DE3780972T2 - Verwendung von spezifischen n-methyl-d-aspartat-rezeptor-antagonisten zur praevention und behandlung von neurodegeneration. - Google Patents

Verwendung von spezifischen n-methyl-d-aspartat-rezeptor-antagonisten zur praevention und behandlung von neurodegeneration.

Info

Publication number
DE3780972T2
DE3780972T2 DE8787300272T DE3780972T DE3780972T2 DE 3780972 T2 DE3780972 T2 DE 3780972T2 DE 8787300272 T DE8787300272 T DE 8787300272T DE 3780972 T DE3780972 T DE 3780972T DE 3780972 T2 DE3780972 T2 DE 3780972T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8787300272T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3780972D1 (de
Inventor
John Alan Kemp
Erik Ho Fong Wong
Geoffrey Neil Woodruff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of DE3780972D1 publication Critical patent/DE3780972D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3780972T2 publication Critical patent/DE3780972T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft spezifische Antagonisten für N- Methyl-D-aspartatrezeptoren (NMDA), die zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Neurodegenerationen in pathologischen Zuständen, wie Schlag, Hypoglykämie, cerebraler Lähmung, vorübergehendem cerebralem ischämischem Anfall, cerebraler Ischämie bei Herz- Lungen-Eingriffen oder Herzstillstand, perinataler Asphyxie, Epilepsie, Huntingtons Chorea, Alzheimers Krankheit, Olivo- Ponto-cerebellare Atrophie, Anoxie, etwa durch Ertrinken, Rückenmarksverletzung und Vergiftung durch exogene NMDA-Gifte (bei spielsweise einige Formen von Lathyrismus) dienen können.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Exzessive Erregung durch Neurotransmitter kann die Degeneration und den Tod von Neuronen verursachen. Es wird angenommen, daß diese excitotoxische Wirkung verantwortlich für den Verlust von Neuronen bei Schlaganfällen, Cerebrallähmungen, cerebraler Ischämie, perinataler Asphyxie, Epilepsie, im Alter und bei Alzheimers Krankheit, Huntingtons Chorea und anderen chronischen neurodegenerativen Störungen ist.
  • Für diese neurodegenerativen Erkrankungen gibt es keine spezifischen Therapien, jedoch könnten Verbindungen, die spezifisch die excitatorische Neurotransmission an NMDA-Rezeptoren antagonisieren, bei derartigen Störungen einen neuen therapeutischen Ansatz bieten (R. Schwarcz und B. Meldrum, The Lancet, 140 (1985)).
  • Mit der Erfindung wird jetzt die Verwendung einer Verbindung der Strukturformel
  • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin
  • R (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
  • (3) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,
  • (4) Phenyl- (oder substituiertes Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl), vorzugsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent Halogen ist, etwa Fluor, Chlor oder Brom,
  • (5) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl,
  • (6) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl) oder
  • (7) Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino-(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl), insbesondere Dimethylaminopropyl ist;
  • R¹ (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
  • (3) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,
  • (4) Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl), vorzugsweise Benzyl,
  • (5) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder
  • (6) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl) ist;
  • R² (1) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
  • (2) C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl, vorzugsweise Allyl,
  • (3) Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl), vorzugsweise Benzyl,
  • (4) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl),
  • (5) Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino-(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl), insbesondere Dimethylaminopropyl, oder
  • (6) C&sub2;&submin;&sub3;-Hydroxyalkyl, vorzugsweise Hydroxyethyl ist und
  • R³ und R&sub4; unabhängig
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) Halogen, etwa Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
  • (4) Trifluormethylthio,
  • (5) Cyano,
  • (6) Carboxy oder
  • (7) Hydroxy ist
  • zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von durch exzessive Anregung von auf N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren wirkende Neurotransmitter verursachte Neurodegenerationen ermöglicht.
