JPH0541603B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、下記一般式（）で示されるステ
ロイド化合物またはその塩類を含有する医薬とし
て有用な新規な脳機能賦活剤に関するものであ
る。

「従来の技術」 この発明で使用されるステロイド化合物（）
は公知化合物であり、そのうち例えば次の式： で表わされる25−ヒドロキシシクロアルタノール
は、油化学第19巻第302−307頁（1970年）等に記
載されているが、これらステロイド化合物（）
の薬理作用については、全く知られていない。

一方、米ぬか油中に含有されるトリテルペンア
ルコールが本願発明のステロイド化合物（）と
同様の作用を有することは、日大医学雑誌第44巻
第12号第1165−1178頁（1985年）に記載されてい
る。

「発明が解決しようとする問題点」 老人性痴呆患者、アルツハイマー症痴呆患者、
スロー・ウイルス（Slow virus）によるクロイ
ツフエルトヤコブ病患者等における記憶障害、情
緒言語障害、知的機能障害、徘徊症状、脳動脈硬
化により起こる症状、ホルモン産生欠落症状、進
行性麻痺症状、正常圧水頭症状、若年性粗暴症状
等の脳機能欠陥から生じる疾患ならびに症状を治
療または改善する薬剤として、従来から種々の認
識賦活剤（Cognition activator）またはヌート
ロピツクス（Nootropics）と呼ばれる向知性薬
が研究・開発されているが、これらの従来の薬剤
はその効力、副作用等の面で必ずしも満足できる
ものではなく、この発明の発明者らはさらに優れ
た脳機能賦活剤を得る目的で研究を行なつた。

「問題点を解決するための手段」 この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、次の
一般式： ［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ
低級アルキル基、R⁶はヒドロキシ（低級）アル
キル基を意味する］で示されるステロイド化合物
またはその塩類が、脳機能賦活作用を有すること
を見い出し、この発明を完成した。

ここにおける脳機能賦活作用としては、脳覚醒
作用、特に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に
海馬、扁桃体、視床下部から皮質に及ぶ大脳辺縁
系に対する覚醒作用）、意欲的行動賦活作用等の
脳機能賦活作用、特に脳上位中枢機能賦活作用、
認識賦活作用などが挙げられる。

したがつて、この発明の目的は、脳、特に脳上
位中枢（その中でも特に大脳辺縁系）の覚醒なら
びに意欲的行動の賦活に用いられるステロイド化
合物（）またはその塩類を含有する新規な脳機
能賦活剤を提供することにある。

この発明のステロイド化合物（）またはその
塩類は、前記したような脳疾患の治療および脳機
能賦活、特に認識賦活に有用である。

ステロイド化合物（）の各定義ならびにその
好適な例について以下に説明する。

ここで用いる「低級」なる語句は、別段の定め
がない限り、炭素数１〜６の基を意味する。

R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵の「低級アルキル
基」としては、直鎖状または分枝鎖状の基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、４
−メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ま
しくは炭素数１−２の低級アルキル、さらに好ま
しくはメチルが挙げられる。

R⁶の「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とし
ては、前記の「低級アルキル基」にヒドロキシ基
が置換した基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−
ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシペンチル、４
−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチル、５−ヒドロキシヘキ
シル等が挙げられ、好ましくは炭素数５〜６の低
級アルキル基にヒドロキシ基が置換した基、さら
に好ましくは４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ルが挙げられる。

ステロイド化合物（）の塩類としては、慣用
の無毒性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩が挙げられる。

この発明のステロイド化合物（）の最も好ま
しい化合物としては、25−ヒドロキシシクロアル
タノールが挙げられる。

この発明の脳機能賦活剤は、ヒトを含む哺乳動
物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、
顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射
剤、シロツプ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口
または非経口投与することができる。

この発明の脳機能賦活剤は、例えばスクロー
ス、でん粉、マンニツト、ソルビツト、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ス
クロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
でん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクエン
酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味
剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢
酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等
の懸濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例え
ばカカオバター、白色ワセリン、ポリエチレング
リコール等の基材ワツクスのような製剤化に慣用
の有機または無機の各種担体を用い、常法によつ
て製造することができる。

ステロイド化合物（）またはその塩類の投与
量は、患者の体重および／または年齢ならびに／
または疾病の程度さらには投与経路のような種々
の要因によつて変化するが、通常は、１日当り
0.5−1000mg、好ましくは１−500mgを投与する。
有効な１回投与量は、患者の体重１Kgあたり１−
10mgの範囲、好ましくは１−５mgの範囲で選択さ
れる。

「発明の効果」 この発明の脳機能賦活剤に使用されるステロイ
ド化合物（）またはその塩類の有用性を示すた
めに、この化合物の薬理試験データを以下に示
す。

試験（ウサギ自発脳波試験及び海馬後発射試験） 試験方法： 動物は体重2.5〜3.5Kgの両性の成熟白色ウサギ
を用いた。

動物にエーテル麻酔下で気管カニユーレを挿入
し、ガラミン（gallamine）の投与により不動化
し、人工呼吸下に呼気ガスO₂およびCO₂濃度を連
続測定しつつ人工換気量を最適レベルに設定し、
標本を維持した。

皮質自発脳波を記録するため、モニア
（Monnier）らの脳図譜に従い運動領、知覚領お
よび視覚領にドリルで小孔をあけ、長さ２mm、直
径１mm真鍮ネジ電極を硬膜に接する程度にねじ込
んで表面電極とした。

また、深部脳波を記録するためソーヤ
（Sawyer）らの脳図譜に従つて、双極同心円電極
を扁桃体（Ａ：１、Ｌ：6.5、Ｈ：−５）、海馬
（Ａ：３、Ｌ：５、Ｈ：５）および後部視床下部
（Ａ：−１、Ｌ：1.5、Ｈ：3.5）へ刺入した。

脳波の記録は、エーテル吸入停止後少なくとも
２時間を経過してから開始した。

実験中ケージを設置した部屋はうす暗く保ち、
脳波は９チヤンネル脳波計（EEG4109型、日本
光電製）を用いて双極誘導で記録した。

刺激用双極同心円電極を対側扁桃体へ刺入し、
50Hz、1mses、0.2〜0.5mAの矩形波刺激を10秒間
与えた。つぎに、対側の新皮質、扁桃体、海馬お
よび後部視床下部より後発射を記録した。

反復して後発射をおこさせる場合には、少なく
とも10分間以上の間隔をあけるようにした。薬物
の効果の評価は、後発射の持続時間をもつて行つ
た。

なお、脳波に対する疼痛の影響を除くため、動
物の切創面および脳定位固定装置による圧迫面に
は２％リドカイン（lidocaine）を用いて浸潤麻
酔を施した。

また大腿動脈圧、心電図および直腸温を継続的
にモニターし、動物が生理的な状態であることを
確かめつつ実験を行つた。

なお対照として下記の溶媒を投与し、本試験と
比較した。

試験化合物：25−ヒドロキシシクロアルタノール
を用いた。このものは水に不溶なので、溶媒とし
てHCO−60（商標：日光ケミカルズ株式会社製）
（界面活性剤）５ｇ、コーン油0.5ｇおよびブドウ
糖8.5ｇを蒸留水に溶解して100mlとしたものを用
いた。そしてこの溶媒を、対照として用いた。

試験結果 (1) 25−ヒドロキシシクロアルタノールの自発脳
波に及ぼす影響 25−ヒドロキシシクロアルタノールの50mg／Kg
を経口的に投与して脳部位の運動領、知覚領およ
び扁桃体、海馬における自発脳波を測定した。

第１図にみるように、各領域の脳波パターン
は、徐波および紡錘波がみられる安静時の脳波で
あつた。注射後15分から30分にかけて扁桃体にお
いて軽度の短期であるが低振幅速波化の覚醒パタ
ーンが認められ、また海馬において同時刻に高電
圧周期波（θ波）の覚醒パターンが認められるよ
うになつた。

投与後60分に至ると、扁桃体および海馬におけ
る覚醒パターンはますます著明となつて、覚醒波
が皮質領野にまで波及して明らかな低振幅速波化
の脳波を示すようになつた。

投与後２時間から４時間に亘つて持続する低振
幅速波化が著明に出現した（第２図参照）。

(2) 25−ヒドロキシシクロアルタノールの海馬後
発射に及ぼす影響 まず、薬物投与前に海馬に50Hz、1msec0.2〜
0.5mA、10秒間の電気刺激を加えると、刺激時間
の後半からあるいは刺激終了後ただちに海馬、扁
桃体あるいは皮質に後発射が出現した。（第３図
参照） この後発射はまず刺激部位の海馬から始まり、
それとほとんど同時に扁桃体へ、さらに皮質まで
後発射が波及した。薬物投与前に３回の電気刺激
を行い、毎回ほぼ一定した持続の後発射が得られ
ることを確認したのち、本実験に移り薬物の投与
によつてどう変化するかを調べた。

25−ヒドロキシシクロアルタノールの50mg／Kg
を経口投与すると、対照例では、0.2mAの海馬の
刺激で約40秒続く後発射の持続が認められたのに
対し（第３図）、薬物経口投与後15分で、後発射
持続は50秒となり、しかもその強さも増大した
（第４図参照）。

薬物投与後120分ないし、180分になるとその持
続は60秒となりさらに後発射の強さも増大するの
が認められた。（第７図および第８図） 以上の試験結果から明らかなように、本件発明
の25−ヒドロキシシクロアルタノールは、(1)自発
脳波において皮質野および辺縁系において低振幅
速波化の覚醒波を現わし、(2)海馬後発射試験にお
いて、辺縁系後発射の著明な増強と延長を起こす
という特徴を有する一方、走り廻つたり、痙攣を
起こすなどの中枢興奮作用を示さず、脳覚醒作
用、特に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に海
馬、扁桃体、視床下部から皮質に及ぶ大脳辺縁系
に対する覚醒作用）のような脳機能賦活作用を有
する。そして25−ヒドロキシシクロアルタノール
の該作用は前述のトリテルペンアルコールより強
いものである。

「実施例」 以下、実施例に従つてこの発明を説明する。

実施例 １ 25−ヒドロキシシクロアルタノール ２ｇ メチルセルロース 50mg ポリビニルピロリドン ５mg パラオキシ安息香酸メチル 10mg HCO−60 10mg 塩酸リドカイン 50mg 蒸留水 適量 上記成分を混合し、総容積10mlの懸濁注射剤と
する。

実施例 ２ 25−ヒドロキシシクロアルタノール 500mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチン
カプセルに充填してカプセル剤とする。

実施例 ３ 25−ヒドロキシシクロアルタノール 10ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50ｇ ラクトース 687ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 150ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 25−ヒドロキシシクロアルタノールおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノー
ル（500ml）中懸濁液に、ラクトースおよび低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得ら
れた混合物を撹拌し、次いで、有機溶媒を減圧下
に除去して固形分散組成物を得る。この組成物を
常法により顆粒剤としたのち、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え常法により錠剤とする。この錠剤
は１錠中に２mgの25−ヒドロキシシクロアルタノ
ールを含有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は薬物投与前（Control）及び25−ヒド
ロキシシクロアルタノールの50mg／Kgを経口的に
投与15、30及び60分後のMC（運動領皮質）、SC
（知覚領皮質）、AMYG（扁桃体）およびHIPP
（海馬）における脳波を表わす。第２図は薬物投
与120、180および240分後における脳波を表わす。
第３図は薬物投与前に海馬に50Hz、1msec、0.2
〜0.5mA、10秒間の電気刺激を加えた際の脳波を
表わす。第４図は25−ヒドロキシシクロアルタノ
ールの50mg／Kgを経口的に投与15分後に第３図と
同一電気刺激を加えた際の脳波を表わす。第５図
は薬物投与30分後に第３図と同一電気刺激を加え
た際の脳波を表わす。第６図は薬物投与60分後に
第３図と同一電気刺激を加えた際の脳波を表わ
す。第７図は薬物投与120分後に第３図と同一電
気刺激を加えた際の脳波を表わす。第８図は薬物
投与180分後に第３図と同一電気刺激を加えた際
の脳波を表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ
   低級アルキル基、R⁶はヒドロキシ（低級）アル
   キル基を意味する］で示されるステロイド化合物
   またはその塩類を含有する脳機能賦活剤。 ２ ステロイド化合物が25−ヒドロキシシクロア
   ルタノールである特許請求の範囲第１項記載の脳
   機能賦活剤。