JP2001504829A - モルフィナン類の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 14−アルコキシインドロモルフィナン類および14−アルコキシベンゾフラノモルフィナン類の製造方法が開示されている。この方法は、３−ヒドロキシ置換基が存在する種々の14−アルコキシ置換インドロモルフィナン類およびベンゾフラノモルフィナン類の製造を容易にする。

Description

【発明の詳細な説明】 モルフィナン類の新規な製造方法発明の分野 本発明は、14−アルコキシインドロモルフィナン類および14−アルコキシベン ゾフラノモルフィナン類の新規な製造方法を目的としている。発明の背景 オピオイド拮抗薬は、オピオイド研究における道具としてこれまで欠くことの できないものであった。例えば、オピオイド受容体に仲介されるものとしてのあ るアゴニスト効果の分類のための主たる判定基準は、公知のオピオイド拮抗薬の ナロキソンまたはナルトレキソンが競合的にこの効果に可逆的に拮抗する能力で ある。この目的のためのナロキソンおよびナルトレキソンの有用性は、これらが 普遍的なオピオイド拮抗薬である；すなわち、これらは、多数のタイプのオピオ イド受容体によって仲介されるアゴニスト効果に拮抗することができる、という 事実に由来する。 その薬理学的道具としての用途に加えて、選択的、非−ペプチドオピオイド拮 抗薬は、内因性オピオイドがモジュレーターの役割を演じる種々の病気の治療に おいて有力な臨床用途を有するものとして記述されてきた。これらには、例えば 食物摂取の障害、ショック、便秘、精神障害、CNS傷害、アルコール中毒、およ び免疫機能がある(P.S．Portoghese外、J．Med.Chem.、第34巻：1757−1762、19 91)。 非−ペプチドの、競合的で、δ−選択的なオピオイド拮抗薬は、免疫抑制力を 有していて、現在使用されている免疫抑制化合物のサイクロスポリンよりも毒性 が低いことがわかった(EP 456833；EP 485636；EP 614898；K．Arakawa外、Tran splantation、第53巻：951−953、1992；K．Arakawa外、Transplant Proc.、第2 4巻：696−697、1992；K．Arakawa外、Trans- plant Proc.、第25巻：738−740、1993)。このような免疫抑制剤は、臓器移植後 に外来器官の拒絶を抑制するために、そしてまた自己免疫疾患（例えば慢性関節 リウマチ）の治療にも、使用することができる。 US 5223507およびUS 5225417には、14−Ｏ−置換インドロモルフィナン類およ びベンゾフラノモルフィナン類の合成が開示された。US 5223507で特許請求され 、開示されたこれらの化合物を製造するために使用された方法に従えば、１種類 の3,14−ジメトキシ置換されたベンゾフラノモルフィナンのみが製造された。US 5225417で特許請求され、開示された化合物を製造するために使用された方法に 従えば、２種類の14−Ｏ−アルキル置換されたベンゾフラノモルフィナンが製造 された。これらの２つの上記先行技術文献の両方の化合物を製造するために使用 された方法に従えば、３−ヒドロキシ基がメチル基によって保護されたが、この メチル基は、収率の損失なしに容易に除去することはできない。 先行技術から公知の方法に従えば、３−ヒドロキシ基が分子内に存在すると思 われるときは、14位の酸素における置換基の変化は、極めて限定される。例えば 、14−位の酸素に置換基をもつ化合物を製造することは、この位置が３−メトキ シ基の開裂のために使用される条件に対して不安定なので、不可能である。 その結果、本発明の目的は、14−Ｏ−置換インドロモルフィナン類およびベン ゾフラノモルフィナン類の製造を容易にする新規な方法を発見することであった 。 本特許出願は、ナロキソン、ナルトレキソンまたはオキシモルホンを出発物質 として使用し、３−位の酸素を、容易に除去できる保護基、好ましくはベンジル 、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで保護した後に14− アルコキシ基を導入する方法を開示しており、それに よって14−Ｏ−置換を包含する化合物の合成を可能にする方法を提供する。発明の概要 本発明は、一般式（Ｉ） ｛式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルを表し、 R₂は、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキ ルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆ア ルキルオキシである)、C₇−C₁₆アリールアルケニルオキシ(ここでアリールはC₆ −C₁₀アリールであり、アルケニルオキシはC₁−C₆アルケニルオキシである)、C₁ −C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルカノイルオキシ（ここでアリー ルはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルオキシはC₁−C₆アルカノイルオキシ である）を表し； R₃は、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ（こ こでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキ シである）、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆ア リールアルカノイルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノ イルオキシはC₁−C₆アルカノイルオキシである)、C₂−C₁₀アルキルオキシアルコ キシ（ここでアルキルオキシはC₁−C₄アルキルオキシであり、アルコキシはC₁− C₆アルコキシである）を表し； そして Ｘは、Ｏ、NHまたはNR₄［ここでR₄は、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニル オキシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールで あり、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキシである）、C₇−C₁₆アリールアル ケニルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルオキシはC₁ −C₆アルケニルオキシである）、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリール アルカノイルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイル オキシはC₁−C₆アルカノイルオキシである）である］を表す｝ の化合物の新規な製造方法に関する。 この一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記の工程： （i）式のナロキソン（II）、ナルトレキソン(III)またはオキシモルホン(IIIa)を、酸 、好ましくはメタンスルホン酸、硫酸または塩酸の存在においてフェニルヒドラ ジン塩酸塩と反応させて、下記式： のナロキシインドール(naloxindole)(NLI)、ナルトルインドール（naltr-indole ）(NTI)もしくはオキシモルフインドール(oxymorphindole)（OMI）（P.S．Porto ghese外、J．Med．Chem．第31巻：281−282、1988）を得るか、または； ナロキソン（II）、ナルトレキソン（III）もしくはオキシモルホンを、酸、 好ましくはメタンスルホン酸、硫酸または塩酸の存在においてＯ−フェニル−ヒ ドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式 のベンゾフラン誘導体NLB、ナルトリベン（naltriben）(NTB)（P.S.Portoghese 外、J．Med．Chem．