JP5417727B2 - 網膜保護剤 - Google Patents

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Description

本発明は、長期間使用しても安全で有効な視覚機能障害の予防又は治療に有効な薬剤に関する。
高齢化社会、コンピュータ社会の到来とともに、視覚機能の低下が問題となっている。ヒトは外界から得られる情報の約80%を眼から得ているといわれており視覚機能の低下はQOLを著しく低下させる。眼に入った光は、角膜、水晶体、硝子体を通って網膜へと到達する。網膜は、眼球の内側から内境界膜、視神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、網膜色素上皮層の10層構造を形成しており、視細胞層に位置する細胞が、光を認識するための光受容体を有している。この光受容体が光を受け取ることによって、初めてヒトは映像として情報を認識することが可能になる。すなわち、健常な視覚を維持する上で、網膜は必要不可欠な組織であり、網膜が視力の中心を担っているといえる。網膜は、一度障害を受けると自然に再生することができない組織であり、網膜が障害を受けると、ものが歪んで見えたり、視界が欠けたり、視力や視野が低下したりする。さらには、視覚機能が低下するため、ものを見る際に神経や筋肉に過剰な負荷がかかり、眼精疲労をも引き起こす(非特許文献1参照)。網膜の障害を引き起こす因子は多数存在し、コンピュータのモニターを凝視し続けたりすることなどにより網膜に長期間の光暴露をさせることも網膜障害の一因と考えられている。網膜疾患の代表とされる加齢黄斑変性症は、欧米では失明原因のトップであり、近年、日本においてもその患者数は急増している。しかし、未だ有効な治療法は確立されておらず、その対策は急務である。
網膜機能を評価する方法としては、電気生理学的な手法である網膜電図が広く用いられている。網膜電図はa波、b波、c波および律動様小波の4つの波形に大きく分類される。a波は視細胞を、b波はミュラー細胞や双曲細胞を、c波は網膜色素上皮細胞を、律動様小波はアマクリン細胞を起源とする波形を示しており、網膜が障害を受けるとこれらの波形は減弱する。すなわち、網膜電図を測定することにより、網膜の障害を評価することが可能である。また、これらの波形は光暴露によっても減弱することが知られている(非特許文献2参照)。
網膜障害の評価モデルとしては、光障害モデルが広く用いられている。動物に光照射を行うと網膜電図の各波形が減弱するとともに、網膜にアポトーシスが生じ、網膜の層構造が非薄化することが知られている(非特許文献3及び4参照)。近年、この網膜障害の原因が、単なる光による酸化ストレスだけではなく、可視光の中の青色光による障害であることが明らかになってきた。網膜に青色光が照射されると網膜の最下層に位置する網膜色素上皮細胞に蓄積するリポフスチンと特異的に反応し、網膜色素上皮細胞のアポトーシスを誘導する(非特許文献5及び6参照)。網膜色素上皮細胞は光を認識する上で重要な働きをしている光受容体の代謝及び機能の維持に大きく関与している。
すなわち網膜障害を網膜電図及び網膜色素上皮細胞のアポトーシスを測定することにより、網膜障害に起因する視覚機能の低下を評価することができる。
天然物由来の網膜障害予防剤としては、茶の抽出物を有効成分とした網膜障害予防剤(特許文献1及び2参照)が知られている。また、一部の抗酸化物質が網膜疾患に有効との報告もあるが、逆に負の相関があるとの報告もあり、未だ、十分効果のある予防及び治療薬は存在していない(非特許文献7参照)。
ベンゼン環(C6)に直鎖状プロパン(C3)が結合したC6−C3単位を基本骨格とする天然芳香族化合物は、総称してフェニルプロパノイド化合物と呼ばれ、フェニルプロパノイド化合物または薬学上許容されるその塩ならびにこれらを有効成分とする抗高血圧剤および抗虚血性心疾患剤(特許文献3参照)、アラキドン酸代謝異常疾患の予防・治療剤(特許文献4参照)、タキキニン拮抗剤(特許文献5参照)、抗アレルギー剤(特許文献6参照)、老化防止剤(特許文献7参照)などが知られているが、フェニルプロパノイド化合物の網膜疾患に対する効果は知られていない。
特開2001−270832号公報 特開2002−220340号公報 特開平9−12500号公報 特開平10−286071号公報 特開2004−161717号公報 特開2004−189669号公報 特開2004−2237号広報 あたらしい眼科、14(9)、1289-1293、1997 加齢と眼、48-50、1999 Jpn J Ophthalmol、44、615-619、2000 Invest Ophthalmol Visual Sci、43(10)、3349-3354、2002 Invest Ophthalmol Visual Sci、42(6)、1356-1362、2001 J Biol Chem、278、18207-18213、2003 眼科診療プラクティス、5(7)、92、2002
本発明は、長期間使用しても安全で有効な視覚機能障害の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、フェニルプロパノイド化合物が網膜色素上皮細胞のアポトーシスを抑制し、光により生じる網膜障害を抑制することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
(1)フェニルプロパノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、視覚機能障害の予防又は治療剤、
(2)フェニルプロパノイド化合物が式[1]
Figure 0005417727
{ここで、R、R、R、R及びRは同一又は異なって水素原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し、Rはメチル基、ホルミル基又は−C(O)OR(ここで、Rは水素原子、メチル基、又は”水酸基若しくはカルボキシ基で置換されてもよいシクロヘキシル基”を示す。)を示す。}
で示される化合物である、(1)記載の視覚機能障害の予防又は治療剤、
(3)視覚機能障害が網膜機能障害である、(1)又は(2)記載の予防又は治療剤、
(4)網膜機能障害が可視光線により惹起されるものである、(3)記載の予防又は治療剤、
(5)フェニルプロパノイド化合物がシンナムアルデヒド、ケイヒ酸、ケイヒ酸メチル、アネトール又は4−メトキシシンナムアルデヒドである、(1)から(4)のいずれか1つに記載の予防又は治療剤である。
本発明により、フェニルプロパノイド化合物が、光刺激により生じる網膜細胞のアポトーシス及び網膜機能障害を抑制することが明らかとなった。
式1で示される化合物は、総称してフェニルプロパノイドと呼ばれており、ベンゼン環(C6)に直鎖状プロパン(C3)が結合したC6−C3単位を基本骨格とする天然芳香族化合物である。代表的なフェニルプロパノイド化合物としては、
(1)カフェイン酸((2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(2)トランス2−ヒドロキシケイヒ酸((2E)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(3)3−ヒドロキシケイヒ酸((2E)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(4)4−ヒドロキシケイヒ酸((2E)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(5)ケイヒ酸メチル(methyl (2E)-3-phenyl-2-propenoate)、
(6)2−メチルケイヒ酸((2E)-3-(2-methylphenyl)-2-propenoic acid)、
(7)3−メチルケイヒ酸((2E)-3-(3-methylphenyl)-2-propenoic acid)、
(8)4−メチルケイヒ酸((2E)-3-(4-methylphenyl)-2-propenoic acid)、
(9)2−メトキシシンナムアルデヒド((2E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propenal)、
(10)4−メトキシシンナムアルデヒド((2E)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propenal)、
(11)2−メトキシケイヒ酸((2E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(12)3−メトキシケイヒ酸((2E)-3-(3-methoxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(13)4−メトキシケイヒ酸((2E)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propenoic acid)、
(14)クロロゲン酸((1S,3R,4R,5R)-3-{[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-propenoyl]oxy}-1,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylic acid)、
(15)ケイヒ酸((2E)-3-phenyl-2-propenoic acid)、
(16)シンナムアルデヒド((2E)-3-phenyl-2-propenal)、
(17)アネトール(1-methoxy-4-[(1E)-1-propenyl]benzene)
などがあげられる。本発明においては、4−メトキシシンナムアルデヒド、シンナムアルデヒド、ケイヒ酸、ケイヒ酸メチル及びアネトールが好ましい。本発明に用いるフェニルプロパノイド化合物は市販品として容易に入手可能であり、天然物からの抽出によっても入手することができる。
「視覚機能障害」とは、目の構造を形成している角膜、水晶体および網膜などの機能が低下し、その結果として視力の異常が認められる現象を示す。特に網膜の機能低下に起因して生じる障害を網膜機能障害という。網膜の機能低下は、網膜において内境界膜、視神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、網膜色素上皮層を構成している細胞の機能低下が原因と考えられており、特に光受容体を有している視細胞層や網膜色素上皮細胞層に存在する細胞がダメージを受けた場合やアポトーシスにより細胞数が減少した場合などに機能低下が現れやすい。上記細胞にダメージを与える刺激としては、過度な光刺激などが挙げられる。
網膜機能障害の結果現れる自覚症状としては、ものが歪んで見える、視界が欠ける、視力や視野が低下する、又は眼精疲労のような症状が挙げられ、代表的な網膜疾患としては、加齢黄斑変性症、網膜色素変性症などが挙げられる。
「視覚機能障害の治療又は予防」とは視覚機能障害の改善(症状の軽減)、障害進行の抑制、又は障害発生の未然防止を意味し、自覚症状の有無は影響しない。
「網膜機能障害の治療又は予防」とは網膜機能障害の改善(症状の軽減)、障害進行の抑制、又は障害発生の未然防止を意味し、自覚症状の有無は影響しない。
「治療又は予防剤」には医薬品、医薬部外品の他、特定保健用食品(健康増進法(平成14年法律第103号)第26条第1項の許可又は第29条第1項の承認を受け、「食生活において特定の保健の目的で摂取する者に対し、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品」)なども含まれる。特定保健用食品として使用する場合は、「目が疲れやすい方に」、「眼精疲労の予防・軽減に」、「加齢に伴う視覚機能低下の予防・軽減に」、「視力の低下の気になる方に」などの表記が可能である。
本発明で用いるフェニルプロパノイド化合物の投与量は、年齢、性別、体重などを考慮して適宜増減できるが、通常、経口剤の場合、成人で1日あたり0.001mg〜1g、好ましくは0.01mg〜100mgである。
本発明は、発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、ビタミン、アミノ酸、賦形剤、pH調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを配合することができ、常法により、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、チュアブル錠、ドライシロップ剤、点眼剤、点鼻剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤、乳剤などの経口または非経口製剤とすることができる。
以下に製剤例および試験例をあげ、本発明をさらに具体的に説明する。
(製剤例1)
シンナムアルデヒドを300mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を100mgを精製水に添加し、超音波ホモジナイザーを用いて乳化し、全量100mLの液剤を調製した。
(製剤例2)
4−メトキシシンナムアルデヒドを30mg、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を100mgを精製水に添加し、超音波ホモジナイザーを用いて乳化し、全量100mLの液剤を調製した。
(製剤例3)
シンナムアルデヒド 0.02g
硝酸チアミン 0.1g
塩酸ピリドキシン 0.01g
シアノコバラミン 0.0015g
ブドウ糖 2g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.1g
クエン酸 0.8g
クエン酸ナトリウム 適量
上記成分を精製水に溶解した後、pHを2.5に調整し、精製水を加えて全量100mLの液剤を調製した。
(製剤例4)
シンナムアルデヒド 0.1g
ルテイン 0.001g
ブドウ糖 5g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.1g
クエン酸 0.7g
クエン酸ナトリウム 適量
上記成分を精製水に溶解した後、pHを2.5に調整し、精製水を加えて全量100mLの液剤を調製した。
(試験例1)
網膜色素上皮細胞を96穴プレートにD−MEM/F12培地を用いて1ウェル当たり1×10個になるように藩種し、COインキュベータ内で培養した。青色光の照射により細胞障害を惹起させるため、各ウェルにはリポフスチンを約25μMになるよう添加した。カフェイン酸、トランス2−ヒドロキシケイヒ酸、3−ヒドロキシケイヒ酸、4−ヒドロキシケイヒ酸、ケイヒ酸メチル、2−メチルケイヒ酸、3−メチルケイヒ酸、4−メチルケイヒ酸、2−メトキシシンナムアルデヒド、4−メトキシシンナムアルデヒド、2−メトキシケイヒ酸、3−メトキシケイヒ酸、4−メトキシケイヒ酸、クロロゲン酸、ケイヒ酸、シンナムアルデヒド、アネトール(いずれも和光純薬工業またはシグマアルドリッチより購入)を3%DMSO含有D−MEM/F12培地に添加し100μMになるよう調整した。さらに上記化合物含有溶液を最終濃度が10μMになるように96穴プレートに添加した。約24時間の培養の後、中心波長約470nmの青色光をCOインキュベータ内で1時間照射し、24時間後にCell Counting Kit−8(和光純薬工業)を用いて生存細胞数を算出した。リポフスチンの添加されたウェルにおいて、フェニルプロパノイド化合物非存在下で光照射を受けた細胞を対照細胞とし、その対照細胞の生存細胞数を1とした場合の各種フェニルプロパノイド化合物添加ウェルにおける生存細胞数を生存率として表した。また、本試験で生じる細胞死の形態がアポトーシスであることはアポトーシススクリーニングキットワコー(和光純薬工業)を用いて事前に確認した。結果を表1に示した。
Figure 0005417727
表1で示したように対照細胞と比較してフェニルプロパノイド化合物を添加した細胞は、高い生存率を示した。すなわち、フェニルプロパノイド化合物は網膜細胞の細胞死を強く抑制することが明らかになった。特に、シンナムアルデヒド及び4−メトキシシンナムアルデヒドは優れた網膜細胞保護効果を示した。
(試験例2)
網膜電図の測定にはSD系雄性ラット8週齢オス(日本チャールスリバー)を用いた。ラットに製剤例1にて得られた液剤を10mL/Kgの用量で1日1回、12日間経口投与した。12日目に中心波長約470nmの青色光を24時間照射した。照射終了後に15時間以上の暗順応の後、ケタミン−キシラジン麻酔下にて網膜電図を測定し、a波の振幅(μV)を測定した。なお、光照射を行わない動物群を正常群とし、光照射を行った薬剤非投与(溶媒のみ)の動物群を対照群とした。
結果を表2に示した。表中数字は平均値±標準誤差(16眼)を示している。
Figure 0005417727
表2で示したように、正常群と比較して、対照群では、a波の振幅が有意に低下し、網膜機能が障害された。一方、シンナムアルデヒド投与群は対照群と比較して、a波の振幅の低下が有意に抑制され、網膜機能の障害が抑制された。
以上の結果、シンナムアルデヒドは光により生じる網膜機能障害を抑制することが明らかになった。
(試験例3)
網膜電図の測定にはSD系雄性ラット8週齢オス(日本チャールスリバー)を用いた。ラットに製剤例2にて得られた液剤を10mL/Kgの用量で1日1回、12日間経口投与した。12日目に中心波長約470nmの青色光を24時間照射した。照射終了後に15時間以上の暗順応の後、ケタミン−キシラジン麻酔下にて網膜電図を測定し、a波の振幅(μV)を測定した。なお、光照射を行わない動物群を正常群とし、光照射を行った薬剤非投与(溶媒のみ)の動物群を対照群とした。
結果を表3に示した。なお、表中数字は平均値±標準誤差(16眼)を示している。
Figure 0005417727
表3で示したように、正常群と比較して、対照群では、a波の振幅が有意に低下し、網膜機能が障害された。一方、4−メトキシシンナムアルデヒド投与群は対照群と比較して、a波の振幅の低下が有意に抑制され、網膜機能の障害が抑制された。
以上の結果、4−メトキシシンナムアルデヒドは光により生じる網膜機能障害を抑制することが明らかになった。
(試験例4)
網膜電図の測定にはSD系雄性ラット6週齢オス(日本チャールスリバー)を用いた。ラットにケイヒ酸メチル、ケイヒ酸、アネトールをそれぞれ30mg/kgの用量で1日1回、7日間経口投与した。6日目に中心波長約470nmの青色光を24時間照射した。照射終了後に15時間以上の暗順応の後、ケタミン−キシラジン麻酔下にて網膜電図を測定し、a波の振幅(μV)を測定した。なお、光照射を行わない動物群を正常群とし、光照射を行った薬剤非投与(溶媒のみ)の動物群を対照群とした。
結果を表3に示した。なお、表中数字は平均値±標準誤差(6眼)を示している。
Figure 0005417727
表4示したように、正常群と比較して、対照群では、a波の振幅が有意に低下し、網膜機能が障害された。一方、ケイヒ酸メチル、ケイヒ酸、アネトール投与群は対照群と比較して、a波の振幅の低下が有意に抑制され、網膜機能の障害が抑制された。
以上の結果、ケイヒ酸メチル、ケイヒ酸、アネトールは光により生じる網膜機能障害を抑制することが明らかになった。
フェニルプロパノイド化合物は、網膜のアポトーシスを抑制し、光により生じる網膜機能障害を抑制することから、本発明は網膜機能の低下に伴う視覚機能障害の抑制に有効な医薬品、医薬部外品の他、特定保健用食品(健康増進法(平成14年法律第103号)第26条第1項の許可又は第29条第1項の承認を受け、「食生活において特定の保健の目的で摂取する者に対し、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品」)などとして使用可能である。

Claims (5)

  1. フェニルプロパノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とし、該フェニルプロパノイド化合物が、式[1]
    Figure 0005417727
    {ここで、R、R、R、R及びRは同一又は異なって水素原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し、Rはメチル基、ホルミル基又は−C(O)OR(ここで、Rは水素原子又はメチル基を示す。)を示す(ただし、R 、R 、R 及びR が水素原子、R が水酸基、R が−C(O)OR 、並びにR が水素原子である場合を除く。)。}
    で示される化合物である、視覚機能障害の予防又は治療剤(ただし、食品を除く)。
  2. 視覚機能障害が網膜機能障害である、請求項1に記載の予防又は治療剤(ただし、食品を除く)。
  3. 網膜機能障害が可視光線により惹起されるものである、請求項2に記載の予防又は治療剤(ただし、食品を除く)。
  4. 視覚機能障害に起因する眼精疲労の予防又は改善作用を有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の予防又は治療剤(ただし、食品を除く)。
  5. フェニルプロパノイド化合物がシンナムアルデヒド、ケイヒ酸、ケイヒ酸メチル、アネトール又は4−メトキシシンナムアルデヒドである、請求項1から4のいずれか1項に記載の予防又は治療剤(ただし、食品を除く)。
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