KR19990022467A - Ｎ-일치환 및 ｎ,ｎ'-이치환 비대칭 시클릭 우레아의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-일치환 및 ｎ,ｎ'-이치환 비대칭 시클릭 우레아의 제조 방법 Download PDF

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제임스 데이비드 로저스
중-휘 선
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미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티칼스 캄파니
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Abstract

본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화학식 VIa 및 VIb의 비대칭 치환 시클릭 우레아의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이소우레아 중간체를 통하여 실시된다.

Description

Ｎ-일치환 및 Ｎ,Ｎ'-이치환 비대칭 시클릭 우레아의 제조 방법
문헌 [M. A. Eissenstat and J. D. Weaver (J. Org. Chem. 58:(12), 3387-3390, (1993)]에는 아세트산의 존재 하에 시스-엑소-2,3-디아미노-5-노르보르넨과 테트라에틸오르토카르보네이트의 반응에 의한 디아민으로부터 시클릭 이소우레아의 직접 형성법이 기재되어 있다 (반응식 1).
문헌 [H. Kohn et al. (J. Org. Chem. 42, 941, (1997)]에는 N-아세틸 시클릭 우레아와 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 반응에 의한 시클릭 우레아로부터 시클릭 이소우레아의 형성법이 기재되어 있다 (반응식 2).
1994년 4월 20일에 출원된 미국 특허 출원 제08/230,562호는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 디올에 대한 광범위한 히드록시 보호기를 갖는 대칭 또는 비대칭 질소-이치환 또는 질소-일치환 시클릭 우레아의 제조 방법을 특허청구하고 있다. 상기 방법에서는, 비치환 및 N-일치환 시클릭 우레아의 크로마토그래피 분리가 필요하다.
1994년 2월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제08/197,630호는 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이 비치환 (R22및 R23은 H임), 일치환 (R22과 R23중의 하나는 H이고, 다른 하나는 수소가 아님) 또는 이치환 (R22과 R23이 모두 수소가 아님) 선형 디아민의 고리화를 통하여 각각의 시클릭 우레아에 광범위한 히드록실 보호기를 갖는 대칭적 또는 비대칭적 N,N'-이치환 또는 N-일치환 시클릭 우레아의 제조 방법을 특허청구하고 있다. 상기 방법은 N-일치환 또는 N,N'-이치환 디아민의 고리화에 대한 실제 실시 내용에 대한 기재는 없다. 상기 출원은 N,N'-비치환 시클릭 우레아를 2당량 미만의 알킬화제와 반응시킨 후 비치환 시클릭 우레아, N-일치환 시클릭 우레아 및 대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아로 구성되는 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아를 합성할 수 있음을 교시하고 있다. 강염기의 존재 하에 알킬화제를 사용한 N-일치환 시클릭 우레아의 알킬화는 비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아를 제공한다.
또한, 미국 특허 출원 제08/197,630호에는 비록 저수율이지만, 메틸렌 클로라이드 중의 CDI를 사용한 질소-비치환 아세토나이드 보호된 디아미노디올의 고리화가 기재되어 있다. 이 고리화의 수율은 테트라클로로에탄 환류 중에서 고리화를 수행함으로써 개선시킬 수 있다. 질소-비치환 비스-Mem 보호된 디아미노디올의 고리화는 고수율로 발생하는 것으로 밝혀졌다. 아크릴산 디올 보호기의 사용은 고수율의 고리화를 가능하게 하지만, 바람직하지 않은 오일이 중간체로서 생성된다. 이들 중간체는 또한 후속 공정의 수율을 저하시킨다. 포스겐을 사용한 비스-Mem 보호된 비스-모노페닐히드라지노디올 (I)의 대응하는 시클릭 우레아 (II)로의 고리화 (하기 반응식 5)는 상기 문헌에 기재되어 있으나, 실제 실시 내용은 기재되어 있지 않다.
비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아를 상기 방법에 의해 제조할 수는 있지만, 그 생성물은 종종 대칭 N,N'-이치환 우레아로 오염되고, 일반적으로 수율이 유동적이고 낮다. 또한, 상기 두 방법은 상이량의 비알킬화 시클릭 우레아를 생성시킨다.
비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아는 결정성이 작고 보다 가용성이기 때문에, 그의 대칭형에 비해 제제화 및 경구 생체이용성에서 유리하다는 것이 입증될 수 있다. 또한, 비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아는 HIV 프로테아제 억제제에 대한 주요 관심사인 내성의 관점에서 매우 우수함이 입증될 수 있다. 이들 화합물을 양호한 수율 및 순도로 제공하는 방법은 상당한 상업적 가치를 갖는다는 것은 분명하다.
매우 다양한 제조 방법에도 불구하고, 상기 비대칭 N,N'-이치환 및 N-일치환 시클릭 우레아 HIV 프로테아제 억제제 화합물을 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 고수율로 제조하는 보다 효율적이고 생산비용이 저렴한 방법에 대한 필요성이 존재하고 있다. 본 발명은 상기 화합물의 개선된 합성 방법 및 그의 합성에 필요한 중간체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 순수 N-일알킬화 또는 비대칭 N,N'-이알킬화 물질을 대칭 부산물 또는 비알킬화 우레아에 의한 오염없이 고수율로 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 VIa 및 VIb의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물 형태의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R4및 R7은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알케닐, 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R11은 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, SO2NR13R14, -OP(O)(OR13)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, 피리딜카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12로 치환된 C2-C6알콕시알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬카르보닐옥시; 0 내지 2의 R12로 치환된 C6-C10아릴카르보닐옥시; 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R11A는 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=O)(C1-C3알킬), -OH, C2-C6알콕시알킬, -C(=O)NH2, -OC(=O)NH2, -NHC(=O)NH2, -SO2NH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, C3-C6시클로알콕시, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계; -SOmR13A, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NH2또는 OH로 임의 치환되고;
R12는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, OR13, -NR13R14, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -C(R14)=N(OR14); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12는 3- 또는 4-탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고, 상기 5 또는 6원 고리는 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되고;
R12가 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 R12는 =O 또는 =S이거나, 또는 R12가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
R12는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, C3-C6알킬카르보닐, 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, -NH2, -NHMe, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me, -OCH2CO2R13A, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
R12A는 3 또는 4 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고, 상기 5 또는 6원 고리는 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NH2로 임의 치환되고;
R12A가 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O 또는 =S이거나, 또는 R12A가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
R12A는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13은 H; 0 내지 3의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; 0 내지 3의 R11A로 치환된 페닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C2-C4알케닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C3-C6알콕시알킬; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R14는 수소, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, 페닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기; 및 OH, C1-C4알콕시, 할로겐 중에서 선택된 0 내지 3의 기로 치환된 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R13A및 R14A는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R15는 H 또는 CH3이고;
R16은 할로겐, -CN, -NO2, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, 벤질옥시, C3-C6시클로알콕시, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R22및 R23은 0 내지 3의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알키닐; 0 내지 5의 R31및 0 내지 5의 R32로 치환된 C3-C14카르보시클릭 고리계; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R31은 -OH, C1-C4알콕시, -CO2R15, -COR15, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -C(=O)R11, -OC(=O)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2NR13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 옥심, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 5의 R32로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R32로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 탄소 상의 치환체일 경우 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, 히드라지드, 옥심, 보론산, C2-C6알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, -NHSO2R14, 벤질옥시, 할로겐, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2R13, 히드록삼산, -CONR13NR13R14, 시아노, 술폰아미드, -CHO, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14, -C(R14)=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmR13R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)NR13R14, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -B(OH)2, -OCO2R13, 페닐, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C4할로알케닐, C1-C4할로알키닐; -C(=O)NR13C(R11)2NR13R14, -C(=O)NR13C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13, -C(=O)N(R13)-(C1-C4알킬)-R11, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pSO2NHR13, -(CH2)nNHCOR13, -(CH2)pNHCO2R13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13; R11, C3-C6시클로알킬, -CO2R13, -C(=O)NR13R14, -NR13R14또는 OH로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알콕시; R11, =NR14, =NNR13C(=O)NR13R14, =NNR13C(=O)OR13, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알케닐, 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알키닐; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R12로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 3- 또는 4- 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고, 상기 5 또는 6원 고리는 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되고;
R32는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O, =S, =NOH일 수 있고;
R32가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
R32는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R40은 H 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R41은 -C(=O)NR13R14, -C(=O)NR13NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13NR14R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)H, -C(=O)R11, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; 또는 아미드 결합을 통하여 함께 연결되고 카르복실레이트 말단을 통하여 N 원자에 결합된 1 내지 3개의 아미노산으로부터 선택되고;
상기 방법의 화학물질과 반응성인 모든 관능기, 예를 들면 아민, 카르복실, 케톤, 알데히드, 히드라진, 구아니딘, 히드록삼산, 알콜, 옥심, 및 티올은 보호기가 유지되거나 제거될 수 있는 형태로 보호된다.
상기 방법은
단계 (1a): 용매 중의 하기 화학식 X의 화합물을 적합한 온도에서 산의 존재 하에 과량의 테트라알킬오르토-카르보네이트 (R1-O)4C (여기서 R1은 메틸 또는 에틸임)와 충분한 시간 동안 접촉시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키고 임으로 단리하는 이소우레아의 직접 형성 단계, 또는 별법으로
단계 (1b): 화학식 X의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 임의로 방해된 아민 염기의 존재 하에 실온에서 충분한 시간 동안 1몰 당량 이상의 고리화제와 적합한 비율로 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성시키고 임의로 단리하고, 비양성자성 용매 중의 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 1 내지 2 몰당량의 산소 알킬화제 (R1-Y) (여기서, R1은 상기 정의한 바와 같고, Y는 -OSO2CF3, -OSO2-아릴, -(CH3CH2)2OBF4, 또는 -(CH)3OBF4임)와 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성시켜 임의로 단리하는 우레아, 이어서 이소우레아 형성 단계,
단계 (2): 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R22Z (여기서 R22는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, Z는 할라이드 또는 술포네이트와 같은 이탈기임)와 충분한 시간 동안 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 이소우레아 알킬화 단계,
단계 (3a): 화학식 III의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 충분한 시간 동안 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23Z와 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키고 임의로 단리하는 일알킬화 이소우레아 알킬화 단계, 또는 별법으로 (2) 단계 후에
단계 (3b): 화학식 III의 화합물을 충분한 시간 동안 시약 또는 조건 또는 시약 및(또는) 조건과 접촉시켜 R5, R6및 R1을 제거하고 화학식 VIa의 화합물을 형성시켜 임의로 단리하는 일알킬화 이소우레아 탈보호 및 우레아로의 전환 단계, 또는 별법으로 (2) 단계 후에
단계 (3c): 화학식 III의 화합물을 용매 중에서 충분한 시간 동안 2몰 당량 이상의 이소우레아 산소 탈알킬화제와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키고 임으로 단리하는 일알킬화 이소우레아의 일알킬화 우레아로의 전환 단계, 및 단계 (3c) 후에
단계 (4c): 화학식 V의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 충분한 시간 동안 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23-Z와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키고 임의로 단리하는 일알킬화 우레아 알킬화 단계,
단계 (4d): 화학식 V의 화합물을 충분한 시간 동안 시약 또는 조건 또는 시약 및(또는) 조건과 접촉시켜 R5및 R6을 제거하고 상기 화학식 VIa의 화합물을 형성시키고 단리하는 일알킬화 우레아 탈보호 단계, 및 단계 (3a) 및 (4c) 후에
단계 (5): 화학식 IV의 화합물을 충분한 시간 동안 시약 또는 조건 또는 시약 및(또는) 조건과 접촉시켜 R5, R6및 임의의 보호기의 제거 및(또는) 목적 형태로 관능기를 전환시켜 화학식 VIb의 화합물을 형성시키고 단리하는 비스알킬화 우레아 탈보호 단계로 이루어진다.
