ES2237591T3 - Composicion que contiene carnitina y huperzina para la prevencion o tratamiento de trastornos del aprendizaje en niños que sufren de trastornos de deficit de atencion/hiperactividad. - Google Patents

Composicion que contiene carnitina y huperzina para la prevencion o tratamiento de trastornos del aprendizaje en niños que sufren de trastornos de deficit de atencion/hiperactividad.

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ES2237591T3 ES01961133T ES01961133T ES2237591T3 ES 2237591 T3 ES2237591 T3 ES 2237591T3 ES 01961133 T ES01961133 T ES 01961133T ES 01961133 T ES01961133 T ES 01961133T ES 2237591 T3 ES2237591 T3 ES 2237591T3
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Abstract

Una composición de combinación que comprende: (a) sal interna de L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma: (b) sal interna de acetil-L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y (c) una huperzina.

Description

Composición que contiene carnitina y huperzina para la prevención o tratamiento de trastornos del aprendizaje en niños que sufren de trastornos de deficit de atención/hiperactividad.
La presente invención se refiere a una composición para la prevención y el tratamiento de trastornos de aprendizaje en niños que padecen trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH).
Los criterios para el diagnóstico del TDAH se indican con precisión en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV), pág. 82-85, publicado por la American Psychiatric Association.
El diagnóstico de TDAH debe formularse con gran cuidado y sólo si los signos de desatención o hiperactividad cobran una importancia excesiva con relación a la edad y al desarrollo mental del niño. De hecho, la desatención en el entorno escolar puede aparecer cuando niños dotados de gran inteligencia se disponen en un entorno poco estimulante cultural y psicológicamente.
El TDAH afecta aproximadamente a un 5-10% de los niños en edad escolar. Según los estudios epidemiológicos realizados en los Estados Unidos y Europa, el ADHD es 10 veces más frecuente en niños que en niñas.
Puesto que los trastornos de aprendizaje aparecen en niños que no son capaces de expresar completamente sus sentimientos, sensaciones y síntomas, la percepción y definición de estos trastornos están limitadas a los signos objetivos y de comportamiento detectados por adultos.
Las indicaciones tempranas de trastornos cognitivos y comunicativos, desde el punto de vista del comportamiento, pueden consistir en dificultad para controlar impulsos, un comportamiento hiperactivo sin objeto que da lugar a problemas disciplinarios, agresividad y dificultades progresivas en la escuela.
Se proporciona una revisión exhaustiva de los trastornos de aprendizaje y déficit de atención en el manual Merck de diagnóstico y terapia, tercera edición italiana (1995), pág. 2213-2219.
Los fármacos más frecuentemente utilizados para el tratamiento del TDAH son metilfenidato y clonidina.
El metilfenidato ha sido sometido a diversos estudios clínicos que han demostrado su eficacia tanto en hiperactividad como en déficit de atención. Sin embargo, se han reseñado a menudo casos de hiperactividad de rebote e impulsividad aumentada.
Otros afectos adversos o secundarios son dilatación de las pupilas, dolor de cabeza, apetito reducido, dificultad para dormirse, enuresis nocturna, somnolencia y presión sistólica y diastólica reducidas.
Los efectos adversos de la clonidina incluyen particularmente somnolencia, interrupción del sueño nocturno acompañada a menudo de pesadillas, náusea, apetito reducido y reducción de la presión diastólica y sistólica, que aparecen más frecuentemente que en el caso de tratamiento con metilfenidato.
El uso de L-carnitina se ha propuesto recientemente con resultados favorables [véase la patente de EE.UU. 5.869.
528 (Sigma-Tau)].
Es objeto de la presente invención proporcionar una composición para la prevención o el tratamiento del TDAH que no presente los efectos indeseados y secundarios de metilfenidato y clonidina, y que esté dotada de mayor eficacia que la L-carnitina. Puesto que la composición puede utilizarse para la prevención o el tratamiento del TDAH, puede tomar la forma y ejercer la actividad de un alimento dietético o una medicina real, dependiendo de la acción de apoyo o preventiva o de la acción más estrictamente terapéutica que ejerza la composición según los sujetos particulares para los que se utiliza.
