ITBO950086A1 - Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso di quantità terapeuticamente efficaci di 2, 3-diidro-4(1H)-chinazolinoni e loro sali farmacologicamente accettabili e delle composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi mentali, in particolare dei disordini dell'apprendimento e della memoria come il declino cognitivo, tipico del morbo di Alzheimer, legato alla senescenza, dei disturbi cognitivi legati a patologie degenerative del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, per il miglioramento delle normali capacità di apprendimento e memorizzazione nel soggetto sano e per il recupero di queste capacità nel soggetto con lesioni nervose o nel soggetto anziano.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
USO DI 2'3-DIIDRO-4(1H)-CHINAZOUNONI E DI COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO NEL TRATTAMENTO
DEI DISTURBI DELL’APPRENDIMENTO E DELLA MEMORIA
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
Uso di quantità terapeuticamente efficaci di 2,3-diidro-4(1H)-chinazolinoni e loro sali farmacologicamente accettabili e delle composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi mentali, in particolare dei disordini dell'apprendimento e della memoria come il declino cognitivo, tipico del morbo di Alzheimer, legato alla senescenza, dei disturbi cognitivi legati a patologie degenerative del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, per il miglioramento delle normali capacità di apprendimento e memorizzazione nel soggetto sano e per il recupero di queste capacità nel soggetto con lesioni nervose o nel soggetto anziano.
AMBITO DELL'INVENZIONE
Da diversi anni si ritiene che il sistema colinergico centrale sia coinvolto nei processi delCapprendimento e della memoria, ed i dati sperimentali disponibili indicano che le disfunzioni cognitive associate ail'invecchiamento fisiologico od a processi degenerativi hanno alla loro base alterazioni più o meno gravi della funzione colinergica cerebrale, come descritto da numerosi autori tra i quali Smith G. in Brain Res. Rew., 13, 103-118, (1988) e Sarter M. et al. in Trends Neurosci., H, 484, (1991). Numerosi dati dimostrano che esiste una correlazione diretta tra il declino delle capacità intellettive e la diminuzione degli indicatori di attività colinergica cerebrale. Un rapporto diretto non è stato invece dimostrato per nessun altro sistema neurotrasmettitoriale, come riportato da Palmer A.M. et al. in J.Neurochem., 48, 8-15, (1987) e in Brain Res. 401 . 231-238, (1987) e 414. 365-375, (1987) e da Sarter M. et af in Psychopharmacology, 101. 1-17, (1990); infatti il ruolo di altri sistemi neuronali cerebrali (serotoninergico, gabaergico) nei processi cognitivi sembra essere indiretto, cioè legato ad influenze modulatrici sui neuroni colinergici, come riportato da Barnes J.M. et al. in Nature, 338, 762-763, (1989) e da Pitsikas N. et al. in Pharmacol. Biochem. Behav., 47, 95-99, (1994). Sono stati fatti molti tentativi farmacologici per aumentare l'attività colinergica centrale e migliorare i deficits cognitivi somministrando: a) agonisti muscarinici ad azione centrale; b) inibitori della colinoesterasi capaci di superare la barriera emato-encefalica; c) precursori dell'acetilcolina (donatori di colina, donatori di acetili); d) sostanze che facilitano con vari meccanismi la trasmissione colinergica, come riportato da Sarter M. in TIPS, 12, 456-461 , (1991). Tuttavia questi farmaci sono scarsamente efficaci o dotati di effetti collaterali importanti; in particolare i colinomimetici diretti, agonisti dei recettori muscarinici post-sinaptici M^, ed indiretti, inibitori della colinoesterasi, provocano nausea, dolori addominali, ipersalivazione, depressione, tremori, ο la sindrome di Parkinson, come riportato da numerosi autori come Stern Y. et al. in Ann. Neurology, 22, 306-310, (1987) e Yoshida S. et al. in Eur. J. Pharmacol., 250. 117-124, (1993). Gli agonisti M-] muscarinici e gli inibitori della colinoesterasi alterano inoltre la sequenza della trasmissione colinergica, che riveste una importanza critica per la ricezione ed interpretazione del segnale a livello post-sinaptico, come descritto da Sarter M. et al. in Psychopharmacology, 101 . 1-17, (1990). Un effetto più fisiologico e funzionalmente efficace si potrebbe ottenere stimolando o favorendo la liberazione di acetilcolina da parte della terminazione colinergica all'arrivo del potenziale d'azione. La terminazione colinergica è provvista di diversi tipi di autorecettori, la cui stimolazione influenza variamente la liberazione di acetilcolina; in particolare, i recettori muscarinici M2, i recettori 5-HT3 per la serotonina ed i recettori per GABA-benzodiazepine mediano un effetto inibente sulla liberazione di acetilcolina, mentre i recettori 5-HT4 mediano un effetto di stimolo sulla liberazione di acetilcolina ed i recettori 5-HT-| A hanno un effetto controverso, come riportato da vari autori tra i quali Bianchi M. et al. in Br. J. Pharmacol., 101. 448-452, (1990), Boddeke H.W.G.M. et al. Br. J. Pharmacol., 101. 