、第34巻：1715−1720、1991）またはOMB（US 5223507）を 得る； （ii）３−ヒドロキシ基を、溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、ジ クロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、弱塩基ではない塩基、好ましくは 炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたはジ イソプロピルエチルアミンの存在において、臭化ベンジル、臭化メトキシメチル 、臭化エトキシメチル、塩化トリチルまたはシリル化剤、好ましくは塩化ジメチ ルイソブチル−シリル、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔ −ブチルジメチルシリルまたは塩化トリ−ｉ−プロピルシリルを用いてアルキル 化することによって保護して、式（IV） （式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリル、 好ましくはジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであり；そして Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチルまたはＮ−シリル、好ましくはジメチルイソブチルシリル、トリメチ ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロ ピルシリルである） の化合物を得る； （iii）式（IV）の化合物を、溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまた はテトラヒドロフラン中で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリ ウムまたはナトリウムアミドを用いて、硫酸C₁−C₂ジアルキル、ハロゲン化C₁− C₆アルキル、ハロゲン化C₁−C₆アルケニル、ハロゲン化C₇−C₁₆アラルキル(ここ でアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)、ハロ ゲン化C₇−C₁₆アリールアルケニル(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、 アルケニルはC₂−C₆アルケニルである)、ハロゲン化C₂−C₆アルカノイル、ハロ ゲン化C₇−C₁₆アリールアルカノイル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり 、アルカノイルはC₂ −C₆アルカノイルである）で処理して、式（Ｖ） ［式中、 R₁は、アリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリル、 好ましくはジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであり；そして R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル（ここ でアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである）；C₇ −C₁₆アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニ ルはC₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカ ノイル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキル である）であり； Ｘは、上記式（IV）で定義したとおりである］ の化合物を得る；および 場合により次の工程(iv) （iv）ＸがNH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、 Ｎ−トリチルまたはＮ−シリル、好ましくはジメチルイソブチルシリル、トリメ チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プ ロピルシリルである式（Ｖ）の化合物を、場合により 溶媒、好ましくはアルコール、特にメタノール、エタノールまたはｎ−プロパノ ールの存在において、希酸、好ましくは塩酸または硫酸中で加水分解して、式（ VI） （式中、R₁、およびR₃は、式（Ｖ）において上に定義したとおりであり、Ｘは、 NH、ＯまたはＮ−ベンジルである） の化合物を得る；および （v）式（VI）の化合物をアルキル化するかまたはアシル化して、式（Ｉ）の化 合物を得る； ことより成る。発明の詳述 本発明を、以下の実施例によりさらに詳細に説明する。実施例 実施例１ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−14-ヒドロ キシ−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナ ン（化合物１）の合成 水素化ナトリウム(426mg、17.7ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより 油中の水素化ナトリウム分散物710mgから得た)を、０℃で30mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中のナルトリベンメタンスルホン酸塩(2.0ｇ、3.9ミリモル)の 溶液に加えた。得られた混合物を０℃で20分間撹拌し、 室温でさらに60分間撹拌した。０℃に冷却した後、臭化メトキシメチル（653μl 、８ミリモル）を加えて、撹拌を０℃で15分間、次に室温でさらに120分間続け た。過剰の水素化ナトリウムを、メタノールおよびH₂Oの添加によって分解した 。得られた混合物を酢酸エチル（４×50ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２ ×50ml)およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、油状物を 得た。この油状物をMeOHから結晶化させて、1.0g（56％）の化合物１を得た。融 点129−130℃。 元素分析値：C₂₈H₂₉NO₅．0.2MeOH(465.95) 計算値：C72.69，H6.45，N3.01 実測値：C72.58，H6.28，N3.00実施例２ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−14-ヒドロ キシ−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−（Ｎ−メトキシメチルインドロ ）モルフィナン（化合物２）の合成。 水素化ナトリウム(492mg、20.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより 油中の60％分散物820mgから得た)を、０℃で30mlの無水N,N−ジメチルホルムア ミド中のナルトルインドール塩酸塩（1.5ｇ、3.3ミリモル）の溶液に加えた。０ ℃で15分間、そしてさらに室温で30分間撹拌した後、混合物を０℃に再冷却して 、臭化メトキシメチル(1.27g、10.2ミリモル)を加えた。０℃で30分間撹拌した 後、室温でさらに120分間撹拌を続けた。メタノールおよびH₂Oを添加して過剰の 水素化ナトリウムを分解した。混 合物を酢酸エチル(３×60ml)で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×50ml)および ブライン（２×50ml）で洗浄し、蒸発させて、黄色がかった油状物を得た。この 油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／MeOH／濃NH₄OH 245 ：10：１を用いて溶離）によって精製して、500mg（30％）の純粋な化合物２を 無色泡沫として得た。 元素分析値：C₃₀H₃₄N₂O₅(502.61) 計算値：C71.69，H6.82，N5.57 実測値：C71.92，H6.94，N5.34実施例３ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−14−（2',6'−ジクロロベンジ ルオキシ）−4,5α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−ベン ゾ［ｂ］フラノモルフィナン（化合物３）の合成。 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で8mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物１（300mg、0.65ミリモル）の溶液に加えた。０℃ で15分間撹拌した後、撹拌を室温でさらに60分間続けて、混合物を０℃に再冷却 した。臭化2,6−ジクロロベンジル（240g、１ミリモル）を一度に加えて、撹拌 を０℃で15分間、次に室温で３時間続けた。過剰の水素化ナトリウムを、MeOHお よびH₂Oを用いて分解して、混合物を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。合わ せた有機層をH₂O（２×30ml）およびブライン（２×30ml）で洗浄し、Na₂SO₄上 で乾燥させ、蒸発さ せた。残留物（400mgの無色の油状物）をMeOHから結晶化させて、300mg（75％） の化合物３を得た。融点180−182℃。 実施例４ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−14−(2',6'−ジクロロベンジ ルオキシ)−4,5α−エポキシ−３−ヒドロキシ−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラ ノモルフィナン（化合物４）の合成 MeOH（４ml）および１Ｎ HCl（２ml）中の化合物３(150mg、0.24ミリモル)の 溶液を１時間還流させた。冷却後に、この溶液を濃NH₄OHでアルカリ性化し、酢 酸エチル（３×15ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O（２×15ml）およびブラ イン（10ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、油状残留物を得た。 残留物をMeOHら結晶化させて、70mg（51％）の化合物４を得た。融点193−195℃ （分解）。 