상기 식에서,
R5및 R6은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C3-C6알콕시알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 벤조일, 0 내지 3의 R12로 치환된 페녹시카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 페닐아미노카르보닐, 히드록실 보호기, 또는 포유동물 개체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록실기를 형성하는 임의의 기 중에서 선택되거나; 또는
R5및 R6은 이들이 부착되는 산소 원자와 함께 -O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-, -O-CH(페닐)-O-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH2O-, -OC(=S)O-, -OS(=O)2O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH3)2O-, 및 -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기를 형성할 수 있고,
다른 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 범위는 하기 반응식 6에 의해 추가로 이해될 수 있다.
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 비대칭 치환 시클릭 우레아의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 선형 디아미노 디올 (화학식 X)로부터 N-일치환 (화학식 VIa) 및 비대칭 N,N'-이알킬화 (화학식 VIb) 시클릭 우레아의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제1 단계에서, 선형 디아민 (화학식 X)은 직접 또는 간접적으로 이소우레아 (화학식 II)로 고리화된다. 화학식 II의 화합물의 직접 제조는 화학식 X의 화합물을 테트라알킬 오르토카르보네이트로 처리함으로써 달성된다 (단계 (1a)). 화학식 II의 화합물의 간접 제조는 화학식 X의 화합물을 고리화제로 처리하여 시클릭 우레아 (I)을 형성시킨 후 산소 알킬화제로 처리하여 목적 화합물을 형성시킴으로써 달성된다 (단계 (1b)). 화학식 II의 화합물을 질소 알킬화제로 처리하면 화학식 III의 화합물이 생성된다 (단계 (2)). 화학식 III의 화합물은 R5및 R6를 제거하고 이소우레아를 O-탈알킬화시키는 시약 및(또는) 조건의 조합을 처리하여 단계 (3b)를 통하여 화학식 VIa의 화합물로 전환된다. 또한, 화학식 III의 화합물은 R1을 제거하여 화학식 V의 화합물을 형성시키는 시약의 제1 처리 (단계 3c) 및 R5및 R6를 제거하는 시약 및(또는) 조건의 조합의 제2 처리 (단계 4d)에 의해 화학식 VIa의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은 제2 질소 알킬화제를 사용한 처리 (단계 3a)에 의해 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 다른 합성 경로는 화학식 V의 화합물의 질소 알킬화제 처리이다. 최종적으로, 화학식 IV의 화합물은 R5, R6및 다른 임의의 보호기를 제거하고 임의로 관능기를 목적 형태로 전환시키는 시약 및(또는) 조건의 조합 처리에 의해 최종적으로 목적하는 비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아 (VIb)로 전환된다. 본 발명의 방법은 이하 상세하게 설명된다.
단계 (1a): 이소우레아의 직접 형성
이 단계는 선형 디아민 유리 염기 또는 그의 염의 시클릭 이소우레아로의 고리화를 수반한다. 따라서, 화학식 X의 화합물, 또는 임의로 그의 염은 용매 중에서 산의 존재 하에 1몰 당량 이상의 방해된 아민 염기의 존재 하에 5 내지 72시간 동안 50℃ 내지 용매 환류의 온도에서 1몰 당량 이상의 테트라알킬 오르토카르보네이트와 접촉되어 화학식 II의 화합물이 형성되고 임의로 단리된다.
상기 단계에 적합한 산의 예로는 (±) 캄포르술폰산 및 관련 스테레오이소머 및 p-톨루엔술폰산을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 이 산은 0.05 내지 1.0 몰 당량의 산 촉매의 몰 범위로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 테트라알킬 오르토카르보네이트는 화학식 (R1-O)4C (R1은 메틸 또는 에틸임)의 시약을 의미한다.
선형 디아민으로부터의 이소우레아의 직접 형성은 단리되지 않는 2개 이상의 반응 중간체 를 수반한다.
반응 용매는 테트라알킬 오르토카르보네이트 자체일 수 있다. 상기 반응에 적합한 다른 적합한 비양성자성 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 4염화탄소, 헥사플푸오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠 또는 플루오로벤젠을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 히드록실 보호기 시약 (또는 O-보호)은 히드록실과 반응하여 히드록실 보호기로 보호된 히드록실기를 제공할 수 있는, 히드록실기의 보호를 위해 유기 합성기술 분야에 공지된 임의의 시약을 의미한다. 이러한 보호기는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York (1991)]에 나열된 것을 예로 들 수 있다. 히드록실 보호기는 염기 안정성이고, 아실계, 방향족 카르바메이트계, 에테르계 및 알킬계를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 그 예는 메틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, t-부틸, 트리페닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 피발로에이트 또는 N-페닐카르바메이트이다.
또한, 적합한 히드록실 보호기에는 에테로로서의 보호기인 벤질, 알릴, p-메톡시벤질옥시메틸, 트리클로로에톡시메틸, p-메톡시벤질, t-부틸, o-니트로벤질, 트리페닐메틸, 옥시디메틸렌-1,3-디일, p-메톡시페닐디페닐메틸, p-니트로벤질 및 트리이소프로필실릴과 같은 보호기가 포함된다.
테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 테트라히드로푸라닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 트리클로로에톡시메틸, t-부틸, p-메톡시페닐디페닐메틸을 제거하는 조건으로는 (a) 무수 또는 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중의 1 내지 4 M HCl; (b) 무수 또는 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중의 1 내지 4 M H2SO4; (c) 무수 또는 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중의 폴리스티렌 술폰산 수지; (d) 디클로로메탄 중의 10 내지 100% 트리플루오로아세트산; 또는 (e) 무수 또는 수성 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중의 p-톨루엔술폰산 또는 캄포르술폰산을 들 수 있다.
벤질, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질을 제거하는 조건은 탄소 상의 1 내지 17% 팔라듐 또는 팔라듐 블랙의 존재 하의 가수소분해이다. o-니트로벤질기 제거 조건은 화합물에 대한 320 nm 파장의 5 내지 60분 동안의 조사를 포함한다.
2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴 제거 조건으로는 THF, DMF 또는 디메틸프로필렌우레아 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불화수소 피리딘 착체를 사용한 화합물의 처리를 들 수 있다.
알릴 제거 조건으로는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산 중에서 [Ir(COD)(Ph2MeP)2]PF6또는 (Ph3P)3PhCl을 사용한 알릴 에테르의 이성질화, 이어서 수성 HgCl2를 사용한 가수분해를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 시클릭 아세탈 또는 케탈 히드록실 보호기 -OC(CH3)2O- 또는 -OCH2OCH2O- 또는 다른 보호기를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 시클릭 아세탈 보호기는 시클릭 아세탈 또는 시클릭 케탈기의 형성을 통한 1,2-디올기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 보호기를 포함한다. 이러한 보호기는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York (1991)]에 나열된 것을 예로 들 수 있다. 이러한 시클릭 아세탈 또는 케탈 1,2-디올 보호기의 예는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트리클로로에틸리덴 아세탈, 아세토나이드, 시클로헵틸리덴 케탈, 시클로펜틸리덴 케탈, 시클로헥실리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, 펜안트릴리덴, 메톡시메틸렌 아세탈 및 치환 또는 비치환 카르보시클릭 디에테르 (예를 들면 옥시디메틸렌-1,3-디일), 디티오에테르, 혼합 에테르, 에놀 에테르 또는 케톤이다.
단계 (1b): 이소우레아의 간접 형성
이 단계는 선형 디아민 유리 염기 또는 그의 염의 시클릭 우레아로의 고리화, 이어서 이소우레아로의 산소 알킬화로 이루어진다. 따라서, 이 단계의 제1부에서 불활성 분위기 중에서, 임의로 0 내지 2몰 당량의 방해된 아민 염기의 존재 하에 -20 내지 30℃의 비양성자성 용매 중에서 화학식 X의 화합물은 반응 온도보다 낮은 온도에서 임의 첨가될 수 있는 1몰 당량 이상의 적합한 고리화제와 10분 내지 3일 동안 접촉되어 임의로 단리되는 화학식 I의 화합물이 형성된다.
고리화제는 화학식 II의 디아민으로부터 시클릭 우레아를 형성시킬 수 있는 시약 또는 조건 또는 시약 및 조건의 조합을 의미한다. 적합한 고리화제의 예는 페닐 클로로포르메이트, 페닐 테트라조일포르메이트, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 옥살릴 클로라이드, C1-C4디알킬 카르보네이트, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 1,1'-카르보닐 디이미다졸, 에틸렌 카르보네이트, 비닐렌 카르보네이트 및 2(S),3-피리딘디일 카르보네이트를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 방해된 아미 염기는 입체적으로 기를 요구함으로써 질소가 포위되어 질소 접근성이 감소된 많은 임의의 질소 함유 염기를 의미한다. 본 발명에 유용한 방해된 아민 염기의 예로는 방향족 및 지방족 아민, 알킬 치환 피리딘, 1,8-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 4-피페리디노피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리알킬 아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디에틸시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, N,N,N'-트리에틸렌디아민, N,N-디메틸옥틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 또는 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계의 제2부에서, 비양성자성 용매 중의 화학식 I의 화합물은 0 내지 120℃의 온도에서 1 내지 2몰 당량의 산소 알킬화제 (R1-Y)과 1 내지 24시간 동안 접촉되어 임의로 단리되는 화학식 II의 화합물이 형성된다.
본 명세서에서 사용된 산소 알킬화제는 화학식 R1-Y (여기서, R1은 메틸 또는 에틸이고, Y는 술포네이트 또는 트리알킬옥소늄 보레이트에서 유도된 디알킬 에테르와 같은 이탈기임)의 시약이다. 이러한 시약의 예로는 메틸 트리플레이트, 메틸 토실레이트, 메틸 벤젠술포네이트, 트리메틸옥소윰 테트라플루오로보레이트 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계에 적합한 비양성자성 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 테트라메틸우레아, 니트로벤젠, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 4염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로로클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플푸오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠 또는 플루오로벤젠을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
단계 (2) 이소우레아 알킬화
이 단계는 질소 알킬화제를 사용한 이소우레아의 일알킬화를 수반한다. 따라서, 비양성자성 용매 중의 화학식 II의 화합물은 0 내지 30℃의 온도에서 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 (R22-Z)와 접촉되어 6 내지 24시간 동안 화학식 III의 화합물이 형성된다.