281-284, (1990), Carli M. et al. in Eur. J. Pharmacol., 211. 227-234, (1992) e Stillman M.J. et al. in Brain Res. Bull., 32, 385-389, (1993). Si è visto che antagonisti dei recettori per GABA-benzodiazepine ed antagonisti dei recettori 5-HT3 migliorano l'apprendimento ed hanno un effetto antiamnesico, come descritto da Sarter M. in TI PS, 12, 456-461 , (1991), Chugh Y. et al· in Eur. J. Pharmacol., 203. 121-123 e (1991) e Pitsikas N. et al. in Pharmacol. Biochem. Behav., 47, 95-99, (1994), E' anche noto come farmaci ad azione procinetica a livello gastrointestinale, quali metoclopramide e cisapride, esaltino l'attività peristaltica gastrointestinale attraverso una stimolazione di autorecettori 5-HT4 localizzati sulle terminazioni del plesso mienterico, con conseguente aumentata liberazione di acetilcolina, secondo ritmi e sequenze fisiologiche, come riportato da Brunnengraber R. et al., in Pharma. Zeitung, 35, 9-18, (1991), da Turconi M. et al., in Drugs of thè Future, 16, 1011-1026, (1991) e da Craig D.A. e Clarke D.E., in Brit. J. Pharm., 102. 563-564, (1991). E' pertanto possibile ipotizzare che composti dotati di attività farmacologica analoga a quella dei farmaci suddetti e di caratteristiche chimico-fisiche in grado di permettere il superamento della barriera emato-encefalica possano favorire la liberazione di acetilcolina da parte delle terminazioni colinergiche cerebrali con conseguenze positive sull'apprendimento e la memoria. Una nuova classe di 2,3-diidro-4(1H)-chinazolinoni utilizzabili come stimolatori della motilità gastrointestinale e come antiemetici è stata descritta nella domanda di brevetto europea pubblicata EP 0620218 ed i relativi derivati sono stati rivendicati come agenti farmacologici nel trattamento di vari disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, anche indotto da trattamento chemioterapico, dispepsia, reflusso gastroesofageo e costipazione intestinale. Considerata l'analogia strutturale con le benzammidi sopracitate, tali proprietà sono verosimilmente attribuibili ad una liberazione di acetilcolina nel plesso mienterico mediata da un agonismo sui recettori 5-HT4 presenti nel tratto gastro-intestinale. Alcuni di questi derivati posseggano caratteristiche chimico-fisiche che consentono il superamento della barriera emato-encefalica e possono quindi favorire l'efficacia dei derivati nella liberazione di acetilcolina anche dalle terminazioni nervose colinergiche a livello centrale mediante un analogo meccanismo recettoriale.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
L'oggetto della presente invenzione è costituito dall’uso di quantità terapeuticamente efficaci di 2,3-diidro-4(1H)-chinazoiinoni, descritti nella domanda di brevetto europea pubblicata EP 0620218, di formula generale I
dove m rappresenta un numero intero scelto tra 2 e 3, R^ ed R2, indipendentemente, rappresentano un atomo di idrogeno oppure un radicale (C<i-Cg) alchilico a catena lineare, un radicale (C3-C-1Q) alchilico a catena ramificata, oppure R-| ed R2 presi insieme con l'atomo di azoto formano un anello eterociclico, R3, R4, R5 e Rg rappresentano, indipendentemente, un atomo di idrogeno od un radicale (C-| -C-| Q) alchilico a catena lineare o un radicale (03-0-1 2) alchilico a catena ramificata o ciclica, o un radicale benzile, di loro sali farmacologicamente accettabili e delle composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi mentali, in particolare dei disordini dell'apprendimento e della memoria come il declino cognitivo, tipico del morbo di Alzheimer, legato alla senescenza, dei disturbi cognitivi legati a patologie degenerative del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, delle sindromi amnesiche, della demenza da degenerazione primaria, della depressione geriatrica, dei disordini da deficit di attenzione e per il miglioramento delle normali capacità di apprendimento e memorizzazione nel soggetto sano, nonché per il recupero di queste capacità nel soggetto affetto da lesioni nervose o nel soggetto anziano. Nelle composizioni farmaceutiche i composti di formula generale I possono essere usati come tali o sotto forma di sali farmacologicamente accettabili che includono sali sia con acidi organici che inorganici. In particolare possono essere vantaggiosamente usati i sali degli acidi citrico, ossalico, maleico, fumarico, tartarico, acetico, benzoico, ascorbico, cloridrico, bromidrico, solforico e fosforico, preferibilmente, i sali dell'acido citrico e dell'acido ossalico. I seguenti composti sono preferiti nell'attuazione della presente invenzione:
