JPS61229823A - 脳血管性痴呆における記憶障害治療剤 - Google Patents
脳血管性痴呆における記憶障害治療剤Info
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- JPS61229823A JPS61229823A JP60071188A JP7118885A JPS61229823A JP S61229823 A JPS61229823 A JP S61229823A JP 60071188 A JP60071188 A JP 60071188A JP 7118885 A JP7118885 A JP 7118885A JP S61229823 A JPS61229823 A JP S61229823A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は記憶障害治療剤に関し、さらに詳しくは、３．
７−シヒドロー３−メチル−１−（５−オキソヘキシル
）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（以
下プロベントフィリンという）を有効成分として含有す
る記憶障害治療剤に関するものである。
７−シヒドロー３−メチル−１−（５−オキソヘキシル
）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（以
下プロベントフィリンという）を有効成分として含有す
る記憶障害治療剤に関するものである。
［従来の技術］
近年平均寿命の長期化とともに記憶障害を伴なう老人痴
呆等の疾病は医学的にも社会的にも太きな問題となって
いる。しかしながら現在までのところこれを有効に治療
できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれて
いる。
呆等の疾病は医学的にも社会的にも太きな問題となって
いる。しかしながら現在までのところこれを有効に治療
できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれて
いる。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明の貝的は、このような要請に応え、脳障害特に記
憶障害に対する治療剤を提供することにある。本発明に
いう脳障害とは、その第一次の原因がダリア細胞を含む
神経系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。ま
た本発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のよう
な症状を示す疾患を意味する。
憶障害に対する治療剤を提供することにある。本発明に
いう脳障害とは、その第一次の原因がダリア細胞を含む
神経系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。ま
た本発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のよう
な症状を示す疾患を意味する。
痴呆は病因論的分類によると大きく２つの型に分けられ
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。
アルツハイマー型は進行性で、発病初期から急速に増悪
する物忘れ、時・場所の失見当識、意欲減退が認められ
る。さらに病状が進行すると、高度の痴呆状態となり、
言語了解および表現能力が障７ノされる。第２の型は脳
血管障害を原因とする脳血管性痴呆である。
する物忘れ、時・場所の失見当識、意欲減退が認められ
る。さらに病状が進行すると、高度の痴呆状態となり、
言語了解および表現能力が障７ノされる。第２の型は脳
血管障害を原因とする脳血管性痴呆である。
上に述べたように痴呆患者は知的能力の喪失、記憶障害
、抽象的思考の障害、失語、火打、失認などの症状を示
し、その基本的機能の障害は記憶の形式あるいは保持さ
れた記憶の発現能力の障害にある。
、抽象的思考の障害、失語、火打、失認などの症状を示
し、その基本的機能の障害は記憶の形式あるいは保持さ
れた記憶の発現能力の障害にある。
本発用者等は痴呆患者にみられる記Ｗｉ障害に有効な治
療剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、プロ
ベントフィリンが記憶障害にきわめて有効であることを
見い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開発
されていないので、プロベントフィリンは痴呆の諸症状
のうち特に記憶障害の治療に有効な唯一の薬剤であると
考えられる。
療剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、プロ
ベントフィリンが記憶障害にきわめて有効であることを
見い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開発
されていないので、プロベントフィリンは痴呆の諸症状
のうち特に記憶障害の治療に有効な唯一の薬剤であると
考えられる。
［問題点を解決するための手段］
本発明の記憶障害治療剤において、有効成分として有用
されるプロベントフィリンは、化学名は３．７−シヒド
ロー３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−ブ
ロビルー１Ｈ−プリン−２，６−ジオンであり、次の化
学構造式を有する。
されるプロベントフィリンは、化学名は３．７−シヒド
ロー３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−ブ
ロビルー１Ｈ−プリン−２，６−ジオンであり、次の化
学構造式を有する。
０ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
Ｉ＋ １
これまでの薬理学的研究からプロベントフィリンには、
１）脳血管の拡張作用とともに２）脳血流ｍの増加作用
があることが知られている。この−２つの薬理作用につ
いては特公昭５２−３３１２０に記載されている。近年
いくつかの脳循環代謝改善剤が開発され、そのいくつか
は脳血管の拡張作用および脳血流量の増加作用を有する
が、これらの既間売薬剤に関する痴呆治療効果は報告さ
れていないし、実験的にも痴呆に有効な結果は得られて
いない。脳循環代謝改善剤は種々な薬理作用を有する薬
剤の総称であり、脳代謝賦活剤、脳血管拡張剤、血小板
凝集抑制剤がこれに属する。例えば脳代謝賦活剤として
はシチコリン、ＨＡ酸メクロフェノキサート、ソルコセ
リル、酒石酸イフエンブロジル、マレイン酸シネバチド
、塩酸ビリチノール、フマル酸ベンジクラン、ホパンテ
ン酸カルシウムがある。脳血管拡張剤としては上に述べ
た酒石酸イフエンブロジル、マレイン酸シネバチド、フ
マル酸ベンジクランに加えて、ジヒドロエルゴトキシン
、塩酸ニカルジピン、ペントキシフィリン、シンナリジ
ン、ビンポセチンが知られている。血小板凝集抑制剤と
してはアスピリン、スルフィンピラゾン、ジピリダモー
ル、塩酸チクロピジンが° 用いられている。これらの
いづれの薬剤も記憶障害に起因する痴呆には有効でない
。したがって、今回見い出されたプロベントフィリンの
記憶障害の治療効果は、特公昭５２−３３１２０に記載
された薬理作用に由来するものではなく、全（別の薬理
作用によるものである。
１）脳血管の拡張作用とともに２）脳血流ｍの増加作用
があることが知られている。この−２つの薬理作用につ
いては特公昭５２−３３１２０に記載されている。近年
いくつかの脳循環代謝改善剤が開発され、そのいくつか
は脳血管の拡張作用および脳血流量の増加作用を有する
が、これらの既間売薬剤に関する痴呆治療効果は報告さ
れていないし、実験的にも痴呆に有効な結果は得られて
いない。脳循環代謝改善剤は種々な薬理作用を有する薬
剤の総称であり、脳代謝賦活剤、脳血管拡張剤、血小板
凝集抑制剤がこれに属する。例えば脳代謝賦活剤として
はシチコリン、ＨＡ酸メクロフェノキサート、ソルコセ
リル、酒石酸イフエンブロジル、マレイン酸シネバチド
、塩酸ビリチノール、フマル酸ベンジクラン、ホパンテ
ン酸カルシウムがある。脳血管拡張剤としては上に述べ
た酒石酸イフエンブロジル、マレイン酸シネバチド、フ
マル酸ベンジクランに加えて、ジヒドロエルゴトキシン
、塩酸ニカルジピン、ペントキシフィリン、シンナリジ
ン、ビンポセチンが知られている。血小板凝集抑制剤と
してはアスピリン、スルフィンピラゾン、ジピリダモー
ル、塩酸チクロピジンが° 用いられている。これらの
いづれの薬剤も記憶障害に起因する痴呆には有効でない
。したがって、今回見い出されたプロベントフィリンの
記憶障害の治療効果は、特公昭５２−３３１２０に記載
された薬理作用に由来するものではなく、全（別の薬理
作用によるものである。
本発明で用いるプロベントフィリンのｍ性は低く、連続
投与が可能である。マウスを用いた急性毒性値（ＬＤ５
ｏ）は腹腔内投与で３７５１１９７に９ （雄）であり
、ラットにおける腹腔内投与では１９９Ｊｌｌ！Ｆ／Ｋ
ｇ （雄）であった。
投与が可能である。マウスを用いた急性毒性値（ＬＤ５
ｏ）は腹腔内投与で３７５１１９７に９ （雄）であり
、ラットにおける腹腔内投与では１９９Ｊｌｌ！Ｆ／Ｋ
ｇ （雄）であった。
以下にプロベントフィリンが痴呆患者の記憶障害の治療
に有効である・という薬理効果を実験成績によって詳細
に説明する。
に有効である・という薬理効果を実験成績によって詳細
に説明する。
実験例 １
一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によっである事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が発現する検索過程があると考えられる。
習によっである事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が発現する検索過程があると考えられる。
プロベントフィリンの記憶に対する効果を検討するため
に雄性ＩＣＲマウスを用い受動的回避学習法によって実
験した。受動的回避学習法とシクロへキシミドの投与に
よる記憶の障害は汎用されている実験方法である（山崎
直樹他：ＪａＤ、Ｊ、 ＰｓｙｃｈＯＤｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 ３ １２７ （１９８３）参照）が、マウスに受
動的回避学習をおこなう方法を述べ、シクロヘキシミド
による記憶障害について説明する。 実験に使用する装
置は床の部分が鉄製のグリッドからなる縦２４ｃｍ横２
０１奥行２３αのブララスヂック製の箱で、床のグリッ
ドの一隅に縦８α横８ｃＩＲ′１１さ１．５ａの台を置
いた。マウスを箱の中に入れ約０．３７７１Ａの電流で
約３秒間電気刺激を与えると、マウスは台の上に逃避す
るようになる。
に雄性ＩＣＲマウスを用い受動的回避学習法によって実
験した。受動的回避学習法とシクロへキシミドの投与に
よる記憶の障害は汎用されている実験方法である（山崎
直樹他：ＪａＤ、Ｊ、 ＰｓｙｃｈＯＤｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 ３ １２７ （１９８３）参照）が、マウスに受
動的回避学習をおこなう方法を述べ、シクロヘキシミド
による記憶障害について説明する。 実験に使用する装
置は床の部分が鉄製のグリッドからなる縦２４ｃｍ横２
０１奥行２３αのブララスヂック製の箱で、床のグリッ
ドの一隅に縦８α横８ｃＩＲ′１１さ１．５ａの台を置
いた。マウスを箱の中に入れ約０．３７７１Ａの電流で
約３秒間電気刺激を与えると、マウスは台の上に逃避す
るようになる。
次に８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺激を
与えた。この方法によりマウスは台の上から降りると電
気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学
習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練直後
に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、３０秒以上台に
留まったときに学習は成立したとした。
与えた。この方法によりマウスは台の上から降りると電
気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学
習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練直後
に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、３０秒以上台に
留まったときに学習は成立したとした。
マウスが嫌悪記憶を保持しているかどうかを観察する本
試験は訓練後経日的におこない記憶保持率は次式に従っ
て算出した。
試験は訓練後経日的におこない記憶保持率は次式に従っ
て算出した。
マウスに記憶障害を誘発するために生理食塩水に溶解し
たシクロへキシミド溶液を訓練１５分前に腹腔内に用ｍ
１２０１１１／に９になるように投与し、前述のよう
に電気刺激を与えて訓練した。
たシクロへキシミド溶液を訓練１５分前に腹腔内に用ｍ
１２０１１１／に９になるように投与し、前述のよう
に電気刺激を与えて訓練した。
対照群３０匹の記憶保持率は４０％前後の値で推移した
。対照群は比較的安定した記憶保持率を示している。一
方シクロへキシミド投与群５９匹の記憶保持率は訓練後
１Ｈ目で１２％の値を示し、この値は対照群に比較し有
意水準５％で差がある。この第１Ｂ１の低い記憶保持率
は日数の経過とともにしだいに回復し、１００日目は対
照群レベルにまで戻った。これらの結果を第１図にグラ
フで示す。
。対照群は比較的安定した記憶保持率を示している。一
方シクロへキシミド投与群５９匹の記憶保持率は訓練後
１Ｈ目で１２％の値を示し、この値は対照群に比較し有
意水準５％で差がある。この第１Ｂ１の低い記憶保持率
は日数の経過とともにしだいに回復し、１００日目は対
照群レベルにまで戻った。これらの結果を第１図にグラ
フで示す。
第１図において、縦軸は記憶保持率（％）を、横軸はシ
クロへキシミド投与後の日数を示し、実線は対照群（シ
クロへキシミド非投与群）の結果を、点線は実験群（シ
クロへキシミド投与群）の結果を示し、カッコ内の数字
は実験に供されたマウスの数を示す。第１図から、シク
ロへキシミドの投与により記憶の獲得過程と保持過程は
障害されないが、記憶の検索過程が一時的に障害される
ことが明らかである。
クロへキシミド投与後の日数を示し、実線は対照群（シ
クロへキシミド非投与群）の結果を、点線は実験群（シ
クロへキシミド投与群）の結果を示し、カッコ内の数字
は実験に供されたマウスの数を示す。第１図から、シク
ロへキシミドの投与により記憶の獲得過程と保持過程は
障害されないが、記憶の検索過程が一時的に障害される
ことが明らかである。
シクロヘキシミドにより記憶の検索過程の障害されたマ
ウスにおけるプロベントフィリンによる改善効果につい
て検討した。記憶保持試験は学習訓練２４時間後に行な
い、プロベントフィリンはこの試験の３０分前に腹腔内
に投与した。実験結果は表１に示した。プロベントフィ
リンは１５ｊｌｊｌ／Ｋｇでも障害された記憶検索過程
の改善効果を示し、さらに高用量の３０４／Ｎ！Ｆにお
いても顕著な改善効果が認められた。この結果はプロベ
ントフィリンが障害された記憶の検索過程を改善するこ
とを示している。
ウスにおけるプロベントフィリンによる改善効果につい
て検討した。記憶保持試験は学習訓練２４時間後に行な
い、プロベントフィリンはこの試験の３０分前に腹腔内
に投与した。実験結果は表１に示した。プロベントフィ
リンは１５ｊｌｊｌ／Ｋｇでも障害された記憶検索過程
の改善効果を示し、さらに高用量の３０４／Ｎ！Ｆにお
いても顕著な改善効果が認められた。この結果はプロベ
ントフィリンが障害された記憶の検索過程を改善するこ
とを示している。
表 １
（シクロへキシミド子生理食塩水）群と差がある。
実験例 ２
プロベントフィリンを学習訓練の前に投与するとぎに、
シクロへキシミドによって誘発される検索過程の障害が
改善されるかどうかについて検討した。実験例１と同様
に雄性ＩＣＲマウスを用い、同様に学習の訓練を行い、
シクロへキシミドの投与も同様に学習訓練１５分前に腹
腔内に投与した。
シクロへキシミドによって誘発される検索過程の障害が
改善されるかどうかについて検討した。実験例１と同様
に雄性ＩＣＲマウスを用い、同様に学習の訓練を行い、
シクロへキシミドの投与も同様に学習訓練１５分前に腹
腔内に投与した。
プロベントフィリンは学習訓練３０分前に腹腔内に投与
した。記憶保持試験は訓練は２４時間模におこなった。
した。記憶保持試験は訓練は２４時間模におこなった。
実験結果は表２に示す。プロベントフィリンの１５■／
Ｋｇおよび３０１Ｒ９／に９はシクロへキシミドによっ
て誘発される記憶保持率の低下を改善した。この結果は
、プロベントフィリンを学習訓練前に投与するときにも
、シクロヘキシミドによって誘発される記憶の検索過程
の障害を改善することを示している。
Ｋｇおよび３０１Ｒ９／に９はシクロへキシミドによっ
て誘発される記憶保持率の低下を改善した。この結果は
、プロベントフィリンを学習訓練前に投与するときにも
、シクロヘキシミドによって誘発される記憶の検索過程
の障害を改善することを示している。
表 ２
注） ＋＋は有意水準１％で対照と差がある。
傘は有意水準５％で一＊は有意水準１％で（生理食塩水
＋シクロへキシミド）群と差がある。
＋シクロへキシミド）群と差がある。
実験例 ３
雄性ＩＣＲマウスを用い、実験例１と同様に学習訓練を
おこなった後、第１Ｂ１に次の実験計画によりプロベン
トフィリンの記憶改善効果について観察した。受動的回
避学習を受けたマウスに記憶障害を誘発するために生理
的食塩水に溶解した臭酸スコポラミンを腹腔内投与した
。プロベントフィリンは記憶保持試験１５分前に腹腔内
に投与した。記憶保持試験はマウスを台の上におき、マ
ウスが台から降りるまでの時間を最大１８０秒まで測定
した。統計学的検定は２標本順位検定法（Ｍａｎｎｗｈ
ｉｔｎｅｙ Ｌｌ−ｒスト）によリオコなった。
おこなった後、第１Ｂ１に次の実験計画によりプロベン
トフィリンの記憶改善効果について観察した。受動的回
避学習を受けたマウスに記憶障害を誘発するために生理
的食塩水に溶解した臭酸スコポラミンを腹腔内投与した
。プロベントフィリンは記憶保持試験１５分前に腹腔内
に投与した。記憶保持試験はマウスを台の上におき、マ
ウスが台から降りるまでの時間を最大１８０秒まで測定
した。統計学的検定は２標本順位検定法（Ｍａｎｎｗｈ
ｉｔｎｅｙ Ｌｌ−ｒスト）によリオコなった。
臭酸スコポラミン３ｑ／Ｋｓによりマウスの台の上に留
まる時間はきわめて短かくなり、Ｑｌスコポラミンが記
憶障害を誘発することを示している。この知見はよく知
られていることである（Ｒ，Ｃｕｍ１ｎ ｅｔ ａ
ｌ ： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−
ヱ旦、 １０４（１９８２））。プロベントフィリン
５０および７０ｍｇ／に９を腹腔内に投与すると、臭酸
スコポラミンによってマウスが台から短時間のうちに降
りる行動は抑制され、有意に長時間台の上に留まるよう
になった。この結果は、プロベントフィリンが臭酸スコ
ポラミンによって誘発される記憶障害を回復させること
を示している。この実験結果を表３に示す。
まる時間はきわめて短かくなり、Ｑｌスコポラミンが記
憶障害を誘発することを示している。この知見はよく知
られていることである（Ｒ，Ｃｕｍ１ｎ ｅｔ ａ
ｌ ： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−
ヱ旦、 １０４（１９８２））。プロベントフィリン
５０および７０ｍｇ／に９を腹腔内に投与すると、臭酸
スコポラミンによってマウスが台から短時間のうちに降
りる行動は抑制され、有意に長時間台の上に留まるよう
になった。この結果は、プロベントフィリンが臭酸スコ
ポラミンによって誘発される記憶障害を回復させること
を示している。この実験結果を表３に示す。
表 ３
注） 率は有意水準５％においてスコポラミン群と差が
ある。
ある。
実験例 ４
条件回避学習法を用いてプロベントフィリンの学習記憶
の改善効果について検討した。この方法は光と音の条件
の提示をおこない、これに対する反応として学習記憶を
観察することができる。この方法では学習と記憶の進行
の度合を経日的に観察することができる。シャトル型の
条件回避学習法がこの方法の代表的なものである。
の改善効果について検討した。この方法は光と音の条件
の提示をおこない、これに対する反応として学習記憶を
観察することができる。この方法では学習と記憶の進行
の度合を経日的に観察することができる。シャトル型の
条件回避学習法がこの方法の代表的なものである。
生後１２ケ月令の雄性ＳＨＲラットを用い、シャトル型
の条件回避学習法によってプロベントフィリンの学習記
憶に対する効果について検討した。
の条件回避学習法によってプロベントフィリンの学習記
憶に対する効果について検討した。
実験装置はシャトル箱を用いた。シャトル箱は縦２６α
横４４α奥行２４αの箱で、床は鉄製のグリッドが並べ