본 명세서에서 사용된 질소 알킬화제는 화학식 R22-Z 또는 R23-Z (여기서, R22및 R23은 상기 정의된 바와 같고 Z는 질소 알킬화 분야에서 통상 사용되는 이탈기임)의 시약이다. 적합한 Z기는 할라이드 또는 술포네이트, 예를 들면 Br, Cl, I 및 R3-SO3-이고, 이에 제한되지 않는다. 여기서 R3은 알킬화제로서 사용되는 술폰산 또는 에스테르의 황 원자에 통상 부착되는 임의의 기이다.
본 명세서에서 사용된 강염기는 이소우레아 양성자화 질소로부터 H를 제거할 수 있는 염기를 의미한다. 적합한 염기에는 무기 염기, 예를 들면 금속 알콕사이드, 포스페이트, 카르보네이트 및 히드라이드가 포함되고, 이에 제한되지 않는다. 상기 염기의 예로는 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨, 수소화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계에 적합한 비양성자성 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 및 N-메틸피롤리돈을 들 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
단계 (3a): 일알킬화 이소우레아 알킬화
이 단계는 비대칭 N,N'-비스알킬화 시클릭 우레아를 형성하는 이소우레아의 제2 질소의 알킬화를 수반한다. 이 단계에서 질소 알킬화는 이소우레아의 우레아로의 전환과 동시에 진행된다. 따라서, 화학식 III의 화합물은 45 내지 90℃에서 질소 알킬화제(상기한 바와 같은 R23-Z)로 처리되어 임의로 단리되는 화학식 IV의 화합물이 형성된다.
단계 (3b): 일알킬화 이소우레아 탈보호 및 우레아로의 전환:
이 단계는 디올기의 탈보호 및 이소우레아의 우레아로의 전환을 동시에 실시하여 N-일알킬화 시클릭 우레아를 생성시키는 반응을 수반한다. 이 단계는 목적 생성물이 N,N'-이치환 시클릭 우레아보다는 N-일치환 시클릭 우레아인 경우에 단계 (3a) 대신에 수행된다. 또한, 이 단계는 단계 (3c) 및 (4d)의 조합으로 수행되어 동일한 N-일치환 디올 보호된 시클릭 우레아를 생성시킬 수 있다. 따라서, 화학식 III의 화합물은 충분한 시간 동안 시약 및(또는) 조건으로 처리되어 R1, R5, R6및 다른 임의의 보호기가 제거되고 화학식 IVa의 화합물이 생성된다. 상기 동시 전환의 예는 R1, R5및 R6가 산 불안정기인 화학식 III의 화합물을 광산, 예를 들면 물 중의 염산 또는 황산, 또는 물 중의 (H+) 형태의 Dowex 50 양이온 교환 수지로 처리하여 화학식 VIa의 화합물을 형성하는 것이다. 다른 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
단계 (3c): 일알킬화 이소우레아의 일알킬화 우레아로의 전환:
이 단계는 디올 보호기 R5및 R6를 온전하게 유지하면서 이소우레아를 우레아로 선택적으로 전환시키는 반응을 수반한다. 이 단계의 생성물 (V)은 단계 (4d)를 통한 화학식 VIa의 화합물 또는 단계 (4c)를 통한 화학식 IV의 화합물에 대하여 실시된다. 따라서, 용매 중의 화학식 III의 화합물은 30 내지 250℃에서 0.5 내지 120시간 동안 이소우레아 산소 탈알킬화제로 처리되어 임의로 단리되는 화학식 V의 화합물을 형성한다.
본 명세서에서 이소우레아 산소 탈알킬화제는 R1을 제거하는 임의의 시약 또는 시약 및(또는) 조건의 조합을 의미한다. 이러한 시약의 예는 히드라진이다. 따라서, R5및 R6이 히드라진 안정기, 예를 들면 아세토나이드 또는 옥시디메틸렌-1,3-디일이고 R1이 메틸일 때 화학식 III의 화합물의 히드라진 처리는 화학식 V의 화합물을 생성시킨다. R5및 R6이 염기 안정기인 경우에는 알콜 또는 물 또는 다른 적합한 용매 중의 1 N 수산화나트륨 또는 메톡시화나트륨을 사용하여 R1을 제거할 수 있다.
단계 (4c): 일알킬화 우레아 알킬화:
이 단계는 N-일치환 시클릭 우레아의 비치환 질소의 알킬화를 통한 비대칭 N,N'-이치환 시클릭 우레아의 형성을 수반한다. 이 단계는 화학식 IV의 화합물의 또다른 제조 경로를 제공하는 단계들(단계 (3c)와 조합됨)의 제2 조합이다. 따라서, 비양성자성 용매 중의 화학식 V의 화합물은 0 내지 30℃에서 0.5 내지 24시간 동안 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23-Z와 접촉되어 화학식 IV의 화합물을 형성한다.
바람직한 강염기는 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨이다.
상기 단계에 적합한 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 및 N-메틸피롤리돈이 포함된다.
단계 (4d): 일알킬화 우레아 탈보호:
이 단계는 보호된 N-일치환 시클릭 우레아로부터 보호기를 제거하여 탈보호된 N-일치환 시클릭 우레아를 형성시키는 반응을 수반한다. 따라서, 용매 중의 화학식 V의 화합물은 화학식 IVa의 화합물의 형성에 충분한 시간 동안 시약 및(또는) 조건의 조합과 접촉된다. 이러한 조합의 예는 R5및 R6이 산 불안정기일 때 R5및 R6을 제거하기 위한 따뜻한 염산 수용액이다.
이 단계에 적합한 용매는 수행되는 특정 전환에 따라 선택될 것이다. 이러한 적합한 용매는 반응 조건 및 시약에 불활성일 것이지만, 탈보호 자체에는 작용할 수 있다.
단계 (5): N,N'-이치환 시클릭 우레아 탈보호:
이 단계는 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 화학식 IV의 화합물의 탈보호를 수반한다. 이 단계는 하나 이상의 보호기의 제거 및(또는) R4, R7, R22및 R23상의 관능기의 목적 형태로의 전환으로 이루어질 수 있다. 이 단계의 한 예는 용매 중의 R5및 R6이 함께 -OC(CH3)2O-를 형성하는 화학식 IV의 화합물을 수성 광산, 예를 들면 염산과 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 것이다.
이 단계의 용매는 수행되는 특정 전환에 따라 선택된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 하기 반응식 7에 의해 상세하게 이해될 수 있다. 이 반응식은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명의 많은 실시형태의 하나를 예시하는 것일 뿐이다.
본 명세서에서 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 모든 키랄, 디아스테레오머 및 라세미체 형태는 본 발명에 포함된다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체도 본 명세세에서 기술한 화합물에 존재할 수 있고 이러한 모든 안정한 이성질체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭의 치환된 탄소 원자를 갖고 광학 활성 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면 라세미체 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 본 발명 화합물의 시스 또는 트랜스 기하 이성질체가 기술되며 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 구조의 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가, 특별한 입체 화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 언급하지 않는 한 포함된다.
본 명세서에 사용된 아민 보호기 (또는 N-보호)는 아민기의 보호를 위한 유기합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 아민 보호기 시약은 아민과 반응하여 아민 보호기로 보호된 아민을 생성시킬 수 있는 아민기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 시약을 의미한다. 이러한 아민 보호기는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York (1991), 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열된 것을 예로 들 수 있다. 아민 보호기의 예로는 1) 아실계, 예를 들면 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; 2) 방향족 카르바메이트계, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 3) 지방족 카르바메이트계, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; 4) 시클릭 알킬 카르바메이트계, 예를 들면 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; 5) 알킬계, 예를 들면 트리페닐메틸 및 벤질; 6) 트리알킬실란, 예를 들면 트리메틸실란; 및 7) 티올 함유계, 예를 들면 페닐티오카르보닐 및 디이아숙시노일을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
아민 보호기에는 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오-크산틸)]메틸옥시카르보닐; 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 2-페닐에틸옥시카르보닐; 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸옥시카르보닐; 1-메틸-1-(4-비페닐)에틸옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐; p-니트로벤질옥시카르보닐; 2-(p-톨루엔술포닐)에틸옥시카르보닐; m-클로로-p-아실옥시벤질옥시카르보닐; 5-벤지이속사졸릴메틸옥시카르보닐; p-(디히드록시보릴)벤질옥시카르보닐; m-니트로페닐옥시카르보닐; o-니트로벤질옥시카르보닐; 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐; 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐; N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐; t-아밀옥시카르보닐; p-데실옥시벤질옥시카르보닐, 디이소프로필메틸옥시카르보닐, 2,2-디메톡시카르보닐비닐옥시카르보닐; 디(2-피리딜)메틸옥시카르보닐; 2-푸라닐메틸옥시카르보닐; 프탈이미드; 디티아숙산이미드; 2,5-디메틸피롤; 벤질; 5-디벤질수베릴; 트리페닐메틸; 벤질리덴; 디페닐메틸렌; 또는 메탄술폰아미드가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
임의의 변형 (예를 들면, R11, R12, R13, R14, m, 등)이 화합물의 임의의 구성성분 또는 화학식에 대해 1회 이상 발생하는 경우에 그 정의는 각각의 경우에 있어서 독립적이다. 따라서, 예를 들면 기가 0 내지 3의 R11로 치환될 때 이 기는 3 이하의 R11로 임의 치환될 수 있고, R11은 각각 임의로 가능한 R11의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리시에도 충분히 안정한 화합물을 의미한다. 이와 유사하게, 예를 들면 기 -C(R11)2-에 대해서 C 상의 2개의 R11치환체는 각각 가능한 R11의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환체에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지를 때 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합하도록 하는 원자를 나타내지 않고 나열될 때, 이러한 치환체는 그 치환체 내의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피레라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴일 때 특별한 언급이 없는 한 상기 피페라지닐, 페페리디닐, 테트라졸릴기는 상기 피페라지닐, 페페리디닐, 테트라졸릴기 내의 임의의 원자를 통하여 제시된 화합식의 화합물의 나머지에 결합할 수 있다.
치환체 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화시에도 충분히 안정한 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 알킬은 특정 탄소 원자수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 할로알킬은 1 이상의 할로겐으로 치환된 특정 탄소 원자수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들면 -CvFw, 여기서 v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)이고, 알콕시는 산소 결합을 통하여 부착된 탄소 원자의 표시된 수의 알킬기를 의미하고; 시클로알킬은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함하는 포화 고리기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 및 시클로옥틸을 포함하고, 비시클로알킬은 포화 비시클릭 고리기, 예를 들면 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄 등을 포함한다. 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄 형태 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합의 탄화수소 사슬, 예를 들면 에테닐, 프로페닐 등을 포함하고; 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄 형태 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합의 탄화수소 사슬, 예를 들면 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
용어 -(알킬)-, -(알케닐), -(페닐)- 등은 구조체의 나머지에 2개의 결합에 의해 연결되는 알킬, 알케닐 및 페닐기를 각각 의미한다. 이러한 기는 또한 알킬렌, 알케닐렌, 페닐렌 등으로 각각 표시할 수 있다.
알킬카르보닐은 지정 위치에서 화합물의 잔기에 카르보닐기를 통하여 부착되는 표시된 탄소원자수의 알킬기를 포함한다. 알킬카르보닐아미노는 지정 위치에서 화합물의 잔기에 부착되는 아미노 결합에 카르보닐기를 통하여 부착되는 표시된 탄소 원자수의 알킬기를 포함한다. 알킬카르보닐옥시는 지정 위치에서 화합물의 잔기에 산소를 통하여 부착되는 카르보닐기에 부착되는 표시된 탄소 원자수의 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미하고; 카운터 이온은 작은 반대 대전 종류, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 히드록사이드, 아세테이트, 술페이트 등을 의미한다.