6-cloro-3-[2-(dietilamino)eti!]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino) etil]-2,3-diidro-1 -metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-1 -metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2J3-diidro-3-[2-(1-pirrolidinil)etil]-4(1H)-chinazo!inone, 1 -benzi!-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-1-metil-3-[2-(1-pirrolidinil)etil3-4(1H)-chinazolinone, 1-cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil3-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etil]-4(1H)-chinazolinone, 1-benzil-6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etil]-4(1H)-chinazolinone e i rispettivi sali farmacologicamente accettabili. In modo particolare vengono preferiti nell'attuazione della presente invenzione ri-benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, Γ1 -cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone ed i rispettivi ossalati e citrati. L’efficacia dei prodotti di formula generale I nel trattamento dei disordini della memoria e dell'apprendimento è stata dimostrata attraverso alcuni tests specifici in vivo nell'animale, segnatamente nel ratto. In particolare è stata studiata la capacità di questi composti di far aumentare la liberazione di acetilcoiina a livello cerebrale e di migliorare l'apprendimento e la memoria. La liberazione di acetilcoiina a livello dell'ippocampo, di fondamentale importanza per i processi dell'apprendimento e della memoria, è stata valutata mediante microdialisi e successivo dosaggio HPLC dell’acetilcolina con detector elettrochimico dopo somministrazione di un prodotto oggetto della presente invenzione per via sottocutanea alle dosi di 0,5, 1, 5, 10 e 20 mg/kg, secondo le tecniche descritte da Imperato A. et al. in J. Neurosci., 5, 297-306, (1985) per quanto riguarda la tecnica di microdialisi e da Damsma G. et al. in J. Neurochem., 45, 16491652, (1985) per quanto riguarda il metodo di dosaggio HPLC. Per studiare l'influenza sull'apprendimento e la memoria i composti sono stati somministrati per via intraperitoneale, a dosi comprese tra 10 e 100 pg/kg, a ratti adulti di ceppo Wistar che sono stati sottoposti a due tipi di tests: il test della memoria sociale descritto da Thor D.J. et al. in J. Comp. Physiol. Psychol., 96, 1000-1006 (1982) ed il test di Morris (Morris water maze test) descritto da Morris R.G.M. in Learn. Motiv., 12, 239-260, (1981) e da Morris R.G.M. et al. in Nature, 297, 681-683, (1982). Il test della memoria sociale misura la capacità di un ratto adulto di riconoscere un ratto di 1 mese di età già incontrato 2 ore prima. Il risultato viene espresso come riduzione del tempo di esplorazione, denominato Social Investigation Time, sigla SIT, del ratto giovane da parte del ratto adulto nel secondo incontro rispetto al primo, espresso in secondi e definito come delta SIT. Un significativo accorciamento del SIT durante il secondo incontro, quindi un valore negativo di delta SIT, quando il secondo incontro avviene a 2 ore di distanza dal primo, come nel modello seguito, significa una facilitazione dei processi mnemonici, come descritto da Thor D.J. et al. in J. Comp. Physiol. Psychol., 96. 1000-1006, (1982) e da Dantzer R. et al, in Psychopharmacology, 91, 363-368, (1987). Il SIT del secondo incontro è risultato simile a quello del primo incontro nei ratti controllo trattati con soluzione fisiologica mentre i ratti trattati con derivati oggetto della presente invenzione, in particolare l’1-cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone citrato descritto nell’esempio 6 e l'1-benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone citrato descritto nell’esempio 4, hanno migliorato la memoria sociale con significativa riduzione del delta SIT. Il test di Morris, denominato Morris water maze test, si basa sulla capacità del ratto, messo in una piscina di acqua non trasparente, di trovare una piccola piattaforma di salvataggio, nonostante questa si trovi sotto il pelo dell'acqua e quindi non sia visibile, utilizzando punti di riferimento costanti posti sulle pareti della stanza nella quale è collocata la piscina. Quanto più il ratto memorizza, tanto più rapidamente si riduce il tempo di nuotata necessario per salire sulla piattaforma di salvataggio. Il test effettuato su ratti trattati con 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone citrato ha mostrato l’efficacia del prodotto testato che ha significativamente ridotto il tempo necessario a localizzare la piattaforma da parte dei ratti trattati nei confronti dei ratti controllo cui era stata somministrata una soluzione fisiologica. Tutte le formulazioni farmaceutiche che vengono comunemente utilizzate per via orale, parenterale e rettale possono essere vantaggiosamente usate nell'ambito della presente invenzione di cui costituiscono parte integrante. Le composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale possono essere sia sotto forma solida: compresse, confetti, granulari e capsule, sia sotto forma liquida: sciroppi, sospensioni e soluzioni e possono essere preparate secondo metodi convenzionali. Le forme solide vengono preparate secondo metodi noti usando come eccipienti agenti leganti quali polivinilpirrolidone, carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, lattosio, saccarosio e mannitolo, agenti disgreganti quali amidi, alginati e polivinilpirrolidone reticolato, agenti lubrificanti quali talco, magnesio stearato, gel di silice e acido stearico, agenti ritardanti quali etilcellulosa, polivinilacetato, cere e olii vegetali idrogenati e agenti ricoprenti quali acetato di cellulosa, polivi