元素分析値：C₃₃H₂₉Cl₂NO₄(574.51) 計算値：C68.79，H5.09，N2.44 実測値：C68.97，H5.05，N2.44実施例５ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−3−（メト キシメトキシ）−14−（3'−ニトロベンジルオキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ ］フラノモルフィナン（化合物５）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で6mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物１（300mg、0.65ミリモル）の溶液に加えた。得ら れた混合物を０℃で15分間、次に室温でさらに30分間撹拌した。０℃に冷却した 後、臭化３−ニトロベンジル(216mg、１ミリモル)を加えて、撹拌を最初に０℃ で15分間、次に室温で３時間続けた。過剰の水素化ナトリウムをMeOHおよびH₂O の添加によって分解した。得られた混合物を酢酸エチル（３×30ml）で抽出し、 合わせた有機層をH₂O(２×20ml）およびブライン（２×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄ 上で乾燥させ、蒸発させて、380mgの褐色油状物を得た。この油状物をカラムク ロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂／MeOH／濃NH₄OH 240：10：１で溶離)に よって精製して、100mg（26％）の化合物５を無色泡沫として得た。 実施例６ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−(3'−ニトロベンジルオキシ)−6,7−2',3'−ベンゾ[ｂ] フラノモルフィナン塩酸塩（化合物６）の合成 MeOH（４ml）および１Ｎ HCl（2ml）中の化合物５(80mg、0.13ミリモル)の溶 液を１時間還流させた。冷却後に、この溶液を濃NH₄OHでアルカリ性化し、酢酸 エチル（３×20ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×15ml)およびブライン （15ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。油状残留物をアセトンに 溶解させ、エーテル性HClの添加によって塩酸塩（化合物６）に変換した。収量5 0mg（66％）。融点＞230℃（分解）。 元素分析値：C₃₃H₃₀N₂O₆×HCl(587.08) 計算値：C67.52，H5.32，N4.77 実測値：C67.78，H5.25，N4.76実施例７ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−（メト キシメトキシ）−14−（２−ナフチルメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フ ラノモルフィナン（化合物７）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で5mlの無水N,N−ジメチル ホルムアミド中の化合物１（300mg、0.65ミリモル）の溶液に加えた。得られた 混合物を０℃で15分間、次に室温でさらに30分間撹拌した。０℃に冷却した後、 ２−（ブロモメチル）ナフタレン(221mg、１ミ リモル)を加えて、撹拌を最初に０℃で15分間、次に室温で２時間続けた。過剰 の水素化ナトリウムをMeOHおよびH₂Oの添加によって分解した。得られた混合物 を酢酸エチル（３×30ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×20ml)およびブ ライン（２×10ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、結晶質残留物 を得た。この残留物を再結晶させて、285mg(73％)の化合物７を得た。融点198− 201℃。 元素分析値：C₃₉H₃₇NO₅×0.2EtOAc(C₄H₈O₂)(617.35) 計算値：C77.43，H6.30，N2.27 実測値：C77.40，H6.27，N2.27実施例８ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−（2'−ナフチルメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフ ィナン塩酸塩（化合物８）の合成 MeOH（５ml）および１Ｎ HCl(３ml)中の化合物７(180mg、0.3ミリモル)の溶液 を30分間還流させ、冷却し、一晩冷蔵庫内に保存した。形成された結晶を単離し て、少量のMeOHおよびエーテルで洗浄して、150mg(84％)の化合物８を得た。融 点＞215℃。 元素分析値：C₃₇H₃₃NO₄×HCl．0.3MeOH(601.75) 計算値：C74.45，H5.90，N2.33 実測値：C74.47，H5.76，N2.35実施例９ 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−14−(2'− フルオロベンジルオキシ)−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ ｂ］フラノモルフィナン（化合物９）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で5mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物１（300mg、0.65ミリモル）の溶液に加えた。得ら れた混合物を０℃で10分間、そして室温でさらに30分間撹拌した。０℃に冷却し た後、臭化２−フルオロベンジル（120μl、１ミリモル）を加えて、撹拌を最初 に０℃で15分間、次に室温で２時間続けた。過剰の水素化ナトリウムをMeOHおよ びH₂Oの添加によって分解した。得られた混合物を酢酸エチル(３×30ml)で抽出 し、合わせた有機層をH₂O（２×20ml）およびブライン（２×20ml）で洗浄し、N a₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１）１：３ ２）１：１で 溶離)によって精製して、215mg（58％）の化合物９を無色泡沫として得た。 元素分析値：C₃₅H₃₄NO₅(567.66) 計算値：C74.06，H6.04，N2.47 実測値：C73.71，H5.92，N2.42実施例10 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−14−（2'− フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノ モルフィナン塩酸塩（化合物10）の合成 MeOH（３ml）および１Ｎ HCl(３ml)中の化合物９（160mg、0.28ミリモル）の 溶液を20分間還流させた後、冷却し、一晩冷蔵庫内に保存した。形成された結晶 を単離して、少量のMeOHおよびエーテルで洗浄して、110mg（70％）の化合物10 を得た。融点＞215℃。 元素分析値：C₃₃H₃₀FNO₄×HCl．1.4H₂O(585.29) 計算値：C67.72，H5.82，N2.39 実測値：C67.63，H5.56，N2.51実施例11 14−(シンナミルオキシ)−17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5 α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモ ルフィナン（化合物11）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で5mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物１（300mg、0.65ミリモル）の溶液に加えた。得ら れた混合物を０℃で15分間、その後室温でさらに30分間撹拌した。０℃に冷却し た後、臭化シンナミル(197mg、１ミリモル)を 加えて、撹拌を最初に０℃で10分間、次に室温で２時間続けた。過剰の水素化ナ トリウムをMeOHおよびH₂Oの添加によって分解した。得られた混合物を酢酸エチ ル（３×30ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O（２×20ml）およびブライン（ １×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、結晶質残留物を得た。 この油状物を沸騰メタノールで処理して、200mg（53％）の化合物11を得た。融 点156−159℃。 元素分析値：C₃₇H₃₇NO₅．0.1EtOAc(584.52) 計算値：C76.85，H6.52，N2.40 実測値：C76.70，H6.48，N2.41実施例12 14−(シンナミルオキシ)−17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5 α−エポキシ−３−ヒドロキシ−6,7−2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフィナンサ リチル酸塩（化合物12）の合成 MeOH（３ml）および１Ｎ HCl（３ml）中の化合物11(160mg、0.28ミリモル)の 溶液を１時間還流させた。