본 명세서에서 아릴 또는 방향족 잔기는 페닐 또는 나프틸을 의미하고; 아릴알킬은 알킬 결합을 통하여 부착된 아릴기를 의미한다. 예를 들면, C7-C10아릴알킬은 나타낸 화합물의 잔기에 C1-C4알킬 결합을 통하여 부착된 아릴기를 의미하고; (C1-C3)알킬아릴은 나타낸 화합물의 잔기에 아릴 고리를 통하여 부착된 C1-C3알킬기를 의미하고; 아릴(C1-C3)알킬은 나타낸 화합물의 잔기에 C1-C3알킬기를 통하여 부착된 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 카르보시클 또는 카르보시클릭 잔기는 임의의 안정한 3 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 14원의 비시클릭 또는 트리시클릭 또는 26원 이하의 폴리시클릭 탄소 고리를 의미하고, 이들은 포화 또는 부분 불포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 카르보시클의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 들 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 헤테로시클은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 헤테로 원자로 구성되고 상기 질소 및 황 헤테로 원자가 임의로 산화될 수 있으며 질소가 임의로 4급화될 수 있는 안정한 5 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 이 고리가 벤젠 고리에 융합되는 비시클릭기를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 매달린 기에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클의 예로는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4αH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 페페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 파리졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 크산테닐을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들면 상기 헤테로시클을 포함하는 융합 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.
본 명세서에서 치환은 명명된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다면 명명된 원자 상의 1 이상의 수소가 표시된 기로 치환되고 이 치환에 의해 안정한 화합물이 형성됨을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우에는 원자 상의 2개의 수소가 치환된다.
본 명세서에서 아미노산은 염기성 아미노기 및 산성 카르복실기를 모두 포함하는 유기 화합물을 의미한다. 이 용어에는 천연 아미노산, 변성 및 특이 아미노산, 및 생물학적으로 유리 또는 결합 형태로 발생하지만 일반적으로 단백질에서 발생하지 않는 아미노산이 포함된다. 이 용어에는 변성 및 특이 아미노산, 예를 들면 그 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5:342-429]에 기재된 아미노산이 포함된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 변성 또는 특이 아미노산의 예로는 D-아미노산, 히드록시리신, 4-히드록시프롤린, N-Cbz-보호된 아미노산, 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, 노르류신, N-메틸아미노부티르산, 나프틸알라닌, 페닐글리신, β-페닐프롤린, tert-류신, 4-아미노시클로헥실알라닌, N-메틸-노르류신, 3,4-데히드로프롤린, N,N-디메틸아미노글리신, N-메틸아미노글리신, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, 6-아미노카프로산, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 2-, 3- 및 4-(아미노메틸)벤조산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 및 2-벤질-5-아미노펜타노산을 들 수 있다.
본 명세서에서 아미노산 잔기는 펩티드에 존재하는 아미노산 (본 명세서에서 정의한)의 부분을 의미한다.
본 명세서에서 펩티드는 펩티드 결합에 의해 결합된 2종 이상의 아미노산 (본 명세서에서 정의한)으로 구성되는 화합물을 의미한다. 또한, 용어 펩티드는 펩티드 및 비펩티드 성분, 예를 들면 슈도펩티드 또는 펩티드 미메틱 잔기 또는 다른 비아미노산 성분을 포함하는 화합물을 포함한다. 펩티드 및 비펩티드 성분을 함유하는 상기 화합물은 또한 펩티드 유사체로 언급될 수 있다.
용어 펩티드 결합은 한 아미노산의 카르복실기와 다른 아미노산의 아미노기 사이의 물 분자의 상실에 의해 형성되는 아미드 공유결합을 의미한다.
본 명세서에서 제약상 허용되는 염은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을을 제조함으로써 변성된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들면 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들면, 상기 통상의 비독성 염에는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등에서 유도된 염, 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에 기재되어 있다.
구문 제약상 허용되는은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 없이 합리적인 잇점/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 의미한다.
바람직한 조건
단계 (1a):
바람직한 히드록실 보호기는 R5및 R6이 함께 결합하지 않게 하는 기이다.
바람직한 테트라알킬오르토카르보네이트는 테트라에틸오르토카르보네이트이다.
단계 (1b):
바람직한 히드록실 보호기는 아세토나이드 또는 옥시디메틸렌-1,3-디일이다. 이 보호기가 아세토나이드인 경우에 바람직한 제거 조건은 이 기를 갖는 화합물을 2 내지 50몰 당량의 알콜 중의 2 내지 10몰 당량의 적합한 산으로 1 내지 4시간 동안 처리하여 단리되는 탈보호된 화합물을 형성하는 것이다.
R5및 R6이 함께 -OC(CH3)2O-를 형성할 때 바람직한 고리화제는 포스겐 또는 트리포스겐이다. 고리화제의 바람직한 몰 당량은 포스겐은 1.0 내지 2.5, 트리포스겐은 0.4 내지 0.6이다.
R5및 R6이 함께 결합되지 않을 때 바람직한 고리화제는 카르보닐 디이미다졸 (CDI)이다. 1.1 몰 당량의 CDI를 첨가하는 것이 바람직하다.
바람직한 반응 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 에틸아세테이트, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 보다 바람직한 용매는 아세토니트릴이다.
디아민의 염 형태가 반응에 사용되는 경우에, 방해된 염기를 반응에 첨가하는 것이 바람직하다.
CDI와의 반응에 바람직한 방해된 아민 염기는 트리에틸아민이다. 1.1 몰 당량의 방해된 아민 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
포스겐과의 반응에 바람직한 방해된 아민 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 방해된 아민 염기의 몰 당량은 2.0 내지 4.0이다.
바람직한 반응 온도는 0℃이다. 고리화제를 0℃ 미만의 온도에서 첨가한 후 반응을 20 내지 25℃로 가온하는 것이 바람직하다.
바람직한 산소 알킬화제는 메틸 트리플레이트이다.
고리화제는 반응 전체에 걸쳐 소량씩 첨가하는 것이 바람직하다.
단계 (2):
바람직한 강염기는 금속 수소화물이다. 바람직한 금속 수소화물은 수소화나트륨이다.
반응 생성물의 범위:
본 발명에서 하기 기 정의를 갖는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
R4및 R7은 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8알킬 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알케닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R11A는 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬);
NO2, C1-C6알킬, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3, 또는 OH로 임의 치환된 페닐; 및
산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -S(O)mR13, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14)=N(OR14), 술폰아미드; 및
산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe; 및
산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12A는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14A)=N(OR14A), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13은
로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 0 내지 3의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; H; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C3-C6알콕시알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C2-C4알케닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기; 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R14는 수소, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R13A및 R14A는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R15는 H 또는 CH3이고;
R16은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6알킬, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3또는 OH로 임의 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R22및 R23은 0 내지 3의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C4알키닐; 0 내지 3의 R31및 0 내지 3의 R32로 치환된 C6-C10아릴; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R31은 -OH, C1-C4알콕시, 시아노, 니트로, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, -CO2R15, -COR15, 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, -CO2R13, -S(O)mR13;
0 내지 5의 R32로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R32로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 탄소 상의 치환체일 경우 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C2-C6알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, -NHSO2R14, 벤질옥시, 할로겐, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2R13, -CONR13NR13R14, 시아노, 술폰아미드, -CHO, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14, -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)NR13R14, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -OCO2R13, 페닐, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C4할로알케닐, C1-C4할로알키닐;
-(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pSO2NHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13;
-C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2NR13, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13;
R11, C3-C6시클로알킬, -CO2R13, -C(=O)NR13R14, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알콕시;
R11, =NR14, =NNR13C(=O)NR13R14, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알킬;
0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알케닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C4알키닐;
산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R12로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명에서 하기 기 정의를 갖는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 제조 방법이 보다 바람직하다:
R4및 R7은 0 내지 2의 R11로 치환된 C1-C8알킬로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, -OR13, 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬)-; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴; 및 0 내지 2의 R12로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R11A는 H, 할로겐, -OR13A, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬)-, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴;
NO2, 시아노, C1-C6알킬, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3, 또는 OH로 임의 치환된 페닐; 및
0 내지 2의 R12A로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 탄소 상의 치환체일 경우 벤질옥시, 할로겐, 메틸, 니트로, 시아노, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, OR13, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14)=N(OR14), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 질소 상의 치환체일 경우 메틸이고;
R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 벤질옥시, 할로겐, 메틸, 니트로, 시아노, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14A)=N(OR14A), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R12A는 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13은
로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 0 내지 1의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; H; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R14는 수소, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R13A및 R14A는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R15는 H 또는 CH3이고;
R22및 R23은 0 내지 2의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2의 R31로 치환된 C2-C6알케닐; 0 내지 2의 R31및 0 내지 2의 R32로 치환된 페닐; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R31은 -OH, -OCH3, 시아노, 니트로, CF3, C1-C4할로알콕시, -CO2R15, -COR15, 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, -CO2R13, -S(O)mR13;
0 내지 3의 R32로 치환된 아릴; 및 0 내지 2의 R32로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 벤족사졸리닐, 벤족사졸릴로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 탄소 상의 치환체일 경우 -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13;
-CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, 히드록시, 히드록시메틸, -C(R14)=N(OR14), 할로겐, 메톡시, 메틸, 니트로, 시아노, 알릴옥시, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH2OH, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 옥사졸리디닐, -C≡C-CH2OH, -COCH3, 히드록시에틸, C1-C3알킬 (상기 알킬은 0 내지 4의 할로겐 또는 OH로 치환됨), 테트라졸릴, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH2OH, 아다만타미도, 히드록시에톡시, 디히드록시에틸, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, 벤질옥시, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, 메틸티오, -SO2CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)N
H2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-이미다졸, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-이미다졸, -CO-피라졸릴, 옥사디아졸리디노닐, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 피라졸릴, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), 페닐, 아세톡시, 히드록시아미노, -N(CH3)(CHO), 시클로프로필메톡시, -CONR13R14, -CONHOH, -(디에틸아미노에틸)아미노카르보닐, (N-에틸, N-메틸아미노에틸)아미노카르보닐, (4-메틸피페라지닐에틸)아미노카르보닐, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐, 및 N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
p는 0이고;
R32는 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명에서 하기 기 정의를 갖는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 제조 방법이 가장 바람직하다:
R4및 R7은 0 내지 1의 R11로 치환된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12A는 질소 상의 치환체일 경우 메틸이고;
R13은
로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클; 또는 H; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R13A및 R14A는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
R15는 H 또는 CH3이고;
R22및 R23은 0 내지 2의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2의 R31및 0 내지 2의 R32로 치환된 벤질; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 탄소 상의 치환체일 경우 -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13; -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, 히드록시, 히드록시메틸, -C(R14)=N(OR14), 할로겐, 메톡시, 메틸, 니트로, 시아노, 알릴옥시, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH2OH, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 옥사졸리디닐, -C≡C-CH2OH, -COCH3, 히드록시에틸, C1-C3알킬 (상기 알킬은 0 내지 4의 할로겐 또는 OH로 치환됨), 테트라졸릴, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH2OH, 아다만타미도, 히드록시에톡시, 디히드록시에틸, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, 벤질옥시, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, 메틸티오, -SO2CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)NH2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-이미다졸, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-이미다졸, -CO-피라졸릴, 옥사디아졸리디노닐, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 피라졸릴, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), 페닐, 아세톡시, 히드록시아미노, -N(CH3)(CHO), 시클로프로필메톡시, -CONR13R14, -CONHOH, (디에틸아미노에틸)아미노카르보닐, (N-에틸, N-메틸아미노에틸)아미노카르보닐, (4-메틸피페라지닐에틸)아미노카르보닐, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐, 및 N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
p는 0이고;
R32는 질소 상의 치환체일 경우 메틸이다.