nilacetofta lato, idrossipropilmetìlcellulosa ftalato, dibutilftalato, polietilenglicole, pigmenti inorganici e copolimeri dell’acido metacrilico e dei suoi esteri noti sotto il marchio EUDRAGIT . Le forme liquide vengono anch'esse preparate in maniera convenzionale utilizzando additivi fisiologicamente accettabili come sciroppo di sorbitolo, lecitina, metil pid rossi benzoato, soluzioni tampone e sostanze coloranti, dolcificanti e aromatizzanti. Le composizioni farmaceutiche possono essere formulate anche per la somministrazione parenterale, ad esempio fiale per iniezioni o bottiglie per infusione continua, sotto forma di soluzioni acquose o oleose o di emulsioni in acqua o in olio, oppure il principio attivo può essere sotto forma di polvere per la costituzione prima dell'uso, mediante un opportuno veicolo, della soluzione o emulsione. Infine per la somministrazione rettale le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma di supposte contenenti opportune basi lipidiche quali i gliceridi degli acidi grassi. Le composizioni farmaceutiche sono formulate in modo da contenere, insieme con eccipienti e veicoli fisiologicamente accettabili, dosi di principio attivo comprese tra 10 mg e 100 mg da somministrare una o più volte al giorno. Il dosaggio terapeutico giornaliero, funzione anche del tipo di paziente e della gravità della patologia, è compreso tra un minimo di 25 e un massimo di 200 mg di principio attivo al giorno. I composti di formula generale l possono essere preparati secondo i metodi descritti nella domanda di brevetto europea pubblicata EP 0620218. Gli esempi seguenti, che non sono limitativi in alcun modo della presente rivendicazione, ne illustrano sia la preparazione, che le proprietà farmacologiche e le composizioni farmaceutiche.
ESEMPIO 1
21,60 Grammi (80,0 mmoli) di 2-ammino-5-c!oro-N-[2-(dietilamino)eti!]benzammide e 6,0 mi (80,0 mmoli) di formaldeide in soluzione acquosa al 40% (p/v) vengono sciolti in 130 mi di alcool etilico e la soluzione viene riscaldata a riflusso per 60 minuti. Dopo l'aggiunta di 65 mi di una soluzione acquosa all‘80% (p/v) di idrossido di sodio la miscela di reazione viene riscaldata a 100°C per 20 minuti ed il prodotto grezzo viene ottenuto per evaporazione del solvente. Il solido viene sciolto in acetato di etile e lavato con una soluzione acquosa di idrossido di sodio a pH 8,4; il prodotto viene recuperato per evaporazione del solvente e successiva purificazione per cromatografia su gel di silice con eluente cloroformio-isopropanolo-ammoniaca 30:20:1. Dopo evaporazione del solvente di eluizione si ottiene, con una resa pari all‘80%, il prodotto desiderato avente le seguenti caratteristiche chimico fisiche:
p.f. = 60°C
ESEMPIO 2
1 -Benz8l-e-doro-3-f2-fdietilamlno)etin-2.3-dl1dro-4(1 H)-chlnazolinone
3,40 Grammi (12,1 mmoli) di 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone vengono sospesi in 30 mi di una miscela di acqua ed etanolo in rapporto 1:1. Dopo l'aggiunta di 0,82 grammi (20,5 mmoli) di idrossido di sodio, 3,68 grammi (26,6 mmoli) di carbonato di potassio e 3,18 mi (26,6 mmoli) di benzil bromuro, la sospensione viene scaldata all’ebollizione per 10 ore e quindi mantenuta a temperatura ambiente per 12 ore. La soluzione viene concentrata, il prodotto grezzo viene solubilizzato con acetato di etile e la soluzione organica lavata con una soluzione acquosa acida. Il prodotto in forma pura viene ottenuto cromatografando la soluzione organica su gel di silice ed eluendo con una miscela cloruro di metilenealcool isopropilico-ammoniaca in rapporto 80:20:1. Dopo evaporazione del solvente di eluizione si ottiene, con resa pari al 50%, un olio avente le seguenti caratteristiche chimico fisiche:
ESEMPIO 3
0,763 Grammi (6,1 mmoli) di acido ossalico diidrato disciolti in 20 mi di una miscela di etere etilico-alcool etilico in rapporto 5:1 vengono aggiunti, sotto agitazione ed alla temperatura di 4°C, a 2,00 grammi (5,4 mmoli) di 1-benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone sciolti in 20 mi di una miscela di etere etilico-alcool etilico in rapporto 5:1 ed il prodotto, che immediatamente cristallizza, viene recuperato per filtrazione con una resa pari al 50%. Il prodotto ottenuto presenta le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
p.f. = 126°C
Analisi elementare:
calcolato C 59,80 H 6,11 N 9.10 0 17,32 CI 7,67
trovato C 59,63 H 6,23 N 9,18 0 17,85 CI 7,34
ESEMPIO 4
1,85 Grammi (8,8 mmoli) di acido citrico monoidrato disciolti in 30 mi di una miscela di etere etilico-alcool etilico in rapporto 5:1 vengono aggiunti, sotto agitazione ed alla temperatura di 4°C, a 2,98 grammi (8,0 mmoli) di 1-benzil-6-cloro-3-[2-(dietiiamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone sciolti in 30 mi di una miscela di etere etilico-alcool etilico in rapporto 5:1 ed il prodotto, che immediatamente cristallizza, viene recuperato per filtrazione con una resa pari al 77%. Il prodotto ottenuto presenta le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
p.f. 112°C
IR (nujol) v (cnr1): 1720, 1640, 1255, 1010, 850, 790.