冷却後に、この溶液を濃NH₄OHでアルカリ性化し、酢 酸エチル（３×15ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×15ml)およびブライ ン（10ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、無色泡沫(100mg)を得 た。少量のメタノール中のこの泡沫の溶液に30mgのサリチル酸を加え、形成され た結晶を集めて、冷メタノールで洗浄して、100mg（53％）の化合物12を得た。 融点＞170℃。 元素分析値C₃₅H₃₃NO₄.サリチル酸(C₇H₆O₃)．１MeOH(701.82) 計算値：C73.57，H6.18，N2.00 実測値：C73.56，H5.96，N2.06実施例13 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−14−メトキ シ−３−（メトキシメトキシ）−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナン （化合物13）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で5mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物１(300mg、0.65ミリモル)の溶液に加えた。得られ た混合物を０℃で15分間、そして室温でさらに30分間撹拌した。０℃に冷却した 後、硫酸ジメチル（100μl、１ミリモル）を加えて、撹拌を最初に０℃で15分間 、次に室温で２時間続けた。過剰の水素化ナトリウムをMeOHおよびH₂Oの添加に よって分解した。得られた混合物を酢酸エチル（３×30ml）で抽出し、合わせた 有機層をH₂O（２×20ml）およびブライン（２×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾 燥させ、蒸発させて、化合物13の無色泡沫(280mg)を得た。この泡沫はTLCおよび NMRによって純粋であった。 元素分析値：C₂₉H₃₁NO₅．0.2MeOH(479.98) 計算値：C73.07，H6.68，N2.92 実測値：C72.94，H6.60，N2.92実施例14 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−メトキシ−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナン塩酸塩（化 合物14）の合成 MeOH（３ml）および１Ｎ HCl(２ml)中の化合物13（160mg、0.28ミリモル）の 溶液を20分間還流させた後、冷却し、一晩冷蔵庫内に保存した。形成された結晶 を単離して、少量のMeOHおよびエーテルで洗浄して、70mg（36％）の化合物14を 得た。融点＞240℃。 元素分析値：C₂₇H₂₇NO₄×HCl．1.5H₂O(493.00) 計算値：C65.78，H6.34，N2.84 実測値：C65.89，H6.20，N2.85実施例15 17−（シクロプロピルメチル）−14−(2'−クロロベンジルオキシ)−6,7−デヒ ドロ−4,5α−エポキシ−３−(メトキシメトキシ)−6,7−2',3'−（Ｎ−メトキ シメチルインドロ）モルフィナン（化合物15）の合成 水素化ナトリウム(36mg、1.5ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物60mgから得た)を、０℃で5mlの無水N,N−ジメ チルホルムアミド中の化合物２（327mg、0.65ミリモル）の 溶液に加えた。得られた混合物を０℃で15分間、その後室温でさらに30分間撹拌 した。０℃に冷却した後、臭化２−クロロベンジル(205mg、１ミリモル)を加え て、撹拌を最初に０℃で15分間、次に室温で３時間続けた。過剰の水素化ナトリ ウムをMeOHおよびH₂Oの添加によって分解した。得られた混合物を酢酸エチル（ ３×30ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×40ml)およびブライン（２×30m l）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、370mgの化合物15を無色泡沫と して得た。この泡沫は、TLCおよびNMRによれば純粋であった。 実施例16 17−（シクロプロピルメチル）−14−(2'−クロロベンジルオキシ）−6,7−デヒ ドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロキシ−6,7−2',3'−インドロモルフィナン 塩酸塩（化合物16）の合成 MeOH（５ml）および１Ｎ HCl(３ml)中の化合物15(300mg、0.48ミリモル)の溶 液を１時間還流させた。冷却後に、この溶液を濃NH₄OHでアルカリ性化し、酢酸 エチル（３×20ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O(２×20ml)およびブライン （20ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、無色油状物を得た。少量 のメタノール中のこの泡沫の溶液にエーテル性HClを加え、形成された結晶を集 めて、冷メタノールで洗浄して、120mg（43％）の化合物16を得た。融点＞250℃ （分解）。 元素分析値：C₃₃H₃₁N₂O₃×HCl.(575.54) 計算値：C68.87，H5.60，N4.87 実測値：C68.81，H5.59，N4.77実施例17 17−(シクロプロピルメチル)−6,7−デヒドロ−3,14−ジメトキシ−4,5α−エポ キシ−6,7−2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナン（化合物17）の合成 水素化ナトリウム(144mg、6ミリモル；ｎ−ヘキサンで洗浄することにより油 中の60％水素化ナトリウム分散物240mgから得た)を、０℃で10mlの無水N,N−ジ メチルホルムアミド中のナルトリベンメタンスルホン酸塩（500mg、0.97ミリモ ル）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃で15分間、次に室温でさらに30分間 撹拌した。０℃に冷却した後、硫酸ジメチル(380μｌ、４ミリモル)を加えて、 撹拌を最初に０℃で30分間、次に室温で３時間続けた。過剰の水素化ナトリウム をMeOHおよびH₂Oの添加によって分解した。得られた混合物を酢酸エチル（３×4 0ml）で抽出し、合わせた有機層をH₂O（２×30ml）およびブライン(２×30ml)で 洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、結晶質残留物を得た。この残留物を MeOHから再結晶させて、320mg（74％）の化合物17を得た。融点221−224℃（分 解）。 元素分析値：C₂₈H₂₉NO₄．0.3MeOH(453.16) 計算値：C75.01，H6.72，N3.09 実測値：C74.97，H6.68，N3.05実施例18 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−(3'−クロロベンジルオキシ)−6,7−2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフ ィナン塩酸塩（化合物19）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトリベンメタンスル ホン酸塩（256mg、0.5ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム(油中の60％分散物 、60mg、1.5ミリモル)を０℃で加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０ ℃に冷却してから、ブロモメチルメチルエーテル(125mg、1.0ミリモル)を添加し た。混合物を１時間室温まで温め、０℃に再冷却した後、水素化ナトリウム（油 中の60％分散物、100mg、2.5ミリモル）を加えた。１時間後に、この溶液に臭化 ３−クロロベンジル（308mg、1.5ミリモル）を加え、得られた混合物を20℃で４ 時間撹拌した後、５mlのメタノールおよび５mlの酢酸エチルを０℃でゆっくり加 え、続いて飽和NH₄Cl水溶液（20ml）を加えた。混合物を酢酸エチル(３×50ml) で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、蒸発させ て、粗製の17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ− ３−(メトキシメトキシ)−14−（3'−クロロベンジルオキシ）−6,7−2',3'−ベ ンゾ［ｂ］フラノモルフィナン(化合物18)を得た。この粗生成物を５mlのエタノ ールおよび1.5mlの１Ｎ塩酸に溶解させ、１時間還流させた。この反応混合物を １Ｎ NH₄OH水溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、合わせ た有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た 。