본 발명에서 하기 기 정의를 갖는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.
R4및 R7은 벤질, 플루오로벤질, 피롤릴메틸, 메톡시벤질, 이소부틸, 니트로벤질, 아미노벤질, 티에닐메틸, 히드록시벤질, 피리딜메틸, 나프틸메틸, 티오메틸벤질, 티아졸릴메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질 및 N,N-디메틸아미노벤질로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R22및 R23은 알릴, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=C(CH3)2, 피리딜메틸, 피리딜, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 페닐, 벤질, 이소프레닐, 프로파르길메틸, 피콜리닐메틸, 메톡시메틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸, 메틸옥사졸리닐, 비닐옥시메틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카르복시벤질, 클로로-티에닐메틸, 벤질옥시벤질, 비페닐메틸, 페닐벤질, 아다만틸메틸, 시클로프로필메톡시벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 에톡시벤질, 히드록시벤질, 히드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 클로로메틸벤질, 플루오로메틸벤질, 요오도벤질, 브로모벤질, 시클로부틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, (H2NC(=O))-벤질, 카르보메톡시벤질, 카르보에톡시벤질, 테트라졸릴벤질, 디메틸알릴, 아미노메틸벤질, (O-벤질-포름알독심)벤질, (O-메틸-포름알독심)벤질, (CH3O2CO)-벤질, (HOCH2CH2N=CH)-벤질, N-벤질아미노카르보닐벤질, N-메틸아미노벤질, N-에틸아미노벤질, N-에틸아미노메틸벤질, 아세틸벤질, 아세톡시벤질, N-히드록실아미노벤질, 페닐메틸보론산, N-히드록실아미노메틸벤질, (히드록실)에틸벤질, (CH3C(=NOH))-벤질, (H2NNHC(=O))-벤질, (H2NC(=O)NHN=CH)-벤질, (CH3ONHC(=O))-벤질, (HONHC(=O))-벤질, (CH3NHC(=O))-벤질, N,N-디메틸아미노카르보닐벤질, (HOCH2CH(OH)CH2O)-벤질, 히드록시에톡시벤질(옥사졸리디닐)-벤질, (히드록시)펜틸, 펜테닐, (히드록시)헵틸, (히드록시)부틸, (카르복시)부틸, (카르보메톡시)부틸, (메틸티오)벤질, (메틸술포닐)벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N-메틸아미노메틸벤질, 글리실아미노벤질, N,N-디메틸글리실아미노벤질, 알라닐아미노벤질, (N-페닐메톡시카르보닐)알라닐아미노벤질, 페닐알라닐아미노벤질, (N-페닐메톡시카르보닐)페닐알라닐아미노벤질, (CH3CH2NHC(=O))-벤질, N,N-디에틸아미노카르보닐벤질, N-에틸아미노카르보닐벤질, N-프로필아미노카르보닐벤질, N,N-디이소프로필아미노카르보닐벤질, N,N-디-n-프로필아미노카르보닐벤질, (히드록시프로피닐)벤질, (이미다졸릴-C(=O))-벤질, (피라졸릴-C(=O))-벤질, (피리딜메틸아미노카르보닐)벤질, (옥사디아졸리디노닐)벤질, 트리플루오로아세틸벤질, (피라졸릴)벤질, (H2NSO2)-벤질, 디히드록시에틸벤질, (MeHNC(=O)NH)-벤질, (H2NC(=O)NH)-벤질, (HC(=O)NH)-벤질, 메탄술포닐펜틸, 메톡시펜틸, N-포르밀-N-메틸아미노벤질, 아세틸아미노벤질, 프로피오닐벤질, 부티릴벤질, (CH3CH2C(=NOH))-벤질, (트리플루오로히드록시에틸)벤질, (CF3C(=NOH))-벤질, (N-메틸글리실)아미노벤질, ((4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐벤질, (N,N-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (N,N-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (4-메틸피페라진-1-일에틸)아미노카르보닐벤질, (벤질-NHC(=O)O)벤질, (CH3NHC(=O)O)벤질, (NH2C(=O)CH2O)벤질, (NH2C(=NH))벤질, ((N-페닐메톡시카르보닐)글리실아미노)벤질, (이미다졸릴메틸)벤질, ((CH3)3C-C(=O))벤질, (N-메틸-N-에틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐벤질, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐벤질, (H2NC(=NOH))벤질, (H2NC(=NOH))플루오로벤질, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤조트리아졸릴메틸, 인다졸릴메틸, 벤즈옥사졸리닐메틸, 벤즈이속사졸릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, N-부틸아미노벤질, N,N-디메틸아미노벤질, N-프로필아미노벤질, N-메틸아미노메틸벤질, 카르보메톡시벤질, N-메틸아미노카르보닐벤질, 글리실아미노벤질, N,N-디메틸아미노카르보닐벤질, N,N-디에틸아미노벤질, 알라닐아미노벤질, 페닐알라닐아미노벤질, (N-메틸글리실)아미노벤질, (H2NC(=NOH))벤질, (CH3C(=NOH))벤질, 2-아미노-5-벤즈옥사졸릴메틸, 3-아미노-5-벤즈이속사졸릴메틸, 3-아미노-5-인다졸릴메틸, 3-메틸아미노-5-인다졸릴메틸, 3-에틸아미노-5-인다졸릴메틸, 3-메틸-5-인다졸릴메틸, 3-에틸-5-인다졸릴메틸, 3-메톡시-5-인다졸릴메틸, 3-메톡시카르보닐-5-인다졸릴메틸, 3-클로로-5-인다졸릴메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 피리딜메틸, 3-(2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(4-메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-이미다졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-피리딜아미노카르보닐)벤질, 3-(2-벤조티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-벤즈이미다졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-티아졸릴옥시)벤질, 및 3-(2-피리디닐옥시)벤질로 이루어지는 군 중에서 선택된다.
합성
본 명세서에서 인용된 모든 참고 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함되었다.
반응식 6 및 7에서 개관한 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되지 않아야 한다. 당업계의 숙련가가 잘 알 수 있는 바와 같이 공지된 시약을 적합하게 선택하여 상기 조작을 용이하게 처리하여 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다.
실시예 1
화학식 I의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= TES
파트 A: 이미다졸 11 kg (161.6 몰)을 N,N-디메틸포름아미드 43.1 kg (45.4 리터) 중에 용해시켰다. 트리에틸클로로실란 20.4 kg (135.4 몰, TES-C1)을 온도가 15℃ 미만이 유지되는 속도로 첨가하였다. 화합물 (10) 30 kg (52.8 몰)을 각각 3 kg씩 10회 첨가하였다. 이 첨가는 온도가 15℃ 미만으로 유지되는 속도로 실시하였다. 첨가가 완결된 후에 반응 혼합물을 35℃로 가열하였다. 12시간 후에 반응이 완성되었다. 톨루엔 39.3 kg (45리터)를 첨가한 후 USP 물 47리터를 첨가하였다. 셀라이트 3.1 kg을 첨가한 후 혼합물을 0.5 미크론 백 (bag) 필터를 통하여 여과하였다. 층을 분리하여 상층 유기상을 물 45리터로 2회 세척하였다. 생성 톨루엔 층을 톨루엔-물 공비혼합물 18리터의 진공 증류에 의해 건조하였다. 건조 톨루엔 18리터를 첨가하여 용량을 처음 수준으로 만들었다. 이 용액을 2개의 동일한 분획으로 분할하여 동일한 하기 조건 하에서 수소화 및 고리화시켰다.
파트 B: 탄소 상의 수산화팔라듐 0.72 kg을 파트 A로부터의 톨루엔 용액에 첨가하여 슬러리로 만들었다. 수소 5 psig를 적용하고 혼합물을 45℃까지 가열하였다. 15분 마다 반응계를 정화하여 용액으로부터 CO2기체의 제거를 도왔다. 반응은 8시간 후에 종결되었다.
파트 C: 반응계를 질소로 정화하고 파트 C로부터의 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 4.5 kg을 첨가하고 혼합물을 20 내지 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액 34 kg을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 층을 분리하여 상부 유기층을 USP 물 25 리터로 세척하였다 (분석 데이터 수득).
실시예 2
화학식 I의 화합물의 합성: R5, R6= -OCH2OCH2O-; R4, R7= 벤질
화합물 (14) 100 g (0.1375 몰)을 아세토니트릴 1리터 중에 현탁시키고 트리에틸아민 21.1 리터 (0.1513몰)을 첨가하였다. 생성 용액을 5℃로 냉각시키고 아세토니트릴 0.5 리터 중의 카르보닐 디이미다졸 11.15 g (0.0688 몰)의 용액을 50분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 유지시켰다. 카르보닐 디이미다졸 5.6 g (0.;0344 몰)을 고형물로서 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 카르보닐 디이미다졸 5.6 g (0.0344 몰)을 고형물로서 다시 첨가하고 반응물을 1시간 더 교반하였다. 고형 카르보닐 디이미다졸 3.3 kg (0.0204 몰)을 첨가하고 반응물을 철야 교반하였다. 4-메틸-2-펜타논 1 리터 및 1N 염산 0.5 리터를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 추가의 1N 염산 0.5 리터로 세척하고 층을 분리하였다. 수성층을 한데 모아서 4-메틸-2-펜타논 0.3 리터로 2회 재추출하였다. 유기층을 한데 모아서 1.5리터로 감소시킨 후 먼저 염수 0.5 리터, 이어서 8% 중탄산나트륨 0.5리터로 세척하였다. 유기층을 0.3 리터로 감소시킨 후 헥산 1 리터를 첨가하였다. 생성 슬러리를 빙조에서 1.5시간 동안 냉각시킨 후 여과하여 차가운 헥산 100 ml로 헹구었다. 백색 고형 화합물 (15)를 90℃에서 진공 하에 건조시켜 46.66 g (83%)을 수득하였다. 융점: 125 내지 130℃.
실시예 3
화학식 II의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R1= CH3.
1,2-디클로로에탄 100 ml 중의 화합물 (1) 10.0 g (27.3 mmol)의 현탁액에 메틸트리플레이트 3.4 ml (30 mmol)을 첨가하였다. 철야 환류시킨 후에 반응물을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황색 오일 1.25 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (플래시 SiO2; 25% EtOAc/헥산)를 실시하여 담황색 오일로서 화합물 (2) 7.86 g을 수득하여 정치 상태로 결정화시켰다 (수율 75%). 융점: 97 내지 100℃. MH+= 381.
실시예 4
화학식 III의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R1= CH3; R23= -CH2-(3-시아노-4-플루오로페닐).
DMF 50 ml 중의 이소우레아 (2) (4.43 g; 11.7 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로벤질 브로마이드 (5.00 g (23.3 mmol)의 0℃의 용액에 NaH (광유 중의 60%; 1.40 g; 35.0 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온하고 철야 교반한 후 반응물을 25% EtO/EtOAc에 첨가하였다. 유기상을 물 (3x), 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (플래시 SiO2; 25% EtOAc/헥산)를 실시하여 무색 오일로서 이소우레아 (3)을 5.55 g 수득하였다 (수율 92%). MH+= 514.
실시예 5
화학식 IV의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R23= -CH2-(3-시아노-4-플루오로페닐); R22= 벤질.
아세토니트릴 15 ml 중의 이소우레아 (3) (2.78 g; 5.41 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.93 ml; 16.2 mmol)의 0℃의 용액을 철야 환류시켰다. 반응물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (플래시 SiO2; 20% EtOAc/헥산)를 실시하여 백색 포말로서 화합물 (4) 3.02 g을 수득하였다 (수율 95%). MH+= 590.
실시예 6
화학식 IV의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R23= -CH2-(3-아미노인다졸-5-일); R22= 벤질.
n-BuOH 30 ml 및 히드라진 히드레이트 6 ml 중의 니트릴 (4) 3.02 g (5.13 mmol)의 용액을 철야 환류시켰다. 반응물을 EtOAc에 첨가하고 10% 시트르산 (2x), 포화 NaCl, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 백색 포말로서 화합물 (16)을 3.09 g을 수득하였다 (수율 100%). MH+= 602.
실시예 7
화학식 VIb의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R23= -CH2-(3-아미노인다졸-5-일); R22= 벤질.
3N HCl 10 ml 및 THF 40 ml 중의 아세토나이드 (16) 3.09 g (5.14 mmol)의 용액을 철야 환류시켰다. 반응물을 EtOAc에 첨가하고 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (플래시 SiO2; 7% MeOH/CH2Cl2및 0.8% NH4OH)를 실시하여 분홍색 유리상 고형물로서 화합물 (17) 1.7 g을 수득하여 85℃에서 고진공 하에 철야 건조시켰다. 융점: 134 내지 139℃.
실시예 8
화학식 V의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R23= -CH2-(피리딘-3-일).
EtOH 3 ml 및 히드락진 히드레이트 3 ml 중의 이소우레아 (18) 850 mg (1.81 mmol)의 용액을 철야 환류시켰다. 반응물을 5:1의 EtOAc/Et2O에 첨가하고 물 (3x), 포화 NaCl (2x)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 무색 오일로서 화합물 (19) 780 mg을 수득하였다 (수율 95%). MH+= 457.
실시예 9
화학식 II의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= SEM; R1= CH3CH2-.
화합물 (20) 0.40 g (0.682 mmol)을 질소 하의 CH2Cl260 ml에 첨가하고 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.75 ml 또는 1.0 M 용액, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후 12시간 교반하였다. 반응 용액을 NaHCO3포화 수용액 20 ml로 세척하고 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 증발시켜 오일상 잔사 (21)로서 수득하였다. MH+= 615.
실시예 10
화학식 II의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= -OC(CH3)2O-; R1= CH3-.
화합물 (1) 1.00 g (2.73 mmol)을 CH2Cl225 ml에 용해시키고 실온에서 질소 블랭킷 하에 혼합하면서 Me3OBF40.61 g을 첨가하였다. 3.5 시간 후에 물 25 ml 중의 NaHCO31.0 g의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 포말상 잔사 (2)를 0.97 g 수득하였다.1HNMR 스펙트럼은 대조 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 11
화학식 II의 화합물의 합성: R4, R7= 벤질; R5, R6= MEM; R1= CH3CH2-.
톨루엔 10 ml 중의 디아민 (22) 0.16 g (0.34 mmol), 테트라알킬 오르토카르보네이트 0.32 g (1.7 mmol) 및 (±)-캄포르술폰산 5 mg (0.022 mmol)의 용액을 환류로 철야 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매 및 과량의 테트라알킬 오르토카르보네이트를 증발시키고 진공 건조시켜 점성 액체 0.19 g을 수득하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0/100)를 실시하여 화합물 (23) 80 mg을 수득하였다 (수율 44%).
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 10H), 4.90-4.65 (br, 4H), 4.03-3.50 (m, 10H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.98-2.75 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 7.1 Hz). MS (NH3/DCI) 531 (M+H, 100).
C29H43N2O7(M+H)에 대한 HRMS
계산치: 531.3070
측정치: 531.3052
유용성
본 발명의 화합물은 람 (Lam) 등의 PCT 국제 공개 제WO93/07,128호, EP402646A1, 및 1994년 2월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제08/197,630호에서 기술된 바와 같은 분석에서 그 활성에 의해 입증된 바와 같이, 레트로바이러스 프로테아제 억제 활성, 특히 HIV 억제 효능을 갖는다. 화학식 VIa 및 VIb의 화합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 갖고, 따라서 그의 포유동물의 체내 효능에 의해 입증된 바와 같이 HIV 감염 및 관련 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서 유용하다. 화학식 VIa 및 VIb의 화합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 갖고 HIV 성장 억제제로서 효과적이다.
또한, 상기 시클릭 HIV 프로테아제 억제제는 예를 들면 제약 연구 프로그램에서 제제의 바이러스 복제 및(또는) HIV 프로테아제 억제 능력의 측정을 위한 시험 또는 분석에 사용하기 위한 표준 또는 비교 화합물로서 유용하다. 따라서, 이러한 시클릭 HIV 프로테아제 억제제는 상기 분석에서 대조 또는 비교 화합물로서 및 품질 대조 표준물질로서 사용될 수 있다. 이러한 시클릭 HIV 프로테아제 억제제는 상기 표준 또는 비교 화합물로서 사용하기 위한 상업용 키트 또는 용기로 제공될 수 있다. 상기 시클릭 HIV 프로테아제 억제제는 HIV 프로테아제에 대한 특이성을 보이기 때문에 HIV 프로테아제 검출용 진단 분석에서 진단용 시약으로서 유용할 수 있다. 따라서, 상기 시클릭 HIV 프로테아제 억제제에 의한 분석에서 프로테아제 활성의 억제는 HIV 프로테아제 및 HIV 바이러스의 존재를 나타내는 지표일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 HIV를 함유하거나 함유할 것으로 의심되는 체외 시료에서의 HIV의 억제에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 체액 시료를 처리하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 HIV를 함유하거나 함유할 것으로 의심되는 혈청 또는 정액 시료에 존재하는 HIV를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 시료는 예를 들면 문헌 [1994년 2월 16일 출원된 미국 특허 출원 제08/197,630호의 HIV Yield Reduction Cell Assay (163면) 및 HIV Low Multiplicity Assay의 명세서]에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리될 수 있다.
본 발명을 구체적인 실시형태에 대하여 기술하였지만, 이들 실시형태의 상세한 내용이 본 발명을 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 생각하지 않아야 한다. 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 본 발명의 다양한 동치형, 변형 및 변용이 가능하고 이러한 균등한 실시형태는 본 발명의 일부이다. 본 발명은 그 정신 또는 특질에서 벗어남이 없이 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있고, 따라서 본 발명의 범위를 나타내는 하기 청구의 범위를 참고하여야 한다.

Claims (11)

  1. 단계 (3a): 비양성자성 용매 중의 화학식 III의 화합물을 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23-Z와 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키고, 임의로 단리하는 단계, 및
    단계 (5): 화학식 IV의 화합물을 시약 또는 조건, 또는 시약 및(또는) 조건의 조합과 충분한 시간 동안 접촉시켜 R5, R6및 임의의 보호기의 제거 및(또는) 관능기의 목적 형태로의 전환을 실시하여 화학식 VIb의 화합물을 형성시키고 단리하는 단계로 이루어지는, 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물 형태의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 VIb
    상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고,
    R5및 R6은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C3-C6알콕시알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 벤조일, 0 내지 3의 R12로 치환된 페녹시카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 페닐아미노카르보닐, 히드록실 보호기, 또는 포유동물 개체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록실기를 형성하는 임의의 기 중에서 선택되거나; 또는
    R5및 R6은 이들이 부착되는 산소 원자와 함께 -O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-, -O-CH(페닐)-O-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH2O-, -OC(=S)O-, -OS(=O)2O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH3)2O-, 및 -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기를 형성할 수 있고,
    R4및 R7은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알케닐, 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R11은 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, SO2NR13R14, -OP(O)(OR13)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, 피리딜카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12로 치환된 C2-C6알콕시알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬카르보닐옥시; 0 내지 2의 R12로 치환된 C6-C10아릴카르보닐옥시; 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11A는 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=O)(C1-C3알킬), -OH, C2-C6알콕시알킬, -C(=O)NH2, -OC(=O)NH2, -NHC(=O)NH2, -SO2NH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, C3-C6시클로알콕시, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계; -SOmR13A, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NH2또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    R12는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, OR13, -NR13R14, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -C(R14)=N(OR14); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12는 3- 또는 4-탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 R12는 =O 또는 =S이거나, 또는 R12가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
    R12는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, C3-C6알킬카르보닐, 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, -NH2, -NHMe, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me, -OCH2CO2R13A, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    R12A는 3 또는 4 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NH2로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R12A는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O 또는 =S이거나, 또는 R12A는 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
    R12A는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13은 H; 0 내지 3의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; 0 내지 3의 R11A로 치환된 페닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C2-C4알케닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C3-C6알콕시알킬; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R14는 수소, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, 페닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기; 및 OH, C1-C4알콕시, 할로겐 중에서 선택된 0 내지 3의 기로 치환된 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R13A및 R14A는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R15는 H 또는 CH3이고;
    R16은 할로겐, -CN, -NO2, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, 벤질옥시, C3-C6시클로알콕시, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R22및 R23은 0 내지 3의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알키닐; 0 내지 5의 R31및 0 내지 5의 R32로 치환된 C3-C14카르보시클릭 고리계; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    Z는 할라이드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고,
    R31은 -OH, C1-C4알콕시, -CO2R15, -COR15, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -C(=O)R11, -OC(=O)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2NR13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 옥심, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 5의 R32로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R32로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32는 탄소 상의 치환체일 경우 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, 히드라지드, 옥심, 보론산, C2-C6알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, -NHSO2R14, 벤질옥시, 할로겐, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2R13, 히드록삼산, -CONR13NR13R14, 시아노, 술폰아미드, -CHO, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14, -C(R14)=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmR13R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)NR13R14, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -B(OH)2, -OCO2R13, 페닐, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C4할로알케닐, C1-C4할로알키닐; -C(=O)NR13C(R11)2NR13R14, -C(=O)NR13C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13, -C(=O)N(R13)-(C1-C4알킬)-R11, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pSO2NHR13, -(CH2)nNHCOR13, -(CH2)pNHCO2R13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13; R11, C3-C6시클로알킬, -CO2R13, -C(=O)NR13R14, -NR13R14또는 OH로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알콕시; R11, =NR14, =NNR13C(=O)NR13R14, =NNR13C(=O)OR13, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알케닐, 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알키닐; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R12로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32는 3- 또는 4- 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R32는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O, =S, =NOH일 수 있고;
    R32는 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R32는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R40은 H 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R41은 -C(=O)NR13R14, -C(=O)NR13NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13NR14R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)H, -C(=O)R11, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; 또는 아미드 결합을 통하여 함께 연결되고 카르복실레이트 말단을 통하여 N 원자에 결합된 1 내지 3개의 아미노산으로부터 선택되고;
    상기 방법의 화학물질과 반응성인 아민, 카르복실, 케톤, 알데히드, 히드라진, 구아니딘, 히드록삼산, 알콜, 옥심, 및 티올과 같은 모든 관능기는 보호기가 유지되거나 제거될 수 있는 형태로 보호된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이
    단계 (3c): 용매 중의 화학식 III의 화합물을 2몰 당량 이상의 이소우레아 산소 탈알킬화제와 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키고, 임의로 단리하는 단계, 및
    단계 (4c): 비양성자성 용매 중의 화학식 V의 화합물을 충분한 시간 동안 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R23-Z와 접촉시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
    화학식 V
  3. 단계 (3c): 용매 중의 화학식 III의 화합물을 2몰 당량 이상의 이소우레아 산소 탈알킬화제와 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키고, 임의로 단리하는 단계, 및
    단계 (4d): 화학식 V의 화합물을 시약 또는 조건 또는 시약 및(또는) 조건의 조합과 충분한 시간 동안 접촉시켜 R5및 R6을 제거하고 화학식 VIa의 화합물을 형성시키는 단계로 이루어지는, 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물 형태의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 V
    화학식 VIa
    상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고,
    R5및 R6은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C3-C6알콕시알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 벤조일, 0 내지 3의 R12로 치환된 페녹시카르보닐, 0 내지 3의 R12로 치환된 페닐아미노카르보닐, 히드록실 보호기, 또는 포유동물 개체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록실기를 형성하는 임의의 기 중에서 선택되거나; 또는
    R5및 R6은 이들이 부착되는 산소 원자와 함께 -O-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-O-, -O-CH(페닐)-O-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH2O-, -OC(=S)O-, -OS(=O)2O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH3)2O-, 및 -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-로 이루어지는 군 중에서 선택되는 기를 형성할 수 있고,
    R4및 R7은 동일하고, 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8알킬, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알케닐, 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R11은 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, SO2NR13R14, -OP(O)(OR13)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, 피리딜카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12로 치환된 C2-C6알콕시알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬카르보닐옥시; 0 내지 2의 R12로 치환된 C6-C10아릴카르보닐옥시; 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11A는 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=O)(C1-C3알킬), -OH, C2-C6알콕시알킬, -C(=O)NH2, -OC(=O)NH2, -NHC(=O)NH2, -SO2NH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, C3-C6시클로알콕시, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계; -SOmR13A, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C2-C4알키닐, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NH2또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    R12는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, OR13, -NR13R14, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -C(R14)=N(OR14); 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12는 3- 또는 4-탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 R12는 =O 또는 =S이거나, 또는 R12가 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
    R12는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, C3-C6알킬카르보닐, 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12A는 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -NH2로 치환된 C1-C4알킬, -NH2, -NHMe, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me, -OCH2CO2R13A, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    R12A는 3 또는 4 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NH2로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R12A는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O 또는 =S이거나, 또는 R12A는 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고,
    R12A는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, -CO2H, C1-C4알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13은 H; 0 내지 3의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; 0 내지 3의 R11A로 치환된 페닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C2-C4알케닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알콕시카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬아미노카르보닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C3-C6알콕시알킬; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R14는 수소, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, 페닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기; 및 OH, C1-C4알콕시, 할로겐 중에서 선택된 0 내지 3의 기로 치환된 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R13A및 R14A는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R15는 H 또는 CH3이고;
    R16은 할로겐, -CN, -NO2, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, 벤질옥시, C3-C6시클로알콕시, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R11A및 R16은 인접 탄소 상의 치환체일 경우 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OH로 임의 치환되는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R22및 R23은 0 내지 3의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알키닐; 0 내지 5의 R31및 0 내지 5의 R32로 치환된 C3-C14카르보시클릭 고리계; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R31은 -OH, C1-C4알콕시, -CO2R15, -COR15, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -C(=O)R11, -OC(=O)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)NR13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -OC(=O)NR13R14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2NR13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 니트로, C7-C10아릴알킬, 히드록삼산, 히드라지드, 옥심, 보론산, 술폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, -OCH2CO2R13, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 아지도, -C(R14)=N(OR14); 0 내지 5의 R32로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R32로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32는 탄소 상의 치환체일 경우 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, 히드라지드, 옥심, 보론산, C2-C6알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, -NHSO2R14, 벤질옥시, 할로겐, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2R13, 히드록삼산, -CONR13NR13R14, 시아노, 술폰아미드, -CHO, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14, -C(R14)=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmR13R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)NR13R14, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -B(OH)2, -OCO2R13, 페닐, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C4할로알케닐, C1-C4할로알키닐; -C(=O)NR13C(R11)2NR13R14, -C(=O)NR13C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13, -C(=O)N(R13)-(C1-C4알킬)-R11, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pSO2NHR13, -(CH2)nNHCOR13, -(CH2)pNHCO2R13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13; R11, C3-C6시클로알킬, -CO2R13, -C(=O)NR13R14, -NR13R14또는 OH로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알콕시; R11, =NR14, =NNR13C(=O)NR13R14, =NNR13C(=O)OR13, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알케닐, 0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알키닐; 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R12로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32는 3- 또는 4- 탄소 사슬로서 고리 상의 인접 탄소에 부착되어 지방족 탄소 상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시 또는 -NR13R14로 임의 치환되는 5 또는 6원의 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R32는 포화 탄소 원자에 부착되는 경우에 =O, =S, =NOH일 수 있고;
    R32는 황에 부착되는 경우에는 =O일 수 있고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R32는 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐 및 -C(R14)=N(OR14)로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R40은 H 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R41은 -C(=O)NR13R14, -C(=O)NR13NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13NR14R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)H, -C(=O)R11, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13; 또는 아미드 결합을 통하여 함께 연결되고 카르복실레이트 말단을 통하여 N 원자에 결합된 1 내지 3개의 아미노산으로부터 선택되고;
    상기 방법의 화학물질과 반응성인 아민, 카르복실, 케톤, 알데히드, 히드라진, 구아니딘, 히드록삼산, 알콜, 옥심, 및 티올과 같은 모든 관능기는 보호기가 유지되거나 제거될 수 있는 형태로 보호된다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 VIa의 화합물이
    단계 (3b): 화학식 III의 화합물을 충분한 시간 동안 시약 또는 조건 또는 시약 및(또는) 조건의 조합과 접촉시켜 R5, R6및 R1을 제거하고 화학식 VIa의 화합물을 형성하는 단계에 의해 제조되는 방법.
  5. 제1, 2, 3 또는 4항에 있어서, 화학식 III의 화합물이
    단계 (2): 비양성자성 용매 중의 화학식 II의 화합물을 1몰 당량 이상의 강염기 및 1몰 당량 이상의 질소 알킬화제 R22Z (여기서 R22는 화학식 VIa 및 VIb의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, Z는 할라이드 또는 술포네이트와 같은 이탈기임)와 충분한 시간 동안 접촉시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
    화학식 II
  6. 제5항에 있어서, 화학식 II의 화합물이
    단계 (1a): 용매 중의 하기 화학식 X의 화합물을 적합한 온도에서 산의 존재 하에 과량의 테트라알킬오르토-카르보네이트 (R1-O)4C (여기서, R1은 메틸 또는 에틸임)와 충분한 시간 동안 접촉시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
    화학식 X
  7. 제5항에 있어서, 화학식 II의 화합물이
    단계 (1b): 비양성자성 용매 중의 화학식 X의 화합물을 임의로 방해된 아민 염기의 존재 하에 실온 내지 용매 환류 온도에서 충분한 시간 동안 1몰 당량 이상의 고리화제와 적합한 비율로 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성시키고 임의로 단리하고, 비양성자성 용매 중의 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 1 내지 2몰 당량의 산소 알킬화제 (R1-Y) (여기서, R1은 상기 정의한 바와 같고, Y는 -OSO2CF3, -OSO2-아릴, -(CH3CH2)2OBF4, 또는 -(CH)3OBF4임)와 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
    화학식 I
  8. 제1항 또는 3항에 있어서,
    R4및 R7이 0 내지 3의 R11로 치환된 C1-C8알킬 및 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C8알케닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11이 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬); 0 내지 3의 R12로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R11A가 H, 케토, 할로겐, 시아노, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬메틸, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬);
    NO2, C1-C6알킬, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3, 또는 OH로 임의 치환된 페닐; 및
    산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 3의 R12A로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12가 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -S(O)mR13, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14)=N(OR14), 술폰아미드; 및
    산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12가 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12A가 탄소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe; 및
    산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12A가 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알킬카르보닐, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14A)=N(OR14A), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13이
    로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 0 내지 3의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; H; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C1-C6알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C3-C6알콕시알킬; 0 내지 3의 R11A로 치환된 C2-C4알케닐; 0 내지 3의 R11A로 치환된 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기; 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R14가 수소, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R13A및 R14A가 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R15가 H 또는 CH3이고;
    R16이 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6알킬, 및 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3또는 OH로 임의 치환된 페닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R22및 R23이 0 내지 3의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 3의 R31로 치환된 C2-C4알키닐; 0 내지 3의 R31및 0 내지 3의 R32로 치환된 C6-C10아릴; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R31이 -OH, C1-C4알콕시, 시아노, 니트로, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, -CO2R15, -COR15, 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10시클로알킬, -CO2R13, -S(O)mR13;
    0 내지 5의 R32로 치환된 C5-C14카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R32로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32가 탄소 상의 치환체일 경우 펜에틸, 페녹시, C3-C10시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C2-C6알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4알킬카르보닐옥시, -NHSO2R14, 벤질옥시, 할로겐, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2R13, -CONR13NR13R14, 시아노, 술폰아미드, -CHO, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14, -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)NR13R14, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -OCO2R13, 페닐, -C(=O)NR13-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C2-C4할로알케닐, C1-C4할로알키닐;
    -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pSO2NHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13;
    -C(=O)C(R11)2NR13R14, -C(=O)C(R11)2NR13CO2NR13, -C(=O)C(R11)2NR13CO2R13, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13R14, -C(=O)-(C1-C4알킬)-NR13CO2R13;
    R11, C3-C6시클로알킬, -CO2R13, -C(=O)NR13R14, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알콕시;
    R11, =NR14, =NNR13C(=O)NR13R14, 또는 -NR13R14로부터 선택되는 0 내지 4개의 기로 치환된 C1-C4알킬;
    0 내지 4의 R11로 치환된 C2-C4알케닐, 0 내지 3의 R11로 치환된 C2-C4알키닐;
    산소, 질소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 0 내지 2의 R12로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32가 질소 상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 히드록시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, 및 C1-C4알킬카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    R4및 R7이 0 내지 2의 R11로 치환된 C1-C8알킬로부터 선택되고;
    R11이 H, 할로겐, -OR13, 0 내지 2의 R12로 치환된 C3-C10시클로알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴(C1-C3알킬)-; 0 내지 2의 R12로 치환된 아릴; 및 0 내지 2의 R12로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R11A가 H, 할로겐, -OR13A, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C3-C10시클로알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 C1-C4알킬, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴(C1-C3알킬)-, 0 내지 2의 R12A로 치환된 아릴;
    NO2, 시아노, C1-C6알킬, 또는 Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3, 또는 OH로 임의 치환된 페닐; 및
    0 내지 2의 R12A로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12가 탄소 상의 치환체일 경우 벤질옥시, 할로겐, 메틸, 니트로, 시아노, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, OR13, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14)=N(OR14), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12가 질소 상의 치환체일 경우 메틸이고;
    R12A가 탄소 상의 치환체일 경우 벤질옥시, 할로겐, 메틸, 니트로, 시아노, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13A, -Si(CH3)3로 임의 치환된 C2-C6알콕시알킬, -S(O)mMe, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 히드록삼산, 히드라지드, -C(R14A)=N(OR14A), 및 술폰아미드로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12A가 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13이
    로 이루어지는 군 중에서 선택되는, 0 내지 1의 R11A및 0 내지 1의 R16으로 치환된 헤테로시클; H; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R14가 수소, CF3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 벤질, R14가 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R14가 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R13A및 R14A가 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R15가 H 또는 CH3이고;
    R22및 R23이 0 내지 2의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2의 R31로 치환된 C2-C6알케닐; 0 내지 2의 R31및 0 내지 2의 R32로 치환된 페닐; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R31이 -OH, -OCH3, 시아노, 니트로, CF3, C1-C4할로알콕시, -CO2R15, -COR15, 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, -CO2R13, -S(O)mR13;
    0 내지 3의 R32로 치환된 아릴; 및 0 내지 2의 R32로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 벤족사졸리닐, 벤족사졸릴로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32가 탄소 상의 치환체일 경우 -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13;
    -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, 히드록시, 히드록시메틸, -C(R14)=N(OR14), 할로겐, 메톡시, 메틸, 니트로, 시아노, 알릴옥시, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH2OH, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 옥사졸리디닐, -C≡C-CH2OH, -COCH3, 히드록시에틸, C1-C3알킬 (상기 알킬은 0 내지 4의 할로겐 또는 OH로 치환됨), 테트라졸릴, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH2OH, 아다만타미도, 히드록시에톡시, 디히드록시에틸, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, 벤질옥시, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, 메틸티오, -SO2CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)N
    H2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-이미다졸, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-이미다졸, -CO-피라졸릴, 옥사디아졸리디노닐, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 피라졸릴, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), 페닐, 아세톡시, 히드록시아미노, -N(CH3)(CHO), 시클로프로필메톡시, -CONR13R14, -CONHOH, -(디에틸아미노에틸)아미노카르보닐, (N-에틸, N-메틸아미노에틸)아미노카르보닐, (4-메틸피페라지닐에틸)아미노카르보닐, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐, 및 N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    p가 0이고;
    R32가 질소 상의 치환체일 경우 벤질 및 메틸로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    R4및 R7이 0 내지 1의 R11로 치환된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12A가 질소 상의 치환체일 경우 메틸이고;
    R13이
    로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클; 또는 H; C1-C4알킬; C2-C4알케닐; 벤질; R13이 N에 결합될 때 아민 보호기, 및 R13이 O에 결합될 때 히드록실 또는 카르복실 보호기로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R13및 R14는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R13A및 R14A가 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로 이루어지는 군 중에서 선택되고;
    R13A및 R14A는 함께 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성할 수 있고;
    R15가 H 또는 CH3이고;
    R22및 R23이 0 내지 2의 R31로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2의 R31및 0 내지 2의 R32로 치환된 벤질; 및 0 내지 2의 R31로 치환된 티아졸, 인다졸, 티에노[2,3-c]피라졸 및 티에노[3,2-c]피라졸로 이루어지는 군 중에서 선택되는 헤테로시클로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32가 탄소 상의 치환체일 경우 -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13; -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, 히드록시, 히드록시메틸, -C(R14)=N(OR14), 할로겐, 메톡시, 메틸, 니트로, 시아노, 알릴옥시, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH2OH, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 옥사졸리디닐, -C≡C-CH2OH, -COCH3, 히드록시에틸, C1-C3알킬 (상기 알킬은 0 내지 4의 할로겐 또는 OH로 치환됨), 테트라졸릴, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH2OH, 아다만타미도, 히드록시에톡시, 디히드록시에틸, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, 벤질옥시, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, 메틸티오, -SO2CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH2C6H5)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)NH2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-이미다졸, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-이미다졸, -CO-피라졸릴, 옥사디아졸리디노닐, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 피라졸릴, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), 페닐, 아세톡시, 히드록시아미노, -N(CH3)(CHO), 시클로프로필메톡시, -CONR13R14, -CONHOH, (디에틸아미노에틸)아미노카르보닐, (N-에틸, N-메틸아미노에틸)아미노카르보닐, (4-메틸피페라지닐에틸)아미노카르보닐, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐, 및 N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    p가 0이고;
    R32가 질소 상의 치환체일 경우 메틸인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    R4및 R7이 벤질, 플루오로벤질, 피롤릴메틸, 메톡시벤질, 이소부틸, 니트로벤질, 아미노벤질, 티에닐메틸, 히드록시벤질, 피리딜메틸, 나프틸메틸, 티오메틸벤질, 티아졸릴메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질 및 N,N-디메틸아미노벤질로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R22및 R23이 알릴, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=C(CH3)2, 피리딜메틸, 피리딜, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 페닐, 벤질, 이소프레닐, 프로파르길메틸, 피콜리닐메틸, 메톡시메틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸, 메틸옥사졸리닐, 비닐옥시메틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카르복시벤질, 클로로-티에닐메틸, 벤질옥시벤질, 비페닐메틸, 페닐벤질, 아다만틸메틸, 시클로프로필메톡시벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 에톡시벤질, 히드록시벤질, 히드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 클로로메틸벤질, 플루오로메틸벤질, 요오도벤질, 브로모벤질, 시클로부틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, (H2NC(=O))-벤질, 카르보메톡시벤질, 카르보에톡시벤질, 테트라졸릴벤질, 디메틸알릴, 아미노메틸벤질, (O-벤질-포름알독심)벤질, (O-메틸-포름알독심)벤질, (CH3O2CO)-벤질, (HOCH2CH2N=CH)-벤질, N-벤질아미노카르보닐벤질, N-메틸아미노벤질, N-에틸아미노벤질, N-에틸아미노메틸벤질, 아세틸벤질, 아세톡시벤질, N-히드록실아미노벤질, 페닐메틸보론산, N-히드록실아미노메틸벤질, (히드록실)에틸벤질, (CH3C(=NOH))-벤질, (H2NNHC(=O))-벤질, (H2NC(=O)NHN=CH)-벤질, (CH3ONHC(=O))-벤질, (HONHC(=O))-벤질, (CH3NHC(=O))-벤질, N,N-디메틸아미노카르보닐벤질, (HOCH2CH(OH)CH2O)-벤질, 히드록시에톡시벤질(옥사졸리디닐)-벤질, (히드록시)펜틸, 펜테닐, (히드록시)헵틸, (히드록시)부틸, (카르복시)부틸, (카르보메톡시)부틸, (메틸티오)벤질, (메틸술포닐)벤질, N,N-디메틸아미노메틸벤질, N-메틸아미노메틸벤질, 글리실아미노벤질, N,N-디메틸글리실아미노벤질, 알라닐아미노벤질, (N-페닐메톡시카르보닐)알라닐아미노벤질, 페닐알라닐아미노벤질, (N-페닐메톡시카르보닐)페닐알라닐아미노벤질, (CH3CH2NHC(=O))-벤질, N,N-디에틸아미노카르보닐벤질, N-에틸아미노카르보닐벤질, N-프로필아미노카르보닐벤질, N,N-디이소프로필아미노카르보닐벤질, N,N-디-n-프로필아미노카르보닐벤질, (히드록시프로피닐)벤질, (이미다졸릴-C(=O))-벤질, (피라졸릴-C(=O))-벤질, (피리딜메틸아미노카르보닐)벤질, (옥사디아졸리디노닐)벤질, 트리플루오로아세틸벤질, (피라졸릴)벤질, (H2NSO2)-벤질, 디히드록시에틸벤질, (MeHNC(=O)NH)-벤질, (H2NC(=O)NH)-벤질, (HC(=O)NH)-벤질, 메탄술포닐펜틸, 메톡시펜틸, N-포르밀-N-메틸아미노벤질, 아세틸아미노벤질, 프로피오닐벤질, 부티릴벤질, (CH3CH2C(=NOH))-벤질, (트리플루오로히드록시에틸)벤질, (CF3C(=NOH))-벤질, (N-메틸글리실)아미노벤질, ((4-모르폴리노)에틸)아미노카르보닐벤질, (N,N-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (N,N-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (4-메틸피페라진-1-일에틸)아미노카르보닐벤질, (벤질-NHC(=O)O)벤질, (CH3NHC(=O)O)벤질, (NH2C(=O)CH2O)벤질, (NH2C(=NH))벤질, ((N-페닐메톡시카르보닐)글리실아미노)벤질, (이미다졸릴메틸)벤질, ((CH3)3C-C(=O))벤질, (N-메틸-N-에틸아미노에틸)아미노카르보닐벤질, (피롤리디닐에틸)아미노카르보닐벤질, (피페리디닐에틸)아미노카르보닐벤질, (H2NC(=NOH))벤질, (H2NC(=NOH))플루오로벤질, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤조트리아졸릴메틸, 인다졸릴메틸, 벤즈옥사졸리닐메틸, 벤즈이속사졸릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, N-부틸아미노벤질, N,N-디메틸아미노벤질, N-프로필아미노벤질, N-메틸아미노메틸벤질, 카르보메톡시벤질, N-메틸아미노카르보닐벤질, 글리실아미노벤질, N,N-디메틸아미노카르보닐벤질, N,N-디에틸아미노벤질, 알라닐아미노벤질, 페닐알라닐아미노벤질, (N-메틸글리실)아미노벤질, (H2NC(=NOH))벤질, (CH3C(=NOH))벤질, 2-아미노-5-벤즈옥사졸릴메틸, 3-아미노-5-벤즈이속사졸릴메틸, 3-아미노-5-인다졸릴메틸, 3-메틸아미노-5-인다졸릴메틸, 3-에틸아미노-5-인다졸릴메틸, 3-메틸-5-인다졸릴메틸, 3-에틸-5-인다졸릴메틸, 3-메톡시-5-인다졸릴메틸, 3-메톡시카르보닐-5-인다졸릴메틸, 3-클로로-5-인다졸릴메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 피리딜메틸, 3-(2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(4-메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노카르보닐)벤질, 3-(5-메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-이미다졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-피리딜아미노카르보닐)벤질, 3-(2-벤조티아졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-벤즈이미다졸릴아미노카르보닐)벤질, 3-(2-티아졸릴옥시)벤질, 및 3-(2-피리디닐옥시)벤질로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
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