Analisi elementare:
calcolato C 57,50 H 6,08 N 7.45 0 22,69 CI 6,29
trovato C 57,38 H 5,95 N 7,35 0 22,80 CI 6,40
ESEMPIO 5
2,00 Grammi (7,1 mmoli) di 6-c!oro-3-[2-(dietilamino)etilj-2,3-diidro-4(1H) chinazolinone vengono sospesi in 5 mi di dimetilacetammide anidra e quindi vengono aggiunti 0,188 grammi (17,8 mmoli) di sodio idruro. Dopo 30 minuti sotto agitazione a temperatura ambiente, la miscela di reazione viene addizionata di 0,72 mi (7,8 mmoli) di bromometilcicloesano e mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente. Quindi la miscela di reazione viene versata in acqua e ghiaccio ed il prodotto ottenuto, di consistenza oleosa, viene recuperato, con resa deir 85%, per estrazione con acetato di etile e successiva evaporazione del solvente e mostra le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
ESEMPIO 6
1,00 Grammo (2,7 mmoli) di 1-cicloesiimetil-6-cloro-3-[2-{dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone sciolto in 10 mi di alcool etilico viene addizionato, sotto agitazione e alla temperatura di 4°C, di 10 mi di una soluzione contenente 0,668 grammi (3,2 mmoli) di acido citrico monoidrato in una miscela di etere etilico ed alcool etilico in rapporto 5:1. Il prodotto cristallizza immediatamente e viene recuperato per filtrazione con una resa pari al 70%. Esso mostra le seguenti caratteristiche chimico fisiche: p.f. = 122°C
IR (nujol) v (cn-1): 1730, 1650, 1600, 1415, 1270, 1110, 1030, 860, 800.
Analisi elementare:
calcolato C 56,89 H 7,07 N 7,37 0 22,45 CI 6,22
trovato C 55,95 H 7,35 N 7,50 0 22,30 CI 6,20
ESEMPIO 7
Rilascio di acetilcolina nell'ippocampo
Tubi per microdialisi sono stati impiantati stereotassicamente a livello dell'ippocampo dorsale, seguendo le coordinate dell'atlante di Konig e Klippel come descritto da Konig J.F.R. e Klippel R.A. in 'The rat brain" - Williams and Wilkins Eds., Baltimore, MD, 1963, a ratti adulti Wistar di entrambi i sessi e del peso corporeo di 180-230 g ciascuno, in anestesia generale (Ketamina 100 mg/kg e Xilazina 2 mg/kg i.p.). Dopo 24 ore, attraverso i tubi per microdialisi, ad animali svegli, è stato pompato liquido di Ringer (potassio cloruro 4 mM, sodio cloruro 147 mM, calcio cloruro 1,5 mM e neostigmina 10'7 M, per prevenire l'idrolisi dell'acetilcolina) alla velocità costante di 2 μΙ_/minuto . Quindi ai ratti è stato somministrato per via sottocutanea 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone citrato, descritto nell'esempio 4, alle dosi di 0,5, 1, 5, 10 e 20 mg/kg. Il dializzato, raccolto per 120-140 minuti a partire dal momento della somministrazione del composto, è stato suddiviso in frazioni corrispondenti a 20 minuti di raccolta. L'acetilcolina liberata è stata dosata, su ogni frazione, mediante HPLC con detector elettrochimico, secondo le tecniche descritte da Imperato A. et al. in J. Neurosci., 5, 297-306, (1985), per quanto riguarda la tecnica di microdialisi, e da Damsma G. et al. in J. Neurochem., 45, 1649-1652, (1985) per quanto riguarda il metodo di dosaggio HPLC. I risultati riportati nella Tavola 1 dimostrano come l’1-benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone citrato stimoli la liberazione di acetilcolina, l'effetto essendo massimale alla dose di 5 mg/kg s.c. e con un effetto ancora molto evidente dopo oltre due ore dalla somministrazione.
ESEMPIO 8
Test della memoria sociale nel ratto di 5-6 mesi di età Ratti maschi adulti Wistar di 5-6 mesi di età e ratti maschi giovani dello stesso ceppo Wistar di 4-5 settimane di età sono stati stabulati separatamente, in ambienti con temperatura ed umidità controllate (21° ± 1°C; umidità 60%), con un ciclo luce-buio invertito (illuminazione tra le ore 19 e le ore 7 del giorno successivo) e con cibo ed acqua liberamente disponibili. Dopo non meno di una settimana di ambientamento a queste condizioni di stabulazione, durante la fase di buio (tra le ore 9 e le ore 14), in un ambiente illuminato soltanto da una tenue luce rossa (non percepita dai ratti), si è introdotto un ratto giovane nella gabbia di un ratto adulto, lasciandovelo per 300 secondi (primo incontro). Immediatamente al termine di questo primo incontro, i ratti adulti sono stati trattati per via intraperitoneale con dosi di 10, 50 e 100 Mg/kg dei composti degli esempi 4 e 6. Dopo 120 minuti, il ratto giovane è stato di nuovo introdotto nella gabbia del ratto adulto, sempre per un periodo di 300 secondi (secondo incontro). Durante ciascun incontro è stato cronometrato il tempo di esplorazione (SIT = social investigation time) del ratto giovane da parte del ratto adulto (annusamento, ispezione del corpo, ecc.). Si è quindi calcolata la differenza tra i SIT del secondo e del primo incontro (delta SIT, espressa in secondi). Un significativo accorciamento del SIT durante il secondo incontro (e quindi un valore negativo di delta SIT) quando il secondo incontro avviene a 2 ore di distanza dal primo, come nel modello seguito, significa una facilitazione dei processi mnemonici, come descritto da Thor D.J. et al. in J. Comp. Physioi. Psychol., 96, 1000-1006, (1982) e da Dantzer R. et al. in Psychopharmacology, 91_, 363-368, (1987). Con un intervallo di tale durata (2 ore) il SIT del secondo incontro è simile al SIT del primo incontro nei ratti trattati con soluzione fisiologica (controlli). Dalla Tabella 1 risulta che i composti studiati hanno significativamente migliorato la memoria sociale (aumento del valore assoluto del delta SIT), particolarmente il composto descritto nell'esempio 6 alla dose di 100 μ9^ i.p..
ESEMPIO 9
Test della memoria sociale nel rato di 28 mesi di età
Un esperimento analogo a quello descritto nell'esempio 8 è stato effettuato utilizzando ratti maschi adulti Wistar di 28 mesi di età (anziché di 5-6 mesi di età) e determinando l'efficacia del solo derivato descritto nell'esempio 4 alle dosi di 10, 50 e 100 μρ/kg i.p. Dalla Tavola 2 risulta che anche in questo caso il composto descritto nell'esempio 4 ha migliorato significativamente la memoria sociale, quasi in maniera analoga a quanto descritto per i ratti di 5-6 mesi di età alle stesse dosi.
TABELLA 1
TEST DELLA MEMORIA SOCIALE NEL RATTO
(5 - 6 mesi di età)
medie ± E.S. - gruppi di 8 ratti per dose e per prova - 4 prove per ogni dose
ESEMPIO 10
Morris water maze test
Per questo esperimento sono stati utilizzati ratti maschi Wistar di 4 mesi, del peso corporeo di 250-280 g, mantenuti in ambienti a temperatura ed umidità costanti (210 ± 1°C; umidità 60%), con ritmo luce-buio naturale e con cibo ed acqua lìberamente e continuamente disponibili. Il test è stato effettuato in una piscina circolare di plexiglas, de! diametro interno di 132 cm e con pareti alte 25 cm, contenente acqua tiepida (30°-35°C) profonda 15 cm e resa opaca mediante l'aggiunta di latte in polvere. La piscina è stata collocata al centro di una stanza isolata acusticamente e fornita di punti di riferimento costanti posti sulle pareti: su tre lati un oggetto ben definito come ad esempio un orologio a muro o un poster, mentre sul quarto lato si è sistemato l'osservatore, sempre nella stessa posizione. Una piattaforma di plexiglas del diametro di 8 cm è stata fissata in un punto distante 33 cm dal bordo della piscina, con la superficie posta 1 cm sotto il pelo dell'acqua. Nel corso di ogni prova il ratto è stato messo in acqua ed è stato cronometrato il tempo necessario per trovare, nuotando, la piattaforma e salirvi sopra. L'operazione è stata ripetuta quattro volte di seguito mettendo ogni volta il ratto in corrispondenza di un diverso punto cardinale. Il tempo massimo concesso ogni volta all'animale per trovare la piattaforma è stato di 60 secondi (per un tempo complessivo di 240 secondi). Una volta trovata la piattaforma i! ratto vi veniva lasciato per 15 secondi, per consentirgli di memorizzare la posizione della piattaforma stessa in base ai punti di riferimento visivi localizzati sui quattro lati della stanza. Al termine della prova il ratto veniva rimesso nella sua gabbia ed asciugato mediante una lampada a raggi infrarossi. La prova è stata ripetuta ogni giorno per 5 giorni consecutivi ed è stata valutata la progressiva riduzione del tempo necessario per raggiungere la piattaforma dalle quattro posizioni scelte in successione casuale. Quanto più migliorava la capacità del ratto di memorizzare, tanto più rapidamente si riduceva il tempo di nuotata necessario per salire sulla piattaforma di salvataggio. Sono stati costituiti 2 gruppi di 7 ratti, al primo dei quali (gruppo controllo) è stata somministrata per via intra peritoneale una soluzione fisiologica, mentre al secondo gruppo (gruppo trattato) è stata somministrata, sempre per via intraperitoneale, una soluzione acquosa contenente il composto dell'esempio 4 in quantità pari a 100 pg/Kg. Il trattamento intraperitoneale è stato fatto 30 minuti prima dell'effettuazione del test ed è stato eseguito un test al giorno per 5 giorni consecutivi. I risultati, riassunti nella Tabella 2, mostrano chiaramente l'efficacia del trattamento con il composto dell'esempio 4 in quanto i ratti del gruppo trattato hanno ridotto, giorno dopo giorno, il tempo necessario per trovare la piattaforma sommersa in maniera significativamente più accentuata dei ratti del gruppo controllo.