この粗生成物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー［ヘキサン：CHCl₃(75：25→50：50→25：75→100：0)→CHCl₃ ：AcOEt(80：20→50：50→０：100)］によって精製して、標題化合物を遊離塩基 として得た（無色油状物；232mg、86％）。 無水ジエチルエーテル(５ml)中のこの遊離塩基の溶液を、０℃でHCl／エーテ ル溶液（１Ｍ、２ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物19を固体として 得た。融点＞230℃（分解）。 元素分析値：C₃₃H₃₀ClNO₄．HCl．1.5H₂O 計算値：C65.67，H5.68，N，2.32 実測値：C65.31，H5.37，N，2.33実施例19 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−(2'−クロロベンジルオキシ)−6,7−2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフ ィナン塩酸塩（化合物21）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトリベンメタンスル ホン酸塩(256mg、0.5ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム（油中の60％分散物、 100mg、2.5ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０ ℃に冷却してから、ブロモメチルメチルエーテル(125mg、1.0ミリモル)を加えた 。混合物を１時間室温まで温め、０℃に再冷却した後、水素化ナトリウム(油中 の60％分散物、100mg、2.5ミリモル)を加 えた。１時間後に、この溶液に臭化２−クロロベンジル（205mg、1.0ミリモル） を加え、得られた混合物を20℃で12時間撹拌した後、５mlのメタノールおよび５ mlの酢酸エチルを０℃でゆっくり加え、続いて飽和NH₄Cl水溶液(20ml)を加えた 。混合物を酢酸エチル(３×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し 、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して、粗製の17−(シクロプロピルメチル)−6,7−デ ヒドロ−4,5α−エポキシ−３−(メトキシメトキシ)−14−(2'−クロロベンジル オキシ)−6,7−2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフィナン（化合物20）を得た。こ の粗生成物を５mlのエタノールおよび２mlの１Ｎ塩酸に溶解させ、２時間還流さ せた。この反応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル(３×5 0ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、蒸発 させて、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ヘキサン：CHCl₃(75：25→50：50→25：75→100：０)]によって精製して、標題 化合物を遊離塩基として得た（無色油状物；236mg、87％）。 無水ジエチルエーテル(５ml)中のこの遊離塩基の溶液を、０℃でHCl／エーテ ル溶液（１Ｍ、２ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物を固体として得 た。融点＞220℃。 元素分析値：C₃₃H₃₀ClNO₄×HCl．1.5H₂O 計算値：C65.67，H5.68，N2.32 実測値：C65.72，H5.48，N2.25実施例20 14−アリルオキシ−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−デヒドロ−4,5α−エポ キシ−３−ヒドロキシ−1'−アリル−6,7−2',3'−インドロモルフィナン塩酸塩 （化合物22）の合成 塩化ジメチルイソブチルシリル(114mg、0.75ミリモル)を、０℃で撹拌された 無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトルインドールメタンスルホン 酸塩（255mg、0.5ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（260mg、2.0ミ リモル）の溶液に加えた。得られた溶液を20℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却 してから、水素化ナトリウム（油中の60％分散物、120mg、3.0ミリモル）を加え た。１時間後に、この混合物に塩化ジメチルイソブチルシリル(114mg、0.75ミリ モル)を加えた。得られた混合物を20℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却してか ら、水素化ナトリウム(油中の60％分散物、120mg、3.00ミリモル)を加えた。１ 時間後に臭化アリル（1.51mg、1.25ミリモル）を加えた。反応混合物を20℃で２ 時間撹拌した後、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×30ml）で抽 出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、蒸発させて 、黄色油状物を得た。この油状物をメタノール（６ml）および１Ｎ塩酸（２ml） に溶解させ、６時間還流させた。この反応混合物を１Ｎ NH₄OH溶液でアルカリ性 化し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、 MgSO₄上で乾燥させ、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー［ヘキサン：CHCl₃(75：25→50：50)→CHCl₃：AcOEt→(75：25→50：50 →AcOEt)］によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（無色油状物； 106mg）。 この遊離塩基をジエチルエーテル(５ml)に溶解させ、０℃でHCl／エーテル溶 液（１Ｍ、２ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物22を固体として得た 。実施例21 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロ キシ−14−アリルオキシ−6,7,2',3'−インドロモルフィナン塩酸塩（化合物23 ）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトルインドール塩酸 塩（220mg、0.5ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（油中の60％分散物、160m g、4.0ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０℃に 冷却してから、ブロモメチルメチルエーテル(250mg、2.0ミリモル)を加えた。混 合物を１時間室温まで温め、０℃に再冷却した後、水素化ナトリウム（60％、10 0mg、2.5ミリモル）を加えた。１時間後に、この溶液に臭化アリル（242mg、2.0 ミリモル）を加え、得られた混合物を20℃で４時間撹拌した後、５mlのメタノー ルおよび５mlの酢酸エチルを０℃でゆっくり加え、続いて飽和NH₄Cl水溶液(20ml )を加えた。混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、合わせた有機層をブラ インで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成 物を５mlのエタノール／１mlの６Ｎ塩酸に溶解させ、２時間還流させた。この反 応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出 し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮 して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ ヘキサン：CHCl₃（75：25→50：50→25：75→０：100）→CHCl₃：AcOEt（75：25 →50：50→０：100）］によって精製して、化合物23（53mg、23％）を遊離塩基 として得た（無色油状物）。 無水エチルエーテル（5ml）中のこの遊離塩基（53mg）の溶液を、０℃でHCl／ エーテル溶液(１Ｍ、１ml)で処理した。沈殿を単離して、標題化合物23を固体（ 塩酸塩）として得た。融点270−285℃（分解）。 