  • Die Verbindungen mit den oben gezeigten Strukturformeln sind in den US-Patenten 4 399 141, 4 374 838 und 4 064 139 beschrieben. Von allen wird festgestellt, daß sie als Krampfhemmer brauchbar sind. Von den in US-4 374 838 beschriebenen Verbindungen wird zusätzlich festgestellt, daß sie als Anxiolytica, Antidepressiva, Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von gemischter Angst-Depression, minimaler Gehirnfehlfunktion und extrapyramidalen Störungen, wie Parkinsons Krankheit, brauchbar sind, während von den in US-4 064 139 beschriebenen Verbindungen zusätzlich festgestellt wird, daß sie als schwache Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien und für die Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie Parkinsons Krankheit geeignet sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung ist die, worin R&sub1; Wasserstoff ist.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung ist die, worin R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind.
  • Bevorzugte Definitionen für R² sind C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, und Hydroxyethyl.
  • Bevorzugte Definitionen für R sind Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Benzyl.
  • Eine bevorzugte Spezies zur Verwendung in der Erfindung ist 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (welche nachstehend als "MK-801" bezeichnet wird) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Formulierung kann in üblicher Weise an die orale, rektale oder parenterale Verabreichung der erwünschten Verbindung in Dosen von beispielsweise etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 mg/kg und insbesondere etwa 0,05 bis 0,5 mg/kg/Tag angepaßt werden und in einem Regime von 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Formulierungen können in üblicher Weise als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Körnchen für die orale Verabreichung, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung oder Suppositorien für die rektale Verabreichung hergestellt werden.
  • Die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung binden sich mit hoher Affinität und auf reversible und sättigende Weise an Membranen der Gehirnrinde der Ratte. Zusätzlich blockieren diese nützlichen Verbindungen wirksam und selektiv die Antwort auf NMDA in einem Gehirnschnitt der Rattenhirnrinde, wobei dieser Antagonismus anscheinend nicht konkurrierend ist.
    • Bindungsstudien
  • Die Bindung von (³H)-MK-801 ans Rattenhirn in vitro wurde in einer rohen synaptosomalen Membranfraktion (P2) durchgeführt, die aus Rattenhirnrinde nach einer modifizierten Methode von Hulme et al., Molecular Pharmacology 14, 737-750 (1978) erhalten worden waren. Eine große Anzahl excitatorisch und inhibitorisch wirkender Medikamente konnte (³H)-MK-801 bis zu einer Konzentration von 10&supmin;&sup4; M nicht verdrängen. Andererseits traten Analoga von MK-801 in die (³H)-MK-801-Bindung in dosisabhängiger Weise ein, wie in den Tabellen I, II und III gezeigt. Tabelle I Verdrängungswirkung von Analoga von MK-801 Verbindung Tabelle II Verdrängungswirkung von Analoga von MK-801 Verbindung Tabelle III
    • Studien an Gehirnrindenschnitten
  • Die Wirkung von MK-801 und seinen Analoga auf die Antwort auf NMDA und ähnliche wurde unter Verwendung von Gehirnrindenschnitten der Ratte bewertet, wie von Harrison et al., Brit. J. Pharmacol., 84, 381-391 (1985) beschrieben. Neuronen der Cortex werden in dieser Präparation durch Anwendung eines NMDA-Bads depolarisiert. MK-801 ergibt eine dosisabhängige Depression der Antwort auf NMDA mit einer Schwellendosis von etwa 100 nM und vollständiger Unterdrückung der Antwort bei 1 uM. Im Gegensatz dazu bleiben die Antworten auf Kainat und Quisqualet von MK-801 in Dosen von bis zu 30 um völlig unbeeinflußt.
  • Die apparenten Wirkungen von MK-801 und seinen Analoga sind in Tabelle IV wiedergegeben; sie korrelieren eng mit Ergebnissen aus (³ H)-MK-801-Bindungsstudien.