TABELLA 2
MORRIS WATER MAZE TEST
ESEMPIO 11
COMPRESSE
- 1-Benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino}eti!]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolir>one
citrato 50 mg
- Lattosio 40 mg
- Cellulosa microcristatlina 210 mg
- Magnesio stearato 3 mg
Peso totale 303 mg
Metodo di preparazione:
Il principio attivo è stato mescolato con lattosio e cellulosa microcristallina e la miscela è stata granulata a secco ed addizionata di magnesio stearato. La miscela risultante è stata sottoposta a compressione per ottenere compresse aventi un peso finale pari a 303 mg.
ESEMPIO 12
CAPSULE
- 1-Cicloesilmetil- 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone
citrato 50 mg
- Lattosio 250 mg
- Magnesio stearato 3 mg
Peso totale 303 mg
Metodo di preparazione:
I) principio attivo è stato passato su un setaccio con rete a maglie, mescolato con lattosio e granulato a secco. Il granulato ottenuto è stato addizionato di magnesio stearato e la miscela risultante è stata inserita in capsule di gelatina dura utilizzando l'opercolatrice.
ESEMPIO 13
SCIROPPO
- 1 -Cic!oesilmetil-6-c!oro-[2-(dietilamino)etìl]-2,3-diidro-4{1 H)-chinazolinone
citrato 3 g
- Sorbitolo 20 g
- Metil p-idrossibenzoato 80 mg
- Propil p-idrossibenzoato 20 mg
- Aroma amarena 200 mg
- Acqua purificata q.b. a 100 mi Metodo di preparazione:
I conservanti metil p-idrossibenzoato e propil p-idrossibenzoato sono stati disciolti a caldo in acqua. La soluzione è stata raffreddata a temperatura ambiente e quindi in essa sono stati disciolti anche il principio attivo, il sorbitolo e l’aroma di amarena. La soluzione risultante é stata portata a volume e sottoposta a filtrazione e ripartizione in flaconi con misurino da 2,5 mi. Ogni misurino contiene una dose pari a 75 mg di principio attivo.
ESEMPIO 14
FIALE AD USO PARENTERALE
- 1-Benzil-6-cloro-[3-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolìnone
citrato 50 mg
- Sodio cloruro 18 mg
- Acqua per prep. iniettabili q.b. a 2 mi Metodo di preparazione:
li sodio cloruro è stato disciolto in acqua e successivamente è stato aggiunto il principio attivo fino a compieta soiubilizzazione. La soluzione risultante è stata portata a volume, filtrata sterilmente su cartuccia da 0,22 μ e ripartita in fiale sterili di colore ambra da 2 mi.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di quantità terapeuticamente efficaci di 2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinoni di formula generale dove m rappresenta un numero intero scelto tra 2 e 3, R1 ed R2, indipendentemente, rappresentano un atomo di idrogeno oppure un radicale (C1 -Cg) alchilico a catena lineare, un radicale alchilico a catena ramificata, oppure R1 ed R2 presi insieme con l'atomo di azoto formano un anello eterociclico, R3, R4, R5 e Rg rappresentano, indipendentemente, un atomo di idrogeno od un radicale alchilico a catena lineare o un radicale alchilico a catena ramificata o ciclica, o un radicale benzile, e di loro sali farmacologicamente accettabili, nel trattamento dei disturbi mentali.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che i 2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinoni di formula generale I sono scelti tra 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-1 -metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil3-2,3-diidro-4{1 H)-chinazolinone, 6cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-1-metil-4(tH)-chinazolinone, 6-cloro -2,3-diidro-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietitamino) etilj-2,3-diidro-4(tH)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-1-metil-3-[2-(1-pirroli-dinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1-cicloesitmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfotinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-2,3-diidro-3-[2-{4-morfoiinil)etil]-4(1H)-chinazolino-ne e loro salì farmacologicamente accettabili.
- 3) Uso secondo ciascuna delie rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che le quantità terapeuticamente efficaci sono comprese tra 20 e 200 mg al giorno.