IR(HCl塩，KBr)3087(m)，2846(m)，1623(s)，1505(s)，1462(s)，1330(s)，11 66(s)，922(s)cm^-1 実施例22 17−シクロプロピルメチル−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロキシ −14−ベンジルオキシ−6,7,2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフィナン塩酸塩（化 合物24）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトリベンメタンスル ホン酸塩(256mg、0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（260mg 、2.0ミリモル）の溶液に塩化トリイソプロピルシリル(145mg、0.75ミリモル)を ０℃で加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却してから、水素 化ナトリウム（60％、120mg、3.0ミリモル）を加えた。１時間後に、この溶液に 臭化ベンジル（171mg、1.0ミリモル）を滴加した。得られた混合物を20℃で２時 間撹拌した後、０℃で５mlのメタノールおよび５mlの酢酸エチルをゆっくり加え た。30分後に混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機層をブ ラインで洗浄し、 MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー［ヘキサン：CHCl₃(75：25→60：40)→ヘキサン：AcOEt →（75：25→50：50）］によって精製して、化合物24（206mg、82％）を遊離塩 基として得た（無色油状物）。 無水エチルエーテル(５ml)中のこの遊離塩基の溶液を、０℃でHCl／エーテル 溶液（１Ｍ、１ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物24を固体（塩酸塩 ）として得た。融点255−270℃（分解）。 IR(HCl塩，KBr)3642(m)，3174(s)，2936(s)，1616(s)，1500(s)，1457(s)，13 09(s)，1068(s)，932(s)cm^-1 元素分析値：C₃₃H₃₁NO₄.HCl．0.8OH₂O 計算値：C71.23，H6.09，N2.52 実測値：C71.32，H5.78，N2.35実施例23 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−アリルオキシ−6,7,2',3'−ベンゾ[ｂ]フラノモルフィナン塩酸塩（ 化合物25）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトリベンメタンスル ホン酸塩(256mg、0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（260mg 、2.0ミリモル）の溶液に塩化トリイソプロピルシリル(145mg、0.75ミリモル)を ０℃で加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却してから、水素 化ナトリウム（60％、120mg、3.0ミリモル）を加えた。１時間後に、この溶液に 臭化アリル（363mg、3.0ミリモル）を滴加した。得られた混合物を20℃で２時間 撹拌した後、０℃で５mlのメタノ ールおよび５mlの酢酸エチルをゆっくり加えた。30分後に混合物を酢酸エチル( ３×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ 、濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をMgSO₄に溶解させ、濃縮して、黄 色油状物を得た。これを10mlエタノール／2.0ml １Ｎ塩酸に溶解させ、５時間還 流させた。この反応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル（ ３×50ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥さ せ、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー［ヘキサン：CHCl₃（75：25→50：50）→CHCl₃：AcOEt(75：25→50：50→ AcOEt)］によって精製して、化合物25（106mg、46％）を遊離塩基として得た（ 無色油状物）。 無水エチルエーテル(５ml)中のこの遊離塩基の溶液を、０℃でHCl／エーテル 溶液（１Ｍ、１ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物25を固体（塩酸塩 ）として得た。融点280−290℃（分解）。 IR(HCl塩，KBr)3642(m)，2948(s)，1641(s)，1500(s)，1375(s)，1315(s)，99 6(s)，920(s)cm^-1 元素分析値：C₂₉H₂₉NO₄．HCl．1.1H₂O 計算値：C68.05，H6.34，N2.74 実測値：C67.94，H5.95，N2.53実施例24 17−（シクロプロピルメチル）−6,7−デヒドロ−4,5α−エポキシ−３−ヒドロ キシ−14−クロチルオキシ−6,7,2',3'−ベンゾ［ｂ］フラノモルフィナン塩酸 塩（化合物26）の合成 撹拌した無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のナルトリベンメタンスル ホン酸塩(256mg、0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（260mg 、2.0ミリモル）の溶液に、０℃で塩化トリイソプロピルシリル(145mg、0.75ミ リモル)を加えた。この溶液を20℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却してから、 水素化ナトリウム(60％、120mg、3.0ミリモル)を加えた。１時間後に、この溶液 に臭化クロチル（405mg、3.0ミリモル）を滴加した。得られた混合物を20℃で２ 時間撹拌した後、０℃で５mlのメタノールおよび５mlの酢酸エチルをゆっくり加 えた。30分後に混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機層を ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。この油 状物を10mlエタノール／２ml １Ｎ塩酸に溶解させ、５時間還流させた。この反 応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出 した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して、粗 生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン ：CHCl₃（75：25→50：50）→CHCl₃：AcOEt(75：25→50：50→AcOEt)］によって 精製して、化合物26（45mg、19％）を遊離塩基として得た（無色油状物）。 無水エチルエーテル(５ml)中のこの遊離塩基の溶液を、０℃で・Cl／エーテル 溶液（１Ｍ、１ml）で処理した。沈殿を単離して、標題化合物26をその塩酸塩の 形で固体として得た。融点245−260℃（分解）。 IR(HCl塩，KBr)3642(m)，3024(s)，1640(s)，1503(s)，1325(s)，927(s)cm^-1

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月２日（１９９８．１２．２） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ） ｛式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルを表し； R₂は、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキ ルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆ア ルキルオキシである)、C₇−C₁₆アリールアルケニルオキシ(ここでアリールはC₆ −C₁₀アリールであり、アルケニルオキシはC₁−C₆アルケニルオキシである)、C₁ −C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルカノイルオキシ(ここでアリール はC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルオキシはC₁−C₆アルカノイルオキシで ある)を表し； R₃は、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ（こ こでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキ シである）、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆ア リールアルカノイルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノ イルオキシはC₁−C₆アルカノイルオキシである)、C₂−C₁₀アルキルオキシアルコ キシ（ここでアルキルオキシはC₁−C₄アルキルオキシであり、アルコキシはC₁− C₆アルコキシである）を表し；そして Ｘは、Ｏ、NHまたはNR₄［ここでR₄はC₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アル ケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリ ールであり、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキシである)、C₇−C₁₆アリール アルケニルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルオキ シはC₁−C₆アルケニルオキシである）、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆ア リールアルカノイルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノ イルオキシはC₁−C₆アルカノイルオキシである）である］を表す｝ の化合物の製造方法であって、下記の工程： （i）式 のナロキソン（II）、ナルトレキソン(III)またはオキシモルホン（IIIa）を酸 の存在においてフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて、式 のナロキシインドール（NLI）、ナルトルインドール（NTI）またはオキシモルフ インドール（OMI）を得るか、または ナロキソン(II)、ナルトレキソン（III）またはオキシモルホン(IIIa)を、酸 の存在においてＯ−フェニルーヒドロキシルアミン塩酸塩と反応 させて、式のベンゾフラン誘導体NLB、ナルトリベン（NTB）またはOMBを得る； （ii）３−ヒドロキシ基を、溶媒および塩基の存在下において、臭化ベンジル、 臭化メトキシメチル、臭化エトキシメチル、塩化トリチル、またはシリル化剤で アルキル化することによって保護して、式（IV） （式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチルまたはＮ−シリルである） の化合物を得る； （iii）式（IV）の化合物を、溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまた はテトラヒドロフラン中で、塩基を用いて、硫酸C₁−C₂ジアルキル、ハロゲン化 C₁−C₆アルキル、ハロゲン化C₁−C₆アルケニル、ハロゲ ン化C₇−C₁₆アラルキル(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁ −C₆アルキルである)、ハロゲン化C₇−C₁₆アリールアルケニル(ここでアリール はC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルはC₂−C₆アルケニルである)、ハロゲン化 C₂−C₆アルカノイル、またはハロゲン化C₇−C₁₆アリールアルカノイル（ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルはC₂−C₆アルカノイルである ）で処理して、式（Ｖ） ［式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルであ る）であり； Ｘは、上記式（IV）で定義したとおりである］ の化合物を得る； 場合により次の工程（iv） （iv）Ｘが上記式（IV）で定義したとおりである式（Ｖ）の化合物を、 場合により溶媒の存在下において、希酸中で加水分解して、式（VI） （式中、R₁、およびR₂は、式（Ｖ）において定義したとおりであり、そしてＸは 、NH、ＯまたはＮ−ベンジルである） の化合物を得る；および （ｖ）式(VI)の化合物をアルキル化するかまたはアシル化して、式（Ｉ）の化合 物を得る； ことから成る方法。 ２．R₁がアリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₂がC₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキ ルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルケニルオキシであり； R₃がヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルカノイルオキシである； 請求項１に記載の方法。 ３．工程（ｉ）において使用する酸がメタンスルホン酸、硫酸および塩酸から選 択される、請求項１に記載の方法。 ４．工程（ii）における３−ヒドロキシ基の保護を、塩化ジメチルイソブチル− シリル、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチ ルシリルおよび塩化トリ−ｉ−プロピルシリルを用いるアルキル化によって実施 する、請求項１に記載の方法。 ５．工程（ii）における溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメ タンおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項１に記載の方法。 ６．工程（ii）における塩基が炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ ム、ナトリウムアミドおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求 項１に記載の方法。 ７．工程(iii)における溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフ ランから選択される、請求項１に記載の方法。 ８．工程(iii)における強塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびナト リウムアミドから選択される、請求項１に記載の方法。 ９．工程(iv)における希酸が塩酸または硫酸である、請求項１に記載の方法。 10．工程(iv)を溶媒の存在下において実施する、請求項１に記載の方法。 11．溶媒がアルコールである、請求項10に記載の方法。 12．溶媒がメタノール、エタノールおよびプロパノールから選択される、請求項 11に記載の方法。 13．式（IV） ［式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチル、シリル、ジメ チルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであり；そして Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ− トリチル、Ｎ−シリル、ジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリエ チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルである が； 但し： （ｉ）R₁がシクロプロピルメチルでありそしてR₂がメトキシメチルであるとき、 Ｘは、ＯまたはＮ−メトキシメチルではない］ の化合物。 14．式（Ｖ） ［式中、 R₁は、アリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリ ールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである）であり； Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチル、Ｎ−シリル、ジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリ エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであ るが; 但し: （ｊ） R₁がシクロプロピルメチルであり、R₂がメトキシメチルであり、 そしてR₃がメチルであるとき、ＸはＯではない］ の化合物。 15．式（VI） ［式中、 R₁は、アリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルであ る）であり；そして Ｘは、NH、ＯまたはＮ−ベンジルである］ の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ウェイ，ゾング―ユング カナダ国ケベック・エイチ９ジェイ・３エ ヌ２．ピエールフォン．リュアントワン― フォコン17750

