 전류로 약 3초간 전기 자극을 가하면, 마우스는 플랫폼으로 도망친다. 이어서 8초간 자극을 가하지 않은 후, 추가로 약 5초간 전기자극을 가한다. 이러한 방법으로, 마우스는 플랫폼에서 내려올 때마다 받게 되는 전기 자극에 대한 혐오의 기억을 획득하게 되며, 따라서 수동적 회피학습이 이루어진다. 학습은 마우스가 훈련 직후에 무자극 조건하의 플랫폼 위로 올라가 30초 이상 동안 머무르게 되는 경우에 이루어진 것으로 판단한다.

마우스가 혐오의 기억을 보존하는지에 대한 여부를 관찰하는 시험은 훈련후 24시간이 경과한 후에 수행하며, 기억보존율(%)은 하기의 식에 따라 계산한다 :

기억장애를 유발하기 위해서, 훈련하기 15분전 사이클로헥시미드의 생리 식염 용액을 12Omg/kg의 투여량으로 동물에게 복강내 투여한 다음, 전기자극을 가하여 훈련시킨다.

사이클로헥시미드에 의해 손상된 기억의 회복과정에 대한 아데노신 유도체의 개선 효과를 검사한다. 기억보존 시험은 훈련후 24시간이 경과한 후에 수행한다. 복강내 투여는 L-N⁶-페닐이소프로필아데노신(화합물A) 및 N⁶-사이클로헥실아데노신(화합물 C)에 대하여 각각 시험하기 75분전에, 2-클로로아데노신(화합물 B) 및 아데노신-5′-(N-사이클로프로필)카복스아미드(화합물 E)에 대하여 각각 시험하기 60분 전에, 아데노신-5′-(N-에틸)카복스아미드(화합물 D)에 대하여 시험하기 45분 전에 수행한다. 실험결과는 표 2에 기재한다. 각각의 아데노신 유도체를 사용함으로써 현저하게 개선되는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 아데노신 유도체가 기억의 손상된 회복 과정을 개선시키는 효과가 있음을 입증한다.

[표 2]

주)⁺P<0.01에서 비교용 그룹과 매우 상이함(카이-자승 시험).

*P<0.01에서(사이클로헥시미드+생리 식염수)그룹과 매우 상이함(카이-자승 시험).

본 발명의 아데노신 유도체(I)의 기억개선 효과에 대한 또다른 연구의 결과로서, 대표적인 아데노신 길항제인 테오필린을 사전에 투여하여 효과가 감소됨을 실험적으로 입증함으로써 아데노신 유도체( I )의 기억 개선효과가 아데노신 수용체와 관련있음을 시사한다.

임상적으로, 성인의 1일 투여량은 아데노신 유도체 2 내지 1000mg의 범위이며, 투여경로에 따라 달라진다. 바람직한 투여량은, L-N⁶-페닐이소프로필 아데노신 10 내지 100mg, 2-클로로아데노신 100 내지 1,000mg, N⁶-사이클로헥실아데노신 30 내지 400mg, 아데노신-5′-(N-에틸)카복스아미드 및 아데노신-5′-(N-사이클로프로필)-5-카복스아미드 각각 2 내지 60mg이다.

투여 방법은 정맥내, 근육내, 경구 또는 직장내 투여가 가능하다. 정맥내 투여는 점적주사 뿐만 아니라 정맥내 주사로 행할 수 있다.

아데노신 유도체( I )를 함유하는 약제학적 제제는 통상적인 부형제와 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조한다. 주사용 제제는, 예를 들면, 주사용 분말 제제의 형태로 제조할 수 있다. 제제는 하나 이상의 적합한 수용성 부형제(예 : 만니톨, 슈크로즈, 락토오즈. 말토오즈. 글루코즈 및 프락토오즈)와의 혼합물을 물에 용해시키고, 용액을 바이알 또는 앰플에 분주한 다음, 동결건조시켜 밀봉하여 제조할 수 있다.

경구투여용 악제학적 제제는 장용성 제제뿐만 아니라 통상적인 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제 및 산제일수도 있다.

장용성 제제를 제조하는데 있어서, 부형제(예:만니톨, 슈크로즈,락토오즈, 말토오즈, 전분,실리카 및 인산칼슘), 활탁제(예:탈크 및 마그네슘 스테아레이트), 결합제(예: 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 젤라틴 및 아라비아 고무) 및 붕해제(예 : 칼슘 카복시메틸셀를로오즈) 등의 첨가제를 필요에 따라 첨가하여 정제, 과립제 또는 세립제 등의 제제를 형성한 다음, 하나 이상의 장용성 기제(예 : 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세틸석시네이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 공중합체, 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체 및 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체) 및 필요에 따라 산화티탄 등의 착색제를 첨가하고, 피복하여 최종 제제를 제조한다. 또한, 상기의 방법으로 제조된 장용성 과립제 또는 세립제는 캅셀에 충진시킬 수 있다.

장용성 캅셀은 통상적인 방법으로 제조한 캅셀을 상기에서 언급한 장용성 기제로 피복하거나, 장용성 기제만으로 또는 젤라틴과의 혼합물로 제조한 캅셀을 사용하여 제조할 수 있다.

좌제는 카카오 유지 또는 지방산 모노글리세리드 및/또는 지방산 디글리세리드를 각종 비율로 지방산 트리글리세리드와 혼합한 반합성 기제 등의 친유성 기제나 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린 등의 친수성 기제를 가온 용해시킨 것을 가하여 균일하게 혼합한 다음, 주형에 혼합물을 가하여 제조한다.

본 발명의 실시예는 다음과 같다.

[실시예 1]

2-클로로아데노신 1g과 염화나트륨 16g에 주사용 증류수를 가하여 총 용량이 2,000ml가 되도록 한다.

0.22μ미공 여과기로 요액을 무균여과하고, 5ml용량의 앰플에 5ml씩 분주한 다음, 용융밀봉하고, 이어서 오토클레이브에서 멸균하여 주사용 제제를 제조한다.

[실시예 2]

2-클로로아데노신 25g과 락토오즈 250g, 옥수수 전분 150g, 칼슘 카복시메틸셀룰로오즈 150g, 탈크 42g, 마그네슘 스테아레이트 5g 및 실리카 3g의 혼합물로부터 통상적인 방법으로 정제를 제조한다. 정제는 물 500g중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 40g, 매크로거 6000(macrogor 6000) 2g, 산화티탄 3.5g 및 탈크 3g의 분산액으로 피복하여 2-클로로아데노신을 각각 5.7mg함유하는 정제를 제조한다.

Claims

활성 성분으로서 하기 일반식( I )의 아데노신 유도체를 포함함을 특징으로 하는 치매 치료제 :

상기식에서, R₁,은 수소원자 또는 염소, 브롬 또는 요오드원자이며, R₂는 수소원자, C_1-4-알킬 그룹, C_3-7-사이클로알킬 그룹 또는 페닐-C_1-4-알킬 그룹이고, R_{3 는}하이드록시메틸 그룹 또는 -CONHR₄그룹(여기서, R₄는 수소원자. C_1-4-알킬 그룹, C_3-7-사이클로알킬그룹 또는 페닐-C_1-40-알킬 그룹이다) 이며; 단, R₃가 하이드록시메틸 그룹일때 R₁과 R₂가 모두 수소 원자인 경우는 제외된다.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 아데노신 유도체에서 R₁이 염소, 브롬 또는 요오드원자이며, R₂가 수소원자이고, R₃가 하이드록시메틸 그룹인 치매 치료제.
제2항에 있어서, 일반식(I)의 아데노신 유도체에서 R₁이 염소원자인 치매 치료제.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 아데노신 유도체에서 R₁이 수소원자이며, R₂가 C_1-4-알킬 그룹, C_3-7사이클로알킬 그룹 또는 페닐-C_1-4-알킬 그룹이고, R₃가 하이드록시메틸 그룹인 치매 치료제.
제4항에 있어서, 일반식(I)의 아데노신 유도체에서 R₂가 C_3-7-사이클로알킬 그룹 또는 페닐-C_1-4-알킬그룹인 치매 치료제.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 아데노신 유도체에서 R₁및 R₂가 각각 수소원자이며, R₃가 -CONHR₄그룹(여기서, R₄는 수소원자, C_1-4-알킬 그룹, C_3-7-사이클로알킬 그룹 또는 페닐-C_1-4-알킬그룹이다)인 치매 치료제.