    • Tabelle IV
  • Verbindung Scheinbare Wirkung als NMDA-Antagonist
  • Kb(uM)
  • L-640,689 (MK-801) 0.08
  • L-639,057 0.50
  • L-641,285 0.10
  • L-640,690 0.30
  • L-627,891 1.13
  • L-639,470 3.00
  • L-637,686 2.00
  • L-632,938 0.64
  • L-633,170 0.30
  • L-633,744 0.47
    • Tabelle IV (Fortsetzung)
  • L-637,939 0.09
  • L-638,204 0.31
  • L-639,015 3.10
  • L-639,420 0.20
  • L-639,441 1.00
  • L-639,442 0.40
  • L-639,902 0.20
  • L-640,688 0.87
  • L-641,291 0.51
  • L-641,294 0.05
  • L-641,368 1.00
  • L-665,039 0.13
  • Die Antwort auf NMDA und Quisqualet wurde an Gehirnrindenschnitten von 4 Ratten untersucht, die zuvor mit MK-801 (1 mg/ kg, i.p.) 2 Stunden vor der Opferung behandelt worden waren. Die Antwort auf NMDA war merklich geringer, was zu einer Verschiebung der NMDA-Dosis-Antwort-Kurve um ungefähr das 2,4- fache führte, wenn mit der mittleren NMDA-Dosis-Antwort-Kurve von unbehandelten Tieren verglichen. Die Antwort auf Quisqualet war weit weniger betroffen, wobei nur die höchste Dosis wenig vermindert war.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß MK-801, wenn peripher in vernünftigen Dosen verabreicht, NMDA-Rezeptor-vermittelte Ereignisse an zentralen Neuronen blockiert.
    • Neuroprotektionsstudien
  • a) Ischämie wurde in Wüstenrennmäusen durch 10- oder 30- minütige einseitige Blockierung der Carota induziert. Die Wiederherstellung des Blutflusses nach der Blockierung wurde visuell geprüft, und die Tiere wurden weitere 4 Tage leben gelassen. Das Ausmaß der neuronalen Degeneration im Hippocampus wurde bewertet. Testtiere wurden durch Verabreichung von MK-801 in Dosen von 1 und 10 mg/kg (i.p.) eine Stunde vor der Arterienblockierung behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben. Tabelle V Kontrolle (a) 10 Min. Blockierung Zahl der Tiere mit Schäden Zahl der ungeschädigten (B) 30 Min. Blockierung Zahl der überlebenden Tiere Zahl der toten
  • b) Die rechte Carota von Wüstenrennmäusen wurde 10 Min. blockiert, wobei MK-801 in einer Dosis von 1 mg/kg (i.p.) eine Stunde vorher und danach 1, 3, 5, 10 und 15 Stunden nach der Blockierung verabreicht wurde. Die Tiere wurden weitere 4 Tage leben gelassen und das Ausmaß der neuronalen Schäden im Hippocampus bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI wiedergegeben. Tabelle VI Kontrolle MK-801-behandelt Zahl der Tiere mit Schäden Zahl der ungeschädigten
  • c) Ischämie wurde in Wüstenrennmäusen durch 5-minütige Blockierung beider Caroten induziert. Die Wiederherstellung des Blutflusses nach der Blockierung wurde visuell geprüft, wonach die Tiere weitere 4 Tage leben gelassen wurden. Das Ausmaß der neuronalen Degeneration im Hippocampus wurde gemessen. Die Testtiere wurden durch Verabreichung von MK-801 in Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg (i.p.) eine Stunde vor der Blockierung behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIZ wiedergegeben. Tabelle VII (Nr.) Fläche der neuronalen Degeneration (mm²) %-Anteil der Tiere mit vollem Schutz Kontrolle
  • d) Die neuroprotektive Wirksamkeit von Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung wurde ferner durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen getestet, die Zunahme des Calciumspiegels im Hippocampus von Wüstenrennmäusen nach der bilateralen Arterienblockierung zu verhindern. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle VIII wiedergegeben. Tabelle VIII Depression von (Ca²&spplus;) im Hippocampus Verbindung Relative Wirksamkeit

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung der Strukturformel
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin
R (1) Wasserstoff
(2) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
(3) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl,
(4) (gegebenenfalls substituiertes Phenyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl),
(5) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
(6) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl) oder
(7) Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino-(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl) ist;
R¹ (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
(3) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl,
(4) Phenyl-(C&sub1;&sub3;-alkyl),
(5) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
(6) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyi)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl) ist;
R² (1) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
(2) C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl,
(3) Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl),
(4) (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl)
(5) Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino-(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl) oder
(6) C&sub2;&submin;&sub3;-Hydroxyalkyl ist; und
R³ und R&sup4; unabhängig
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub5;=Alkoxy,
(4) Trifluormethylthio,
(5) Cyano,
(6) Carboxy oder
(7) Hydroxy sind;
zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer Neurodegeneration, die durch exzessive Erregung durch auf N-Methyl-D-aspartat- Rezeptoren wirkende Neurotransmitter verursacht ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff sind, R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Chlorphenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist und R² C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub3;-alkyl ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 5-Methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-10-imin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, worin die Verbindungen rechtsdrehend sind.