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ｛式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルを表し； R₂は、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキ ルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆ アルキルオキシである）、C₇−C₁₆アリールアルケニルオキシ（ここでアリール はC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルオキシはC₁−C₆アルケニルオキシである ）、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルカノイルオキシ（ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルオキシはC₁−C₆アルカノイル オキシである）を表し； R₃は、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ(ここ でアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキシ である)、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリー ルアルカノイルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイル オキシはC₁−C₆アルカノイルオキシである)、C₂−C₁₀アルキルオキシアルコキシ （ここでアルキルオキシはC₁−C₄アルキルオキシであり、アルコキシはC₁−C₆ア ルコキシである）を表し；そして Ｘは、Ｏ、NHまたはNR₄［ここでR₄はC₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオ キシ、C₇−C₁₆アリールアルキルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであ り、アルキルオキシはC₁−C₆アルキルオキシである)、C₇−C₁₆アリールアルケニ ルオキシ（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルオキシはC₁−C₆ アルケニルオキシである）、C₁−C₆アルカノイルオキシ、C₇−C₁₆アリールアル カノイルオキシ(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルオキシ はC₁−C₆アルカノイルオキシである)である］を表す｝ の化合物の製造方法であって、下記の工程： （i）式 のナロキソン（II）、ナルトレキソン(III)またはオキシモルホン(IIIa)を酸の 存在においてフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて、式 のナロキシインドール（NLI）、ナルトルインドール（NTI）またはオキシモルフ インドール（OMI）を得るか、または ナロキソン(II)、ナルトレキソン(III)またはオキシモルホン(IIIa) を、酸の存在においてＯ−フェニルーヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、 式 のベンゾフラン誘導体NLB、ナルトリベン（NTB）またはOMBを得る； （ii）３−ヒドロキシ基を、溶媒および塩基の存在において、臭化ベンジル、臭 化メトキシメチル、臭化エトキシメチル、塩化トリチル、またはシリル化剤でア ルキル化することによって保護して、式（IV） （式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチルまたはＮ−シリルである） の化合物を得る； （iii）式（IV）の化合物を、溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまた はテトラヒドロフラン中で、塩基を用いて、硫酸C₁−C₂ジアル キル、ハロゲン化C₁−C₆アルキル、ハロゲン化C₁−C₆アルケニル、ハロゲン化C₇ −C₁₆アラルキル(ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆ アルキルである)、ハロゲン化C₇−C₁₆アリールアルケニル(ここでアリールはC₆ −C₁₀アリールであり、アルケニルはC₂−C₆アルケニルである)、ハロゲン化C₂− C₆アルカノイル、またはハロゲン化C₇−C₁₆アリールアルカノイル（ここでアリ ールはC₆−C₁₀アリールであり、アルカノイルはC₂−C₆アルカノイルである）で 処理して、式（Ｖ） ［式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルであ る）であり； Ｘは、上記式（IV）で定義したとおりである］ の化合物を得る； 場合により次の工程(iv) （iv）Ｘが上記式（IV）で定義したとおりである式（Ｖ）の化合物を、場合によ り溶媒の存在下に希酸中で加水分解して、式（VI） （式中、R₁、およびR₂は式（Ｖ）において定義したとおりであり、そしてＸは、 NH、ＯまたはＮ−ベンジルである） の化合物を得る；および （v）式（IV）の化合物をアルキル化するかまたはアシル化して、式(Ｉ)の化合 物を得る； ことから成る方法。 ２．R₁がアリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₂がC₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルケニルオキシ、C₇−C₁₆アリールアルキル オキシ、C₇−C₁₆アリールアルケニルオキシであり； R₃がヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルカノイルオキシである； 請求項１に記載の方法。 ３．工程（ｉ）において使用する酸がメタンスルホン酸、硫酸および塩酸から選 択される、請求項１に記載の方法。 ４．工程（ii）における３−ヒドロキシ基の保護を、塩化ジメチルイソブチル− シリル、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチ ルシリル並びに全てを同時に使用するわけではない塩化トリ−ｉ−プロピルシリ ルを用いるアルキル化によって実施する、請求 項１に記載の方法。 ５．工程（ii）における溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンお よびテトラヒドロフランから選択される、請求項１に記載の方法。 ６．工程（ii）における塩基が炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ ム、ナトリウムアミドおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求 項１に記載の方法。 ７．工程（iii）における溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロ フランから選択される、請求項１に記載の方法。 ８．工程（iii）における強塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびナ トリウムアミドから選択される、請求項１に記載の方法。 ９．工程（iv）における希酸が塩酸または硫酸である、請求項１に記載の方法。 10．工程（iv）を溶媒の存在下に実施する、請求項１に記載の方法。 11．溶媒がアルコールである、請求項10に記載の方法。 12．溶媒がメタノール、エタノールおよびプロパノールから選択される、請求項 11に記載の方法。 13．請求項１に記載の方法によって製造される式（Ｉ）の化合物。 14．式（IV）（式中、 R₁は、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチル、シリル、ジメ チルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ チルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであり；そして Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチル、Ｎ−シリル、ジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリ エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであ る） の化合物。 15．式（Ｖ） ［式中、 R₁は、アリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₂は、ベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリチルまたはシリルで あり；そして R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリ ールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである）であり； Ｘは、NH、Ｏ、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−エトキシメチル、Ｎ −トリチル、Ｎ−シリル、ジメチルイソブチルシリル、トリメチルシリル、トリ エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリ−ｉ−プロピルシリルであ る］ の化合物。 16．式（VI） ［式中、 R₁は、アリルまたはシクロプロピルメチルであり； R₃は、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルケニル；C₇−C₁₆アリールアルキル(ここで アリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルである)；C₇−C_{1 6} アリールアルケニル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルケニルは C₁−C₆アルケニルである）；C₁−C₆アルカノイル、C₇−C₁₆アリールアルカノイ ル（ここでアリールはC₆−C₁₀アリールであり、アルキルはC₁−C₆アルキルであ る）であり；そして Ｘは、NH、ＯまたはＮ−ベンジルである］ の化合物。