La eficacia de la composición está relacionada con el sorprendente efecto sinérgico ejercido por la combinación de sus componentes sobre los fenómenos que subyacen en los síntomas anteriormente descritos, acreditándose dicha eficacia como marcadamente mayor que la obtenible con el uso de sus componentes individuales separadamente.
Este objeto se consigue con la composición según la presente invención, que comprende como sus componentes característicos:
(a) sal interna de L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables:
(b) sal interna de acetil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables; y
(c) una huperzina.
La huperzina se selecciona preferiblemente del grupo que comprende huperzina Ay huperzina B o mezclas de las mismas. Puede utilizarse un extracto de Huperzia serrata como mezcla de dichas huperzinas.
La actividad ejercida por los alcaloides de Huperzia serrata (Thunb.) [o Lycopodium serratum (Thunb.)] en el sistema nervioso central se conoce desde hace tiempo.
El uso de esta planta originaria de China era ya conocido en la medicina popular para el tratamiento de contusiones y dolores musculares y para el tratamiento de la esquizofrenia, pero la descripción de las estructuras de los dos alcaloides principales presentes en ella, concretamente la huperzina A y la huperzina B, es relativamente reciente (Lin, J.S., Can. J. Chem. 64: 837, 1986). Inmediatamente después de esto, Wang (Wang, Y.E., Acta Pharmacol. Sinica, 7: 110, 1986) describieron su potente acción anticolinesterasa, que puso las bases para el estudio farmacológico de estos alcaloides.
La potente y selectiva actividad anticolinesterasa de la huperzina A y la huperzina B alentó inmediatamente la investigación de estos alcaloides en el campo de las sustancias activas contra la enfermedad de Alzheimer.
Recientemente, la investigación de la patogénesis de esta enfermedad se ha enfocado, de hecho, ante todo, en el estudio de las anticolinesterasas dotadas de actividad selectiva y baja toxicidad, puesto que se ha encontrado que son principalmente las estructuras colinérgicas cerebrales las que presentan el mayor grado de deterioro tanto orgánico como funcional en los procesos de envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer.
Las sustancias capaces de bloquear la actividad colinérgica central son, de hecho, capaces de producir un cuadro similar al de demencia senil. Los antagonistas colinérgicos e inhibidores de acetilcolinesterasa, por otro lado, son capaces de mejorar los síntomas geriátricos relacionados con la memoria.
Los estudios comparativos realizados con huperzina A han demostrado su mayor eficacia y superior tolerabilidad comparados con fármacos tales como la tacrina. Se ha observado también una mayor eficacia para la huperzina B. Además de la actividad anticolinesterasa, otros estudios han demostrado la capacidad, por ejemplo, de la huperzina A de mejorar la memoria en animales experimentales así como en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Se ha observado también que la superestimulación de receptores de glutamato, considerada como uno de los componentes que contribuye a las lesiones degenerativas encontradas en la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, puede inhibirse mediante la administración de huperzina A. Se ha observado también que la huperzina A, además de su efecto sobre las acetilcolinesterasas, es también capaz de actuar como antagonista sobre los receptores de NMDA (D-aspartato de N-metilo) al nivel de la corteza cerebral, lo que contribuye también al cuadro neurodegenerativo cerebral.
Los efectos farmacológicos y clínicos parecen comparables tanto con huperzina A natural como sintética.
El uso de huperzina, sola o en combinación con otros ingredientes activos, no se había propuesto nunca para la prevención/tratamiento del TDAH.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una composición que comprende como sus componentes característicos una combinación de:
(a) sal interna de L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables;
(b) sal interna de acetil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables; y
(c) una huperzina, preferiblemente seleccionada del grupo constituido por huperzina A, huperzina B y mezclas de las mismas,
es extremadamente eficaz en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de aprendizaje en niños que padecen el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) debido al potente e inesperado efecto sinérgico ejercido por sus componentes.
Preferiblemente, la relación en peso de componentes (a) + (b) a componente (c) está en el intervalo de 1:10^{-2} a 1:10^{-6}.
La composición que es objeto material de la presente invención puede utilizarse en forma de un alimento dietético o suplemento dietético con una acción principalmente preventiva, o como una medicina para el tratamiento de estados patológicos claros.
El sorprendente efecto sinérgico que se consigue con la combinación de L-carnitina, acetil-L-carnitina y las huperzinas anteriormente citadas se ha demostrado mediante varios ensayos farmacológicos (algunos de los cuales se describen aquí a continuación) elegidos de tal modo que son fuertemente predictivos del uso práctico de esta composición tanto en los campos preventivos/nutricionales como en el campo más estrictamente terapéutico.
Ensayos de actividad anticolinesterasa
Se evaluó la actividad de la composición según la invención ensayando su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa cerebral en ratones pretratados por vía oral durante 8 días consecutivos con 200 mg/kg de L-carnitina y 50 mg/kg de acetil-L-carnitina en comparación con animales tratados con huperzina A sola. Después de 8 días, a los animales pretratados con L-carnitina y acetil-L-carnitina se les administró huperzina A a dos dosis diferentes por vía gástrica. Se sacrificaron después los animales, y se homogeneizaron en frío la corteza frontal y el hemisferio izquierdo del cerebro en solución tampón. Antes del ensayo, se incubó el homogeneizado con inhibidores de butirilcolinesterasa. La actividad anticolinesterasa se midió según el procedimiento espectrofotométrico descrito por Ellman (Ellman, G.L., Biochem. Pharmacol., 7: 88, 1961). Se utilizó acetilcolinesterasa 0,3 mmol/l como sustrato y se incubó la mezcla de enzima, sustrato y tampón fosfato de sodio en un volumen total de 4 ml a 37ºC durante 8 min. Se bloqueó la reacción con la adición de 1 ml de dodecilsulfato de sodio al 3% y después con la adición posterior de 1 ml de ácido ditionitrobenzoico al 0,2% (DTNB). Se tomaron después medidas espectrofotométricas a 400 nm. A partir de los resultados reseñados en la Tabla 1, parece que el pretratamiento con L-carnitina y acetil-L-carnitina producía un efecto inhibidor más pronunciado de la huperzina A sobre la acetilcolinesterasa cerebral, preferiblemente al nivel de la corteza en lugar de al nivel de la masa cerebral.
El pretratamiento con L-carnitina más acetil-L-carnitina fue por tanto capaz de aumentar la actividad de la huperzina A.
TABLA 1 Actividad anticolinesterasa al nivel cerebral
1
Efecto sobre la toxicidad neuronal cortical inducida por glutamato
Como es conocido, una estimulación persistente de los receptores de glutamato induce un efecto neurotóxico que conduce a la muerte de células neuronales: éste es uno de los mecanismos considerados responsables de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. El objetivo de estos ensayos fue observar si la preincubación de células neuronales corticales con L-carnitina + acetil-L-carnitina solas o en combinación con huperzina A puede conducir a una reducción de la toxicidad inducida por glutamato y a una mayor supervivencia de las células neuronales.
En estos ensayos, se utilizaron neuronas corticales aisladas de fetos de ratón, según el procedimiento descrito por Lin [Lin, L., J. Nanjing Univ. (Natural Sciences Edition) 31: 514, 1995; Lin, L., Acta Pharmacol. Sinica 17: 221, 1996]. Después de aislar las células, se suspendieron en placas con una densidad de 6,4 x 10^{8} células/m^{2} de superficie. Para prevenir la proliferación de células no neuronales, se añadió arabinósido (10 nmol/l) al cultivo de citosina. Para determinar la toxicidad del glutamato, se incubaron las células en una solución de Locke modificada a 37ºC durante 30 minutos con glutamato monosódico a concentraciones en el intervalo de 0,5 a 1,5 nmol/l.
Se añadieron las soluciones de L-carnitina/acetil-L-carnitina o huperzina A a la solución de Locke media hora antes que el glutamato monosódico. Se determinó la muerte de las células incubadas mediante tinción con MTT (bromuro de 3,4,5-dimetiltiazolil-2,5-tetrazolio) y su viabilidad mediante la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) según el procedimiento dado a conocer por Green (Green, L.M., J. Immunol. Methods, 70: 257, 1984).
Los resultados de estos ensayos indican que, mientras las células neuronales que permanecían en contacto con glutamato monosódico solo (1 nmol/l) presentan una tasa de supervivencia de un 20%, tanto las células dispuestas en contacto con glutamato y L-carnitina/acetil-L-carnitina (5 nmol/l) como las dispuestas en contacto con huperzina A (10 nmol/l), muestran una tasa de supervivencia de un 30%; siempre que la L-carnitina/acetil-L-carnitina se incuba conjuntamente con huperzina A antes que el glutamato, la supervivencia celular es mayor de un 70%, demostrando así un potente efecto sinérgico de L-carnitina/acetil-L-carnitina y huperzina A para proteger células neuronales frente a la toxicidad por glutamato.
Efecto de excitabilidad por glutamato
Los aminoácidos excitatorios tales como el glutamato, si se administran mediante inyección intracerebral, producen una serie de efectos de comportamiento, el más evidente de los cuales es la hipermotilidad.
Para evaluar el efecto de huperzina A y L-carnitina/acetil-L-carnitina y una combinación de estos, los ratones recibieron inyecciones intracerebrales de dosis crecientes de glutamato según el procedimiento descrito por Lama (Lama, E., Acta Pharmacol. Sinica, 9: 252, 1988). Se evaluó después el aumento de la motilidad espontánea de estos animales dispuestos en una caja con paredes transparentes mediante una célula fotoeléctrica que registraba el número de pasadas durante un periodo de 5 minutos. Se realizó el ensayo de motilidad tanto en animales control como en animales tratados una hora antes de la inyección de glutamato con huperzina A y con L-carnitina/acetil-L-carnitina y con una combinación de estos compuestos. Los resultados de estos ensayos (véase la Tabla 2) indican que el tratamiento con huperzina A reduce el aumento de motilidad inducido por el glutamato en ratones, pero que la mayor reducción es la obtenida mediante la administración de la combinación de huperzina A y L-carnitina/acetil-L- carnitina.
TABLA 2 Ensayos de excitabilidad por glutamato
2
Estudio clínico
Se inscribieron en el estudio 30 niños diagnosticados con TDAH, 20 niños y 10 niñas, todos ellos viviendo en el hogar familiar.
Se establecieron los criterios de selección de diagnóstico según el DSM-IV por psiquiatras pediátricos o psicólogos pediátricos en un centro especializado en el tratamiento del TDAH.
Diez niños de treinta mostraron signos de déficit de atención, nueve signos de hiperactividad/impulsividad y los demás los dos trastornos combinados. No se administraron a los niños medicamentos estimulantes. Se detuvieron todos los tratamientos estándar y se reemplazaron por la administración diaria de 60 mg de L-carnitina, 15 mg de acetil-L-carnitina y 4 \mug de huperzina por kg de peso corporal.
Se realizó la evaluación clínica mediante la Escala de Observación Parental de Groningen [véase Boorsma, S. (1990). "The parent version of the Groningen Behaviour Observation Scale: Factor structure and norms" en A.F. Kalverboer (Ed.) "Developmental Biopsychology: Experimental and observational studies in children at risk" (pág. 293-298), Ann. Arbor: University of Michigan Press] y dos Escalas de observación del profesor llamadas escala de Groningen [véase Vaessen, W. (1990) "The teacher version of Groenings Behaviour Observation scale: Factor structures and norms" en A.F: Kalverboer (Ed.) "Developmental Biopsychology: Experimental and observational studies in children at risk" (pág. 287-291), Ann. Arbor: University of Michigan Press] y escala de Conner [véase Werry J.S. Sprague R.L. & Cohen M.N. (1975), "Conner's Teacher Scale Rating for use in drug studies with children: An empirical study", Journal of Abnormal Child Psychology 3, 217-299].
La respuesta al tratamiento con la composición de la invención se evaluó como una impresión clínica global procedente de las tres escalas anteriormente citadas.
La respuesta se calificó positiva sólo cuando los signos diana (15 y 15 para la escala de observación del comportamiento de Groninger, versión parental y versión del profesor, respectivamente, y 39 para la escala de calificación del profesor de Conner) desaparecían o se reducían notablemente.
Basándose en estos criterios de evaluación, la semana 12 (final del tratamiento) la respuesta se consideró positiva en 9 niños afectados principalmente por trastornos de atención, 8 niños afectados por trastornos de hiperactividad/impulsividad y 10 niños afectados por los síntomas combinados. La respuesta positiva da cuenta de un total de 27 pacientes de 30, concretamente un 90% de la población tratada. Este resultado es notablemente superior que el del estudio clínico llevado a cabo con L-carnitina sola reseñado en la patente de EE.UU. 5.869.528 anteriormente citada.
Se dan a continuación en la presente memoria algunos ejemplos no limitantes de composiciones según la presente invención.
1) L-carnitina 300 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
huperzina A 30 \mug
2) L-carnitina 300 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
huperzina A 15 \mug
huperzina B 15 \mug
3) L-carnitina 300 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
extracto de Huperzia serrata titulado con huperzina A igual a 30 \mug
4) L-carnitina 300 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
huperzina A 30 \mug
vit. E 10 mg
coenzima Q_{10} 30 mg
5) L-carnitina 350 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
huperzina A 25 \mug
coenzima Q_{10} 25 mg
\beta-caroteno 10 mg
vit. E 10 mg
6) L-carnitina 300 mg
acetil-L-carnitina 70 mg
huperzina A 15 \mug
huperzina B 15 \mug
fosforilcolina 100 mg
glicerilfosforilcolina 100 mg
fosforilserina 100 mg
vit. E 10 mg
coenzima Q_{10} 25 mg
7) L-carnitina 250 mg
acetil-L-carnitina 60 mg
huperzina A 20 \mug
huperzina B 20 \mug
triptófano 100 mg
serina 50 mg
tirosina 100 mg
glutamina 50 mg
vit. E 10 mg
\beta-caroteno 10 mg
coenzima Q_{10} 25 mg
selenometionina 50 \mug
magnesio 10 mg
Lo que significa una sal farmacológicamente aceptable de las diversas carnitinas anteriormente citadas en la presente memoria descriptiva es, además de las respectivas "sales internas", cualquier sal de éstas con un ácido que no dé lugar a efectos tóxicos o secundarios indeseados. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y expertos en la tecnología farmacéutica.
Son ejemplos no limitantes de dichas sales las siguientes: cloruro, bromuro, yoduro, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, tartrato, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, galactarato, glicerofosfato, glucosa fosfato, lactato, maleato, maleato ácido, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
Entre estas sales, el fumarato ácido de L-carnitina (documento US 4.602.039) y el galactarato de acetil-L-carnitina (documento US 5.952.379) son particularmente preferidas.
Se da una lista de ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA en Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217, la última publicación en incorporarse a la presente memoria descriptiva como referencia.
La composición de la invención puede comprender adicionalmente vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos, antioxidantes y proteínas. La composición puede fabricarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, píldoras, gránulos, jarabes, tés de hierbas, viales o gotas.

Claims (12)

1. Una composición de combinación que comprende:
(a) sal interna de L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma:
(b) sal interna de acetil-L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y
(c) una huperzina.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que la huperzina se selecciona del grupo constituido por huperzina A, huperzina B y mezclas de las mismas.
3. La composición de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la huperzina está en forma de un extracto de Huperzia serrata.
4. La composición de las reivindicaciones 1-3, en la que la relación en peso (a)+(b):(c) está en el intervalo de 1:10^{-2} a 1:10^{-6}.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o acetil-L-carnitina se selecciona del grupo que comprende: cloruro, bromuro, yoduro, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, tartrato, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, galactarato, glicerofosfato, glucosa fosfato, lactato, maleato, maleato ácido, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato, sulfato ácido, tricloroacetato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente vitaminas, azúcares, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos, péptidos, antioxidantes y proteínas.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que la coenzima/antioxidante se selecciona del grupo que comprende coenzima Q_{10}, vitamina E, selenio, \beta-caroteno o mezclas de los mismos.
8. Las composiciones de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, administrables por vía oral o parenteral, en forma de un suplemento dietético.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, administrable por vía oral o parenteral, en forma de un medicamento.
10. Uso de una preparación de combinación que comprende:
(a) sal interna de L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma;
(b) sal interna de acetil-L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y
(c) una huperzina seleccionada del grupo constituido por huperzina A, huperzina B o mezcla de las mismas, o un extracto de Huperzia serrata, para preparar un suplemento dietético o medicamento para la prevención/tratamiento de trastornos de aprendizaje en niños que padecen el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH).
11. El uso según la reivindicación 10, en el que los componentes (a), (b) y (c) se administran por vía oral o parenteral.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la cantidad total administrada diariamente por kg de peso corporal del componente (a) es de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg; de componente (b) es de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg y de componente (c) es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 \mug, respectivamente.
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