DE8787300272T 1986-01-14 1987-01-13 Verwendung von spezifischen n-methyl-d-aspartat-rezeptor-antagonisten zur praevention und behandlung von neurodegeneration. Expired - Fee Related DE3780972T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868600783A GB8600783D0 (en) 1986-01-14 1986-01-14 N-methyl-d-aspartate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3780972D1 DE3780972D1 (de) 1992-09-17
DE3780972T2 true DE3780972T2 (de) 1993-03-04

Family

ID=10591339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8787300272T Expired - Fee Related DE3780972T2 (de) 1986-01-14 1987-01-13 Verwendung von spezifischen n-methyl-d-aspartat-rezeptor-antagonisten zur praevention und behandlung von neurodegeneration.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4888347A (de)
EP (1) EP0230370B1 (de)
JP (1) JP2549643B2 (de)
CA (1) CA1284952C (de)
DE (1) DE3780972T2 (de)
DK (1) DK170921B1 (de)
GB (1) GB8600783D0 (de)
IL (1) IL81162A (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806543A (en) * 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
GB8727989D0 (en) * 1987-11-30 1988-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE3839659A1 (de) * 1988-11-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion
US5399572A (en) * 1989-02-17 1995-03-21 Aktiebolaget Astra Chlormethiazole in the treatment of neurodegeneration
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
US6017910A (en) * 1989-04-14 2000-01-25 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
JP2899062B2 (ja) * 1989-09-28 1999-06-02 協和醗酵工業株式会社 化合物ｅｓ―２４２
US5474990A (en) * 1989-10-20 1995-12-12 Olney; John W. Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists
EP0424179A3 (en) * 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
US5229394A (en) * 1990-07-30 1993-07-20 Arch Development Corporation Method for treatment of amyotrophic lateral sclerosis comprising administration of dmp
SE9002659D0 (sv) * 1990-08-15 1990-08-15 Astra Ab New pharmaceutical formulations
US5064831A (en) * 1990-09-14 1991-11-12 Bristol-Myers Squibb Co. Naphthothiophenimines for treating neuronal disorders caused by ischemia
US5141934A (en) * 1990-10-30 1992-08-25 Warner-Lambert Company Tetracyclic amines having pharmaceutical activity
US5118675A (en) * 1991-02-15 1992-06-02 American Home Products Corporation Quinoxaline phosphono-amino acids
US5455279A (en) * 1991-04-19 1995-10-03 The Children's Medical Center Corporation Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine
AU2159792A (en) * 1991-06-05 1993-01-08 United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The A method of treating infectious encephalitis of viral or bacterial, or parasitic pathogenesis
US5206264A (en) * 1991-11-04 1993-04-27 Cypros Pharmaceutical Corporation Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage
GB9206266D0 (en) * 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4540193A (en) * 1992-06-17 1994-01-04 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Method of treating and protecting against central nervous system ischemia, hypoxia, degeneration, and trauma with a 5-aminocarbonyl-sh-dibenzo{a,d}cyclohepten-5,10-imine
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
USRE39300E1 (en) 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5554620A (en) * 1993-09-14 1996-09-10 Sterling Winthrop Inc. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
RU2106864C1 (ru) 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP2425845A1 (de) * 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterasehemmer und Leuprolidacetat zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit
KR100888379B1 (ko) * 2007-05-31 2009-03-13 한국과학기술연구원 성상교세포-뉴런 간 신호 전달 기작
KR101707907B1 (ko) * 2013-09-09 2017-02-17 제일모직 주식회사 화합물, 이를 포함하는 유기 광전자 소자 및 표시장치
AU2017286217B2 (en) * 2016-06-13 2021-06-24 Assistance Publique - Hopitaux De Paris (Aphp) Novel dizocilpine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4064139A (en) * 1975-04-07 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines
US4399141A (en) * 1977-09-19 1983-08-16 Merck & Co., Inc. 5-Alkyl or hydroxyalkyl substituted-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines and anticonvulsant use thereof
US4374838A (en) * 1977-09-19 1983-02-22 Merck & Co., Inc. Dibenzo[a,d]cycloocten-5,12-(and 6,12)-imines
NL7808848A (nl) 1977-09-19 1979-03-21 Merck & Co Inc Dibenzoa.dcyclo-octeen-5.12-(en 6.12)-iminen.