- 4) Uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 2 e 3 caratterizzato dal fatto che i disturbi mentali sono costituiti da disordini dell’apprendimento e della memoria quali il declino cognitivo legato alla senescenza, i disturbi cognitivi legati a patologia degenerativa del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, le sindromi amnesiche, la demenza da degenerazione primaria, la depressione geriatria e i disordini da deficit di attenzione.
- 5) Uso dei 2,3-diidro-4(1H)-chinazolinoni di formula generale I e dei loro sali farmacologicamente accettabili nella preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento dei disturbi mentali.
- 6) Uso secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che i 2,3-diidro-4(1H)-chinazolinoni di formula generale I sono scelti tra 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-1-metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-1-metil-4(1H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino) etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-1 -metil-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]4(1 H)-chinazolinone, 1 -cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2!3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinii)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1-benzil-6-c!oro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)eti!]-4(1 H)-chinazolinone e loro sali farmacologicamente accettabili.
- 7) Uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 5 e 6 caratterizzato dal fatto che le composizioni farmaceutiche sono scelte tra compresse, confetti, granulati, capsule, sciroppi, soluzioni, sospensioni, fiale per iniezioni, bottiglie per infusione continua e supposte contenenti da 10 a 100 mg di principio attivo.
- 8) Uso secondo ciascuna delie rivendicazioni 5, 6 e 7 caratterizzato dai fatto che i disturbi mentali sono costituiti da disordini dell'apprendimento e deila memoria quali il declino cognitivo legato alla senescenza, i disturbi cognitivi legati a patologia degenerativa del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, le sindromi amnesiche, la demenza da degenerazione primaria, la depressione geriatrica e i disordini da deficit di attenzione.
- 9) Composizioni farmaceutiche per il trattamento dei disturbi mentali contenenti come principio attivo una quantità compresa tra 10 e 100 mg di un 2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone di formula generale I o di un suo sale farmacologicamente accettabile insieme con eccipienti e veicoli fisiologicamente accettabili.
- 10) Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9 caratterizzate dal fatto che i principi attivi sono scelti tra 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-1 -metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietil amino)propil]-2,3-diidro-1 -metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)eti)]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-1 -metil-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazoiinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etilj-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etil]-4(1H)-chinazolinone e loro sali farmacologicamente accettabili.
- 11) Composizioni farmaceutiche secondo ciascuna delle rivendicazioni 9 e 10 caratterizzate dal fatto che esse sono sotto forma di compresse, confetti, granulati, capsule, sciroppi, soluzioni, sospensioni, fiale per iniezioni, bottiglie per infusione continua e supposte.
- 12) Metodo per il trattamento di pazienti affetti da disturbi mentali che comprende la ' somministrazione di quantità terapeuticamente efficaci di 2,3-diidro-4(1 H)-chinazoiinoni di formula generale 1.
- 13) Metodo secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che i 2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinoni di formula generale I sono scelti tra 6-cloro-3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-diidra-4(1 H)-chinazolinone, 6-cforo-3-[2-(dietiiamino)etilj-2,3-diidro-1-meti(-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazoJinone, 6-cloro-3-[2-(dietilamino)propil]-2,3-diidro-1-metil-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -benzil-6-cloro-3-[2-(dietilamino) etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-1-metil-3-[2-(1-pirrolidinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1 -cicloesilmetil-6-cloro-3-[2-(dieti!amino)etil]-2,3-diidro-4(1 H)-chinazolinone, 6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etil]-4(1 H)-chinazolinone, 1-benzil-6-cloro-2,3-diidro-3-[2-(4-morfolinil)etii3-4(1H)-chinazolinone e loro sali farmacologicamente accettabili.
- 14) Metodo secondo ciascuna delle rivendicazioni 12 e 13 caratterizzato dal fatto che le quantità terapeuticamente efficaci sono comprese tra 20 e 200 mg al giorno.
- 15) Metodo secondo ciascuna delle rivendicazioni 12, 13 e 14 caratterizzato dal fatto che i disturbi mentali sono costituiti da disordini dell'apprendimento e della memoria quali il declino cognitivo legato alla senescenza, i disturbi cognitivi legati a patologia degenerativa del sistema nervoso centrale post-ictus e post-trauma, le sindromi amnesiche, la demenza da degenerazione primaria, la depressione geriatria e i disordini da deficit di attenzione.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95BO000086A IT1280387B1 (it) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95BO000086A IT1280387B1 (it) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITBO950086A0 ITBO950086A0 (it) | 1995-03-09 |
| ITBO950086A1 true ITBO950086A1 (it) | 1996-09-09 |
| IT1280387B1 IT1280387B1 (it) | 1998-01-20 |
Family
ID=11340356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT95BO000086A IT1280387B1 (it) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi |
Country Status (1)
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|---|---|
| IT (1) | IT1280387B1 (it) |
-
1995
- 1995-03-09 IT IT95BO000086A patent/IT1280387B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ITBO950086A0 (it) | 1995-03-09 |
| IT1280387B1 (it) | 1998-01-20 |
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