られており、電流が通電できる。箱の中央部は高さ約３
ｃＩｉの平板で仕切られており、ラットが１つの部屋か
ら他の部屋に移動するためには、この障害物の平板を飛
び越さなければならない。
横４４α奥行２４αの箱で、床は鉄製のグリッドが並べ
られており、電流が通電できる。箱の中央部は高さ約３
ｃＩｉの平板で仕切られており、ラットが１つの部屋か
ら他の部屋に移動するためには、この障害物の平板を飛
び越さなければならない。
実験操作は次の通りである。１匹のＳ ｌ−Ｉ Ｒラッ
トをシャトル箱に入れ、スピーカーによる音と電球によ
る光の条件刺激を１．５秒間与える。この間にラットが
中央にある平板を越えて隣の部屋に移動しないときは四
肢に電気刺激が７．５秒間与えられる。条件刺激の提示
の間にラットが隣の部屋に移動したときには、ラットは
グリッドからの電気刺激を回避することができる。この
操作を１匹のラットにつぎ２５回繰り返し１試行とした
。音と光の条件提示の間にラットが隣の部屋に移動する
という回避行動を行ったときを正解反応とした。学西記
憶の評価は１試行ごとに１匹のラットにつき正解反応率
（％）＝正解反応数／２５回×１００でおこなった。統
計学的検定は２標本順位検定を用いた。
トをシャトル箱に入れ、スピーカーによる音と電球によ
る光の条件刺激を１．５秒間与える。この間にラットが
中央にある平板を越えて隣の部屋に移動しないときは四
肢に電気刺激が７．５秒間与えられる。条件刺激の提示
の間にラットが隣の部屋に移動したときには、ラットは
グリッドからの電気刺激を回避することができる。この
操作を１匹のラットにつぎ２５回繰り返し１試行とした
。音と光の条件提示の間にラットが隣の部屋に移動する
という回避行動を行ったときを正解反応とした。学西記
憶の評価は１試行ごとに１匹のラットにつき正解反応率
（％）＝正解反応数／２５回×１００でおこなった。統
計学的検定は２標本順位検定を用いた。
この学習をラットに１Ｈにつき１試行、１′ｉＡ間に５
試行おこなわせた。対照群１０匹には学習後水を０．４
ｄ／１００９体重の割合で経口投与し、実験群１１匹に
は学°習優にプロベントフィリン２５η／に９を経口投
与した。実験結果を第２図にグラフで示す。第２図にお
いて縦軸は正解反応率（％）を、横軸は試行回数を示し
、点線は対照群（ブＯペントフィリン非投与群）の結果
を、実線は実験群（プロベントフィリン投与群）の結果
を示し、カッコ内の数字は実験に供したラットの数をそ
れぞれ示す。実線に付された＊印は有意水準５％におい
て対照群と差があり、＊＊印は有意水準１％において対
照群と差があることを示す。第２図から明らかなように
、対照群では電気刺激を回避する学習の向上は殆ｌυど
認められない。一方、プロベントフィリンを投与された
ラットの正解反応率はは試行回数を重ねるに゛したがい
次第に上昇した。
試行おこなわせた。対照群１０匹には学習後水を０．４
ｄ／１００９体重の割合で経口投与し、実験群１１匹に
は学°習優にプロベントフィリン２５η／に９を経口投
与した。実験結果を第２図にグラフで示す。第２図にお
いて縦軸は正解反応率（％）を、横軸は試行回数を示し
、点線は対照群（ブＯペントフィリン非投与群）の結果
を、実線は実験群（プロベントフィリン投与群）の結果
を示し、カッコ内の数字は実験に供したラットの数をそ
れぞれ示す。実線に付された＊印は有意水準５％におい
て対照群と差があり、＊＊印は有意水準１％において対
照群と差があることを示す。第２図から明らかなように
、対照群では電気刺激を回避する学習の向上は殆ｌυど
認められない。一方、プロベントフィリンを投与された
ラットの正解反応率はは試行回数を重ねるに゛したがい
次第に上昇した。
この結果はプロベントフィリンが学習記憶の改善効果を
もつことを示している。
もつことを示している。
以上の結果からプロベントフィリンは痴呆に伴なう記憶
障害の治療に効果のあることが立証される。
障害の治療に効果のあることが立証される。
臨床における投与量は、投与法にもよるが通常はプロベ
ントフィリンとして１Ｈ当り１００〜１．５００＃Ｆの
範囲である。
ントフィリンとして１Ｈ当り１００〜１．５００＃Ｆの
範囲である。
投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
プロベントフィリンを含有する製剤は、通常の賦形剤、
添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤とする他、ａｍ性の製剤とすることがで
きる。
、細粒剤、散剤とする他、ａｍ性の製剤とすることがで
きる。
腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳糖
、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシウ
ム等の屋形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必要
に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプＯビルメ
チルセルＯ−スフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルナクシネート、ポリビニルアルコー
ルフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、ス
チレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル・
メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上およ
び必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチン
グを行って製剤とする他、こ）で製造した腸溶性の顆粒
剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすること
ができる。
、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシウ
ム等の屋形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必要
に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプＯビルメ
チルセルＯ−スフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルナクシネート、ポリビニルアルコー
ルフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、ス
チレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル・
メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上およ
び必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチン
グを行って製剤とする他、こ）で製造した腸溶性の顆粒
剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすること
ができる。
また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
牛用用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し牛用とすることができる。
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し牛用とすることができる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １
プロベントフィリン２０３及び塩化ナトリウム１６９に
注射用蒸留水を加えて全ｆｆｉ ２，０００Ｉ１１とす
る。
注射用蒸留水を加えて全ｆｆｉ ２，０００Ｉ１１とす
る。
これを０．２２ミクロンのミリポアフィルタ−を用いて
無菌ろ過し、容Ｒ５−のアンプルに５Ｍ１ずつ分注、融
封した後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。
無菌ろ過し、容Ｒ５−のアンプルに５Ｍ１ずつ分注、融
封した後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。
実施例 ２
プロベントフィリン５００ｇに乳糖２５０ｇ、トウモロ
コシデンプン１５０ヒ、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム１５０ｇ、タルり４２９、ステアリン酸マグネ
シウム５ｇ、無水ケイＭ３ｇを加え、常法により錠剤と
する。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース４０９
、マクロゴール６０００２９、酸化チタン３．５ｇ、タ
ルク３ｇを水ｓｏｏｇに分散させておき、この液で先に
得た錠剤をコーチングし１錠中のプロベントフィリン１
１５ｑの錠剤を得た。
コシデンプン１５０ヒ、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム１５０ｇ、タルり４２９、ステアリン酸マグネ
シウム５ｇ、無水ケイＭ３ｇを加え、常法により錠剤と
する。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース４０９
、マクロゴール６０００２９、酸化チタン３．５ｇ、タ
ルク３ｇを水ｓｏｏｇに分散させておき、この液で先に
得た錠剤をコーチングし１錠中のプロベントフィリン１
１５ｑの錠剤を得た。
第１図はシクロへキシミドを投与したときのマウスの記
憶保持率を示すグラフである。第２図はＳＨＲラットに
プロベントフィリンを投与した際条件回避学習を示すグ
ラフである。 特許出願人 へキストジャパ／株式会社外２名
憶保持率を示すグラフである。第２図はＳＨＲラットに
プロベントフィリンを投与した際条件回避学習を示すグ
ラフである。 特許出願人 へキストジャパ／株式会社外２名
Claims (1)
- ３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−（５−オキソヘキ
シル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
を有効成分として含有する記憶障害治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60071188A JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
| CA000505912A CA1262685A (en) | 1985-04-05 | 1986-04-04 | Therapeutic agent for memory disturbance |
| US06/948,444 US4719212A (en) | 1985-04-05 | 1986-12-29 | Therapeutic agent for memory disturbance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60071188A JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21604897A Division JPH1067661A (ja) | 1997-08-11 | 1997-08-11 | 記憶障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229823A true JPS61229823A (ja) | 1986-10-14 |
| JPH062675B2 JPH062675B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=13453431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60071188A Expired - Lifetime JPH062675B2 (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 記憶障害治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719212A (ja) |
| JP (1) | JPH062675B2 (ja) |
| CA (1) | CA1262685A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002543118A (ja) * | 1999-04-29 | 2002-12-17 | シティ・オブ・ホープ | ペントキシフィリン、ピオグリタゾンおよびメトフォルミンは、後期糖化最終生成物（ａｇｅ）の形成の阻害剤である |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096906A (en) * | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US6420374B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
| ATE142498T1 (de) * | 1991-05-23 | 1996-09-15 | Hoechst Ag | Die verwendung von 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n- propyl-xanthin in der gefässchirurgie |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| TW209834B (ja) * | 1991-12-11 | 1993-07-21 | Hoechst Ag | |
| US5762953A (en) * | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-05 JP JP60071188A patent/JPH062675B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-04 CA CA000505912A patent/CA1262685A/en not_active Expired
- 1986-12-29 US US06/948,444 patent/US4719212A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002543118A (ja) * | 1999-04-29 | 2002-12-17 | シティ・オブ・ホープ | ペントキシフィリン、ピオグリタゾンおよびメトフォルミンは、後期糖化最終生成物（ａｇｅ）の形成の阻害剤である |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH062675B2 (ja) | 1994-01-12 |
| CA1262685A (en) | 1989-11-07 |
| US4719212A (en) | 1988-01-12 |
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| JPH0541603B2 (ja) |
Legal Events
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|---|---|---|---|
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| EXPY | Cancellation because of completion of term |