US4657899A (en) * 1986-04-09 1987-04-14 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230370A3 (en) 1990-05-23
US4888347A (en) 1989-12-19
JPS62181216A (ja) 1987-08-08
IL81162A (en) 1990-12-23
DK14587A (da) 1987-07-15
JP2549643B2 (ja) 1996-10-30
DE3780972D1 (de) 1992-09-17
DK14587D0 (da) 1987-01-13
GB8600783D0 (en) 1986-02-19
CA1284952C (en) 1991-06-18
DK170921B1 (da) 1996-03-18
EP0230370A2 (de) 1987-07-29
EP0230370B1 (de) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3780972T2 (de) Verwendung von spezifischen n-methyl-d-aspartat-rezeptor-antagonisten zur praevention und behandlung von neurodegeneration.
DE69602424T2 (de) Verwendung von carbazolverbindungen zur herstellung eines arzneimittels für die behandlung von kongestivem herzversagen
AT401615B (de) Verwendung von speziellen 5ht3-antagonisten zur herstellung von arzneimitteln
DE60100625T2 (de) Verwndung von verbindungen mit 5-ht1a aktivität zur behandlung von krankheiten der äusseren retina
EP0143977B1 (de) Bilobalid zur Anwendung als Therapeutischer Wirkstoff
DE60026508T2 (de) Verwendungen von ppar-gamma-agonisten in neutrophil-verursachten erkrankungen
DE69224069T2 (de) Pharmazeutisches kombinationspräparat, das ein uricosurisches mittel und einen excitatorischen aminosäure-antagonisten enthält
DE60218193T2 (de) Verwendung von 2-oxo-1-pyrrolidin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von dyskinesia
DE3751404T2 (de) Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
DE2423529A1 (de) Mittel zur behandlung neurologischer stoerungen
DE69232911T2 (de) Verwendung eines polyhydroxybenzamids oder dessen Derivat zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von viralen Infektionen
EP1093369A2 (de) Mittel mit antidepressiver wirkung, enthaltend pramipexol und ein weiteres antidepressivum
DE3429570A1 (de) Ophthalmische antiinflammatorische arzneimittel
DE69625877T2 (de) Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms
DE69325574T2 (de) ANGIOTENSIN-II-ANTAGONISTEN GEGEN ERKRANKUNGEN; DIE MIT EINER EINGESCHRäNKTEN; NEURONALEN LEITUNGSGESCHWINDIGKEIT VERBUNDEN SIND, INSBESONDERE DIABETISCHE NEUROPATHIE
DE3811274A1 (de) Neue anwendungen von dopamin rezeptor-agonisten
EP0752246A2 (de) Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen
DE69621633T2 (de) Verwendung von levo-enantiomeren des medetomidins
DE69029734T2 (de) Verwendung von Pirenzepine, Telenzepine oder O-Methoxy -sila-hexocyclium zur Herstellung eines Medikaments zur BEHANDLUNG UND REGULIERUNG DER AUGENENTWICKLUNG
DE69522764T2 (de) Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat
DE69127285T2 (de) Verwendung von verbindungen zur behandlung von altersbedingtem gedächtnisschwund und anderen kognitiven störungen
DE2658500C2 (de) Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung
EP0545120A2 (de) Kombination von 5-HT2-Rezeptorantagonisten und 5-HT1A-Rezeptoragonisten mit neuroprotektiver Wirkung
DE2525064C2 (de) Arzneimittel mit Antiparkinson-Wirkung
DE69424415T2 (de) Verwendung von efaroxan und dessen derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung parkinsonscher krankheit

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee