CZ381997A3

CZ381997A3 - Způsob výroby N-monosubstituovaných a N, N´- disubstituovaných nesymetrických cyklických močovin

Info

Publication number: CZ381997A3
Application number: CZ973819A
Authority: CZ
Inventors: James David Rodgers; Jung-Hui Sun
Original assignee: The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-01-13
Also published as: ZA964847B; KR19990022467A; EP1029859A1; LT97188A; EA000363B1; NO975679D0; HRP960259A2; AU5986896A; JPH11506779A; EP0837855A4; AR002384A1; EA199800034A1; BR9609493A; LV12045B; CN1192209A; NO975679L; US5532357A; IL122424A0; SI9620077A; WO1996040652A1

Description

Vynález se obecně týká způsobů výroby nesymetricky substituovaných cyklických močovin, které jsou užitečné jako inhibitory HIV proteasy.

Oblast techniky

M. A. Eissenstat a J. D. Weaver (J. Org. Chem.

58(12), 3387 áž 3390, 1993) popisují přímou výrobu cyklických močovin z diaminu, která spočívá v reakci cis-exo-

2,3-diamino-5-norbornenu a tetraethylorthokarbonátu za přítomnosti kyseliny octové (schéma 1).

' i

Schéma 1

(CH₃CH₂O)4C (AcOH, AcONa)

H. Kohn et al. (J. Org. Chem. 42, 941, 1977) popi sují přípravu cyklické isomočoviny z cyklické močoviny, která spočívá v reakci N-acetyl cyklické močoviny a triethyloxohiumtetrafluorborátu (schéma 2).

4

Schéma ⁰ n αΛ (Et)₃OBF₄

ΑΛ \_j

V US patentové přihlášce 08/230 562 podané 20. dubna 1994 jsou nárokovány způsoby výroby cyklických močovin symetricky nebo nesymetricky disubstituovaných nebo monosubstituovaných na dusíku s širokým rozsahem chránících skupin hydroxyskupiny pro diol (viz schéma 3). Tento způsob vyžaduje chromátografické oddělení nesubstituované a Nmonosubstituované cyklické močoviny.

Schéma 3

_R22 selektivní alkylace

selektivní cyklizace

jDromytí kyselinou

I + II silikagel

• ·

V US patentové přihlášce č. 08/197 630 podané 16. února 1994 jsou široce nárokovány způsoby výroby symetricky nebo nesymetricky Ν,Ν'-disubstituovaných nebo N-monosubstituovaných cyklických močovin s širokým rozsahem chránících skupin hydroxyskupiny. Podstata těchto způsobů spočívá v tom, že se nesubstiťuovaný (R²² a R²³ představují atomy představuje atom vodíku, zatímco druhý je různý od vodíku) nebo disubstituovaný (R²² a R²³ jsou oba odlišné od vodíku) lineární diamin cyklizuje na odpovídající cyklickou močovinu způsobem popsaným ve schématu 4. Tato přihláška však cyklizaci N-mono- nebo Ν,Ν'-disubstituovaných diaminů konkrétně nedokládá. Ve stejné přihlášce je uvedeno, že nesymetrické Ν,Ν'-disubstituované cyklické močoviny je možno syntetizovat reakcí N,N'-nesubstituované cyklické močoviny s méně než dvěma ekvivalenty alkylačního činidla, výsledná směs zahrnující nesubstituovanou cyklickou močovinu, N-monosubstituovanou cyklickou močovinu a symetrickou N,N'-disubstituovanou cyklickou močovinu se rozdělí pomocí chromatografie. Alkylací N-monosubstituovaných cyklických močovin alkylačním činidlem za přítomnosti silné báze se poté získají nesymetrické Ν,Ν'-disubstituované cyklické močoviny.

V US patentové přihlášce č. 08/197 630 je také popsána cyklizace diaminodiolu chráněného acetonidem, který není substituován na dusíku, za použití CDI v methylenchloridu, avšak při nízkých výtěžcích. Lepšího výtěžku se může dosáhnout, pokud se tato reakce provádí v refluxujícím tetrachlorethanu. Bylo ukázáno, že cyklizace bis-Mem chrá-—néného- ď-i-aminúd-iůTu-iiěSúbš tituovaného^_na dusíků probíhá ve vysokém výtěžku. Ačkoliv použití chránících skupin acyklického diolu vede k vysokým výtěžkům cyklizace, vznikají při ní jako meziprodukty nežádoucí oleje. Tyto meziprodukty také způsobují, že výtěžky v následujících stupních tohoto způsobu jsou nižší. Ve stejné přihlášce byla popsána cyklizace bis-Mem-chráněného bismonofenylhydrazinodiolu vzorce I fosgenem za vzniku odpovídající cyklické močoviny vzorce II, jak je to znázorněno ve schématu 5. Není zde však popsána žádná praktická realizace.

Schéma 5

PhHN

NHPh

MEMO

OMEM

(II) (I)

Třebaže je nesymetrické N,N'-disubstituované cyklické močoviny možno výše popsanými postupy vyrábět, produkty jsou často znečištěny symetrickými Ν,Ν'-disub- stituovanou močovinou a získané výtěžky obecně proměnlivé a nízké. Při obou postupech se také získají různá množství nealkylovaných cyklických močovin.

Jelikož nesymetrické Ν,Ν'-disubstituované cyklické močoviny jsou méně krystalické a rozpustnější mohou se projevit jako výhodné při zpracování na prostředky a také mohou vykázat lepší parametry biodostupnosti při orálním podání, než jak je tomu u jejich symetrických analogů. Kromě toho se nesymetrické Ν,Ν'-disubstituované cyklické močoviny mohou ukázat jako lepší z hlediska resistence, což je velkým problémem u inhibitorů HIV proteasy. Způsob, při němž se —z-í-ska-jí—tyců-šTóučeniny~ v^_dobrémvýtěžku“ ačištote 7 “ma bezpochyby značnou tržní hodnotu.

Přestože existují různé způsoby přípravy těchto nesymetrických Ν,Ν’-disubstituovaných a N-monosubstituovaných cyklických močovin, přetrvává ještě potřeba vyvinout účinnější a ekonomicky výhodnější způsoby přípravy inhibitorů HIV proteasy na bázi těchto sloučenin, při nichž by se dosáhlo vyšších výtěžků za použití snadno dostupných výchozích látek. Předmětem vynálezu jsou zlepšené způsoby výroby těchto sloučenin a způsoby výroby meziproduktů pro tento způsob. Při způsobu podle vynálezu se získají čisté N-monoalkylované nebo N,N'-nesymetricky dialkylované sloučeniny v dobrém výtěžku, které nejsou znečištěny symetrickými vedlejšími produkty nebo nealkylovanou močovinou.

Podstata vynálezu

1) Předmětem vynálezu je způsob výroby N-monosubstituovaných a Ν,Ν'-disubstituovaných nesymetrických

cyklických močovin obecného	vzorce Via a VIb
0	0
U .. ............r²²n nh i l	jí r²²n^nr²³
R⁴-Ay ^R7	r⁴A_Ar⁷
/ \ HO OH	HO OH
(Via)	(VIL·)

kde * * • «

Λ « a R' jsou stejné a každý představuje zbytek, který je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹; a

----------------------------aljelriy iskúpířiu-se-^-a ž^—8^_ a torny “unŤikuý “Jčtéřa ^—je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

R¹¹ při každém svém výskytu představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího £

atom vodíku, ketóskupinu, halogen, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -0R¹³, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -nr¹³c(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2r¹³, -SO2NR¹³R-^L4, -OP(O) (OR¹³)2, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4. atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy, fenylskupinu, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylΓ· skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxy skupinu, ettiylěndioxýskupinú, hálogěňalkýlskúpiňu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkar' bonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu

9 9 9

9 99

9 9 9

9 ·

99 • · · • · « • · · · • · e 9

99

♦ ♦
	•
♦	• ·
•	«
·· ·

_r11A vzorce -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, azidoskupinu, skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

••arylairkyřšktipífíu ^_s “Γ '3“atomy “ufiliku“ v “alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

arylkarbonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 zbytky R¹²;

pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R^²;

při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂nr^13Ar^14A, -or^13A, -nr^13Ar^14A, -co₂h, -0C(=0)(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlku v alkylové části, -OH, alkoxy- alkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -c(=o)nh₂, -oc(=o)nh₂, -nhc(=o)nh₂, -SO₂NH₂, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu • · 4 • ·· ··4*44

4·· ί 4 4444 •4 4 · 4 ····♦♦♦ __ 4444 4 4444 — 44 ·· 4*4 44* 444* se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NH₂, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ------ethyřendiOxyškupřnu, fíalogenalkylškupíňu s laz atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 > atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, azidoskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;

cykloalkylskupínu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A;

pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R^12A;

skupinu -SO_mR^13A, halogenalkylskupinu s 1 až.4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 áž 4 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, NO₂, CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; nebo

v * ·	• a	• a	* ·	•	a
• * · » a · a		• a	* * • aa ·	a	aa a
• a a ·		«	*	*	a
• a «·	··♦	• aa	a a		a *

R^11A a R¹⁶, pokud se jedná o substituenty na sousedních atomech uhlíku, brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém je popřípadě -------------- --5ubstJ.-tuůváii-ehiorém7 fiuoremj bromem', skupinou CN , NOj nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou;

Ί 9

R , pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R¹³, -NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou zbytkem -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, methylendioxýskupinu,.....

ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy • · *« uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(0)_mR¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, -NHSO2R¹⁴, -OCH₂CO₂R¹³, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu a -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatorny nezávisle zvolené —ze—souboru—zahrň'újxCi'iiů'kysTí‘k7 ‘dusík^-a^-“síru;nebo R¹² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR¹³R¹⁴; nebo, pokud je zbytek R¹² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R¹² připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

f pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu sé 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -co₂H, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy

• ·' ·	*	•	• ·	·♦
• · ♦ ·	•	•	• ···	•	*
• * · ·	*	•		«	•
♦ · ♦♦	·· ·	• »·	« ·	♦ ♦

r^12A, uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴) ;

pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího —fenyl-skupinUy -beírzyiskapxň-urT^-f énethyxskupxna·}“ f en~ oxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R^13A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NH₂, skupinu -NH₂ a -NHMe, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(0)_mMe, -SO₂NH₂, -NHS0₂Me, -OCH₂CO₂R^13A a 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu;

pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; nebo

	• v	v ·	• ·
• · ·	•	•	♦ ·
	*	•	• ««·	♦	*
• · ♦ «	«	•	•	•	•
·♦ ··		···	··

R^12A,

R¹³ r12A představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu, za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku haTogenemv^aúkylbJalpíhbir^s l až'“4 atomy uhlíku’, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NHg? nebo, pokud je zbytek R^12A připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R^12A připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -COjH alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku;

heterócyklus substituovaný 0 až 3 zbytky R^11A a 0 až 1 zbytkem R¹⁶;

fenylskupinu substituovanou o až 3 zbytky R^11A; benzylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkylkarbonylskupTnu s i až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkoxyalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

chránící skupinu aminoskupiny, když R^³ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku, chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku; a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu;

R^·³ a R^·⁴ mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, “(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R^13a a R^14A představuje vždy nezávisle při každém svém výskytu atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R^13A a r^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂R·¹-^ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R¹⁶ představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu -CN a -NO₂, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina je popřípadě substituována chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, NO₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; nebo

R^11A a R¹⁶, pokud se jedná o substituenty na sousedních atomech uhlíku, brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný

/ karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

R²² _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 az 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 alkenylskupinu se 2 až substituována 0 až 3 alkinylskupinu se 2 až substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

atomy uhlíku, která je zbytky R³¹;

karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³¹a 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R^{3 2};

R³¹ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO2R¹⁵ a -COR¹⁵, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -CH2NR¹³R¹⁴, -nr¹³r¹⁴, -co2r¹³, -c(=o)r¹³·, -oc(=o)r¹³, -or¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, ·

• *♦ φ •♦ · ♦

- 16 - ^β· ·· • · · ·«· · · • · · · * v·· »·· ··*· ^Z-C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=0)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -nr¹³c(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹³c(=s)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2r¹³, -so₂nr¹³r¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu „„ 1 ..Ví .'1...

-^--ffír ivacviiqf tnrx^_xriu a-wykloaT-kyTfň&crYyuskupinú se 3 až 6 atomy uhlíku; benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylaikylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, oximovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂R¹³, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, azidoskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

♦ · · ·

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až ------------ Tů^_atomy unxíkuy nydraz idovou^- skupinu', óxl movou skupinu, zbytek kyseliny boronové, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NHSO2R¹⁴, benzyloxyskupinu, atom halogenu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu vzorce -CO2R¹³, skupinu kyseliny hydroxamové, skupinu vzorce -CONR¹³NR¹³R¹⁴, kyanoskupinu, sulfonamidovou skupinu, skupinu vzorce -CHO, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR¹³R¹⁴, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), -no2, -OR¹³, -NR⁴⁰R⁴¹, -SOmR¹³, -SOmNR¹³R¹⁴, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -oc(=o)nr¹³r¹⁴, -c(=o)r^i:l, -oc(=o)r^i:l, -b(oh)2 a -OCO₂R¹³, fenylskupinu, skupinu vzorce -C(=O)NR¹³-(alkyl)- NR³-³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

skupinu vzorce -C(=O)NR¹³C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³, -C(=O)NR¹³-(alkyl)-NR¹³CO2R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -Č(=O)NŘ¹³-(alkylJ-R¹¹s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -c(=o)c(r¹¹)2nr¹³r¹⁴, -c(=o)c(r^i:l)2nr¹³co2r¹³, -C(=0)-(alkylJ-NR^R³·⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)-(alkyl)-NR¹³CO₂R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

« · »

-(CH₂)_pOR¹³, -(CH2)pNHR¹³, -(CH2)_pCONHR¹³,

-(CH₂)_pSO₂NHR¹³, -(CH2)nNHCOR¹³, -(CH2)_pNHCO₂R₁₃, -(CH₂)_nOCONHR¹³, -(CH2)pNHCONHR¹³, -(CH2)_pC(=NH)NHR¹³; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího —R^{1 L}·, cykroalkyřskupinu’ se“ 3 az ^_6“atomy' uhlíků ; skupinu vzorce -CO₂R¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴a hydroxyskupinu;

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, skupinu vzorce =NR¹⁴, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, =NNR¹³C(=O)OR¹³ a -NR¹³R¹⁴;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky R¹¹, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky R¹¹;

pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a je substituován 0 až 2 substituenty R¹²;

nebo R³² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupihou nebo skupinou -ŇR¹³Ř¹⁴; nebo, pokud je zbytek R³² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0, =S nebo =NOH; a když je R³² připojen k atomu síry muže představovat =0;

- ’ W *- »» 9 · ·9 • · * · · ···· • « · ♦ · *99**«·

ΊΩ ···· ! *99» — 19 — 99 9* ··· 999 ·«*·

Ρ	představuje číslo 0, 1 nebo 2;
η	představuje číslo 1 nebo 2;
R³²,	pokud se jedná o substituent vázaný k atomu dusíku
	představu j e .při-každém»svém* výskytu-zbytek»ne závis . ,-τ.θ. ze-souboru Zahrnujíc ího^- fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
	cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R^X4, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -C(R¹⁴)=N(0R¹⁴);
R⁴⁰	představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
R⁴¹	představuje skupinu vzorce -C(=O)NR¹³R¹⁴; -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴; -C(=O)C(R^1:L)₂NR¹³R¹⁴;
	- C (=0) C (R¹¹) ₂NR^X3 NR¹³R^{X 4} ; -C(=0)C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³; -C(=0)H; -C(=0)R^1X; -C(=0)-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; -C(=O)-(alkyl)-NR^X3CO₂R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

• · • · · · · · «·

- 20 - ·· ·· ··· ··· ·· ·* až 3 aminokyseliny, které jsou spolu spojeny amidovými vazbami, připojené k dusíkovému atomu prostřednictvím karboxylátového konce;

přičemž všechny funkční skupiny, jako aminoskupiny, karboxy................... skup i ny,·* ke toskup iny ,* a ldehydo vé - skupiny hydra židové . -------- -—skupiny, guaniďinové- skupiny, skupiny fiydroxamové’ kyseliny, alkoholické skupiny, oximové skupiny a thiolové skupiny, které jsou reaktivní při tomto způsobu, jsou chráněny v takové formě, že chránící skupiny je možno zachovat nebo odstranit;

* nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo proléčivových forem, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující stupně:

stupeň (la): přímé tvorby isomočoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce X

NH₂ nh₂ .

R⁴A__Ar⁷ (X) r⁵o or⁶ kde

R⁵ a R⁶, které jsou stejné, představují vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkoxyalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

• · · ♦ · · ·

alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹; benzoylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^²; fenoxykarbonylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²;

...................... i,, fenylaminokarbonylskupinu·substituovanou-0* až* 3*—** -12 . .......

........... ZúyuKy κ ; ........

chránící skupinu aminoskupiny;

nebo jakoukoliv skupinu, která se po podání savčímu subjektu štěpí za vzniku volné hydroxyskupiny; nebo

R⁵ a R⁶ brány dohromady, spolu s atomy kyslíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -O-C(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)-0-, -o-c(ch₂ch₃)₂-o-, -o-c(ch₃)(ch₂ch₃)-0-, -0c(ch₂ch₂ch₂ch₃)₂-0-, -0-C(ch₃)(CH₂CH(ch₃)CH₃)-o-, -O-CH(fenyl)-0-, -0CH₂SCH₂0-, -0CH₂0CH₂0-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -0CH₂0-, -0C(=S)-0-, -0S(=0)₂0-, -00(=0)0(=0)0-, -0C(CH₃)₂0a -oc(och₃)(CH₂CH₂CH₃)0-;

a všechny ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam;

v rozpouštědle uvádí do styku s přebytkem tetralkylorthokarbonátu obecného vzorce (R¹-0)₄C, kde R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, za přítomnosti kyseliny při vhodné teplotě po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce II

(II)

• ··· * * která se popřípadě izoluje; nebo alternativně stupeň (lb): přípravy močoviny a následně isomočoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce X uvádí vhodnou rychlostí, popřípadě za přítomnosti bráněné aminové

HÉIÍWIIH.W··· ·*Μ*ίιιιιΙ·Ι<!··Ι<ΙΙ báze, iV* aprotickém. ro zpouštědle- do >. styku - s - alespoň --1- molár- *

teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce I

HN NH (I)

R⁵O

OR⁶ kde obecné symboly mají výše uvedený význam; která se popřípadě izoluje; a sloučenina obecného vzorce I se v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s 1 až 2 molárními ekvivalenty alkylačního činidla alkylujícího kyslík, obecného vzorce (R-^-Y), kde R¹ má výše uvedený význam a Y představuje skupinu vzorce -OSO₂CF₃, -OSOj-aryl, ~(CH₃CH₂)2°®^4 nebo -(CH₃)₂OBF^, po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce II, která se popřípadě izoluje; a stupeň (2): alkylace isomočoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce II v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 1 molárním ekvivalentem silné báze a alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²²-Z, kde R²² má význam uvedený v definici sloučenin obecných vzorců Via a VIb a Z představuje odstupující skupinu, jako je halogenidová nebo sulfonátová skupina, po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce III • · (III) • · · ·»«

i ^3 22--* _Ί , j_ kde—R - -ma- -vyse-avederir’vy-ziřam·,· jvGěiřá“ se~ “popřípadě^- izčrluj e;~ stupeň (3a): alkylace monoalkylované isomočoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce III v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R -Z po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV ϋ r²²N^NR²³

která se popřípadě izoluje; nebo alternativně následně po stupni (2) stupeň (3b): deprotekce monoalkylované isomočoviny a převedení na močovinu, při němž se sloučenina obecného vzorce III zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek po dobu dostatečnou pro odstranění substituentů R⁵, R⁶ a R¹ a vznik sloučeniny obecného vzorce Vlá

(Via)

HO OH

··· » * · • * ··· ·♦* která se izoluje; nebo alternativně následně po stupni (2) stupeň (3c): převedení monoalkylované isomočoviny na monoalkylovanou močovinu, při němž se sloučenina obecného vzorce III v rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 2 molárními. ekvivalenty, činidla» dealkyluj í čího. kyslík .isomo__r vin y--pc-dobu dQHta-teč;nůii ^_přů VijfrijC STOUčerrřny' obecného^- vzorce V

(V) která se popřípadě izoluje;

a následně po stupni (3c) stupeň (4c): alkylace monoalkylované močoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce V v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem silné báze a alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²³-Z po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV, která se popřípadě izoluje; nebo alternativně následně po stupni (3c) stupeň (4d): deprotekce monoalkylované močoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce V zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek po dobu dostatečnou pro odstranění substituentů R⁵ a R⁶ a vznik sloučeniny obecného vzorce Via, která se izoluje; a následně po stupních (3á) a (4c) stupeň (5): deprotekce bisalkylované močoviny, při němž se sloučenina obecného vzorce IV zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčních • 4

4· »4 • 4 4 444 • 4 » *444·

4 4 44

444 44 4 4444 činidel a/nebo reakčních podmínek po dobu dostatečnou pro odstranění substituentů R⁵, R⁶ a jakýchkoliv chránících skupin a/nebo převedení funkčních skupin na jejich požadovanou formu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIb, která se izoluje.

.«-IIH IM «I II· ll| irti·». II HIHH»· < 111« lil Mílii'·· 11111« l|.l lilu' <»« I IHHI I | |.ΗΙΜ·|« II |Ι·Μ II Il<, 1Γ ||<l III lil ~ '^,1 |

Rozsahvynálezujenázorněji· objasněn v reakčrrřm-^rschématu 6.

Schéma 6

Následuje podrobnější

9 9 φ	9	9	9 9 9 9
9 9 · 9	•	• 9	·· 9 · 9
9 9 9 9	9	9	9 9 9
— ·9 · 9	99 9	9 9 9	99 99

•99 999 popis vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby N-monoalkylovaných (obecného vzorce Via) a nesymetrických N,N'-dialkylovaných (obecného vzorce VIb) cyklických močovin z lineárních

- diaminod iolů* (obecného «vzorce -X). * V· prvním stupni * způsobu .......

'podle vynálezu šě lířTeární diamiň óběcnéhO’ vzorce X~ cykii= ' zuje bud přímo, nebo nepřímo na isomočovinu (obecného vzorce II). Přímá příprava sloučeniny obecného vzorce II se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s tetraalkylorthokarbonátem (stupeň la). Při nepřímé přípravě sloučeniny obecného vzorce II se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s cyklizačním činidlem za vzniku cyklické močoviny obecného vzorce I, na niž se následně působí činidlem alkylujícím kyslík za vzniku požadovaných sloučenin (stupeň lb). Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s činidlem alkylujícím dusík, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III (stupeň 2). Sloučenina obecného vzorce III se ve stupni 3b působením kombinace reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek zajištujících odstranění substituentů R⁵ a R® a O-dealkylaci isomočoviny převede na sloučeninu obecného vzorce Via. Sloučeninu obecného vzorce

III je rovněž možno převést na sloučeninu obecného vzorce Via tak, že se nejprve na sloučeninu obecného vzorce III působí reakčním činidlem, aby se odstranil substituent R¹, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (stupeň 3c), na niž se následně působí kombinací reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek, aby se odstranily substituenty R⁵ a R⁶ (stupeň 4d). Alternativně je sloučeninu obecného vzorce III možno převést na sloučeninu obecného vzorce IV ták, že sě nechá reagovat s činidlem alkylujícím druhý dusík (stupeň 3a). Při ještě dalším způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce IV se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s činidlem alkylujícím dusík. Na závěr se sloučenina obecného vzorce

IV převede na požadovanou konečnou nesymetrickou Ν,Ν'-di·*« * * **«* * · * · · · ··· · · **· · · ···

- ·· ·· ........ *· substituovanou cyklickou močovinu obecného vzorce VIb tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí kombinací reakčních činidel a/nebo podmínek zajištujících odstranění substituentú R⁵ a R⁶ a jakýchkoliv dalších chránících skupin a popřípadě převedení funkčních skupin na jejich požadovanou -----------formu. -Způsob *podle-vynálezu«je-bií že *popsán v-následujících - odstavcích. - - - .......

Stupeň (la): Přímá tvorba isomočoviny

Tento stupeň zahrnuje cyklizaci lineární diaminové volné báze nebo její soli na cyklickou isomočovinu. Sloučenina obecného vzorce X nebo její sůl se tedy za přítomnosti alespoň 1 molárního ekvivalentu bráněné aminové báze a kyseliny v rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 1 molárním ekvivalentem tetraalkylorthokarbonátu při teplotě 50 °C až teplotě zpětného toku rozpouštědle po dobu 5 až 72 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, která se popřípadě izoluje.

Jako neomezující příklady kyselin vhodných při postupu podle tohoto stupně je možnou uvést (i)-kafrsulfonovou kyselinu a příbuzné stereoisomery a p-toluensulfonovou kyselinu. Kyselinový katalyzátor může být přítomen v množství 0,05 až 1,0 molárního ekvivalentu.

Pod pojmem tetraalkylorthokarbonát, jak se ho „ používá v tomto textu, se rozumí sloučenina obecného vzorce (R¹-O)₄C, kde R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu.

Rozumí se, že přímá tvorba isomočoviny z lineárního diaminu zahrnuje alespoň dva reakční meziprodukty obecného vzorce • ·

Μ·

které se neizolují.

Reakčním rozpouštědlem muže být samotný tetraalkylorthokarbonát. Jako neomezující příklady jiných aprotických rozpouštědel vhodných pro tento stupeň je možno uvést methylenchlorid, toluen, tetrahydrofuran, methylterc.butylether, dimethoxyethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, benzen, cyklohexan, pentan, hexan, cykloheptan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o- nebo p-xylen, oktan, indan, nonan, naftalen, 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, furan, tetrachlormethan, hexafluorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, o-dichlorbenzen, chlorbenzen nebo fluorbenzen.

Pojmem reakční činidlo pro zavedení chránící skupiny hydroxyskupiny (reakční činidlo pro ochranu hydroxyskupiny) se zde označuje jakékoliv reakční činidlo, o němž je v oboru syntézy organických sloučenin známo, že chrání hydroxyskupiny. Toto činidlo se muže nechat reagovat s hydroxyskupinou za vzniku hydroxyskupiny chráněné chránící skupinou hydroxyskupiny. Takové chránící skupiny je možno nalézt v publikaci Green a Wuts, Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991). Tato publikace je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Chránící skupiny hydroxyskupiny jsou stálé v bázickém prostředí a jako jejich neomezující příklady je možno uvést chránící skupiny acylového typu, typu aromatického karbamátu, etherového typu a alkylového typu. Takovými skupinami jsou například methylsku« · ♦ ·· • · ·· * · ♦ • «· *« ·· pina, methoxymethylskupina (MOM), methylthiomethylskupina, benzyloxymethylskupina, terč.butoxymethylskupina, 2-methoxyethoxymethylskupina (MEM), 2,2,2-trichlorethoxymethy1skupina, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylskupina (SEM), tetrahydropyranylskupina, tetrahydrofurylskupina, terc.butylskupináT* trif enylmethylskupinaT* trimethylsilylskupiná;' triethylsilylskupina, terc.butyldimethylsilylskupina, terc.butyldifenylsilylskupina, pivalátová skupina nebo N-fenylkarbamátová skupina.

Do rozsahu vhodných chránících skupin hydroxyskupiny také spadají následující chránící skupiny, které hydroxyskupinu chrání ve formě etherů: benzyl, allyl, p-methoxybenzyloxymethyl, trichlorethoxymethyl, p-methoxybenzyl, terc.butyl, o-nitrobenzyl, trifenylmethyl, oxydimethylen-1,3-diyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, p-nitrobenzyl a triisopropylsilyl.

Jako podmínky pro odstranění tetrahydropyranyl-, trifenylmethyl-, tetrahydrofuryl-, methoxymethyl-, benzyloxymethyl-, ρ-methoxybenzyloxymethyl-, 2-trimethylsilyléthoxymethyl-, terč.butoxymethyl-, methylthiomethyl-, 2methoxyethoxymethyl-, trichlorethoxymethyl-, terc.butyl- a p-methoxyfenyldifenylmethylskupiny je možno uvést: (a) působení 1 až 4M chlorovodíku v bezvodém nebo vodném methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru; (b) působení 1 až 4M kyseliny sírové v bezvodém nebo vodném methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru; (c) působení polystyrénové pryskyřice se skupinami sulfonové kyseliny v bezvodém nebo vodném methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru; (d) působení 10 až 100% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu; nebo (e) působení p-toluensulfonové kyseliny nebo kafrsulfonové kyseliny v bezvodém • * · ·

- 30 ** • · · ♦ ·· • * · ♦*· · ♦ • · ♦ « · <*· ··· ·· ·# nebo vodném methanolu, éthanolu nebo isopropylalkoholu.

Podmínkami pro odstranění benzyl-, benzyloxymethyl-, p-methoxybenzyloxymethyl-, ρ-methoxybenzyl-, o-nitrobenzylnebo p-nitrobenzylskupiny jsou podmínky hydrogenolýzy za “přítomnosti⁴-!-až* 17%‘palladia* na uhlíku^-nebo “-palladiové černi. Podmínky pro odstranění o-nitrobenzylskupiny zahrnují ozařování sloučeniny zářením o vlnové délce 320 nm po dobu 5 až 60 minut.

Podmínky pro odstranění 2-trimethylsilylethoxymethyl-, terc.butyldimethylsilyl-, triisopropylsilyl- nebo terc.butyldifenylsilylskupiny mohou zahrnovat reakci sloučeniny s tetrabutylamoniumfluoridem; nebo komplexem fluorovodíku a pyridinu v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylpropylenmočovině.

Allylskupiny je možno odstraňovat isomerizací allyletheru působením [Ir(COD) (PhjMeP^JPFg nebo (Ph₃P)₃RhCl v tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu a následnou hydrolýzu vodným chloridem rtutnatým.

Sloučeniny podle vynálezu mohou jako chránící skupinu hydroxyskupiny obsahovat skupinu cyklického acetalu nebo ketalu vzorce -OC(CH₃)₂”^0_ nebo -OCHjOCI^O- nebo jiné takové skupiny. Pod označením cyklická acetalová chránící skupina se v tomto textu rozumějí jakékoliv chránící skupiny známé v oboru organické syntézy sloužící pro ochranu 1,2-diolové skupiny vytvořením cyklické acetalové nebo cyklické' ketalové skupiny. Neomezující výčet takových skupin je možno nalézt v publikaci Greene a Wuts, Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991), jejíž citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Jako příklady takových skupin cyklického acetalu nebo ketalu chránících 1,2-diol lze uvést

• · * ♦·♦ methylenacetal, ethylidenacetal, 2,2,2-trichlorethylidenacetal, acetonid, cykloheptylidenketal, cyklopentilydenketal, cyklohexylidenketal, benzylidenacetal, fenanthryliden, methoxymethylenacetal a substituované nebo nesubstituované karbocyklické diethery (jako oxydimethylen-l,3-di......... — .—yl)dithioethery,4 směsné*ethery, enolethery· nebo.ketony). ..i

Stupeň (lb): Nepřímá tvorba isomočoviny

Tento stupeň zahrnuje cyklizaci lineární diaminové volné báze nebo soli na cyklickou močovinu a následnou alkylaci kyslíku za vzniku isomočoviny. V první fázi tohoto stupně se tedy sloučenina obecného vzorce X v aprotickém rozpouštědle při -20 až -30°C v inertní atmosféře, popřípadě za přítomnosti až 2 molárních ekvivalentů bráněné aminové báze, uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem vhodného cyklizačního činidla, které se popřípadě přidá při teplotě nižší než je reakční teplota, po dobu 10 minut až 3 dnů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě izoluje.

Pod pojmem cyklizační činidlo se rozumí reakční činidlo nebo podmínka nebo kombinace reakčních činidel nebo podmínek, které mohou vyvolat vznik cyklické močoviny z diaminu obecného vzorce II. Jako neomezující příklady vhodných cyklizačních činidel je možno uvést fenylchlorformiát, fenyltetrazolylformiát, fosgen, difosgen, trifosgen, oxalylchlorid, dialkylkarbonát s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N'disukcinimidoylkatbonát, trichlormethylchlorformiát, 1,1'karbonyldiimidazól, ěthýlenkařbonát, vinylenkařbónát a 2(S),3-pyridindiylkarbonát.

Pod pojmem bráněná aminová báze se v tomto textu rozumí kterákoliv z velkého množství bází obsahujících dusík, v nichž je dusík obklopen stericky náročnými skupí32 námi tak, že přístupnost dusíku je snížena. Jako neomezující příklady bráněných aminových bází užitečných při způsobu podle tohoto vynálezu je možno uvést aromatické a alifatické aminy, alkylsubstituované pyridiny, l,8-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, 4-piperidinopyridin,*N;N-dimethylaminopyridin*(DMAP) _f_ťríal kyi aminy,. .... _{r r} triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, N,N-diethylcyklohexylamin, Ν,Ν-dimethylcyklohexylamin, Ν,Ν,Ν'-triethylendiamin, Ν,Ν-dimethyloktylamin, 1,5-diažabicyklo[4.3.0Jnon-

5-en (DBN), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a tetramethylethylendiamin (TMEDA).

Ve druhé fázi tohoto stupně se sloučenina obecného vzorce I v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s 1 až 2 molárními ekvivalenty činidla alkylujícího kyslík obecného vzorce R^-Y při teplotě 0 až 120’C po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, která se popřípadě izoluje.

Pod pojmem činidlo alkylující kyslík se v tomto textu rozumí reakční činidlo obecného vzorce R¹-Y, kde R¹představuje methylskupinu nebo ethylskupinu a Y představuje odstupující skupinu, jako sulfonátovou skupinu nebo dialkyletherovou skupinu odvozenou od trialkyloxoniumborátu. Jako neomezující příklady takových reakčních činidel je možno uvést methyltrifluormethansulfonát, methyl-p-toluensulfonát, methylbenzenšulfonát, trimethyloxoniumtetrafluorborát a triethyloxoniumtetrafluorborát.

Jako neomezující příklady áproťičkých rozpouštědel vhodných pro tento stupeň je možno uvést methylenchlorid, chloroform, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, methylterc.butylether, dimethoxyethan, ethylacetát, 1,1,2,2tetrachlorethan, benzen, cyklohexan, pentan, hexan, cykloheptan, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o- nebo ♦ *

p-xylen, oktan, indan, nonan, naftalen, tetramethylmočovinu, nitrobenzen, 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, furan, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether, tetrachlorměťhan¹^břomdichlormethanT* dibromchlormethan, bromoform, ——* chloroform, dibrommethan, butylchlorid, trichlorethylen, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, 1,1-dichlorethan, 2-chlorpropan, hexafluorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, o-dichlorbenzen, chlorbenzen nebo fluorbenzen.

Stupeň (2): Alkylace isomočoviny

Tento stupeň zahrnuje monoalkylaci isomočoviny činidlem alkylujícím dusík. Sloučenina obecného vzorce II v aprotickém rozpouštědle se tedy uvádí do styku s alespoň 1 molárním ekvivalentem silné báze a alespoň 1 molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²²-Z při teplotě 0 až 30 °C po dobu 6 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Pod pojmem činidlo alkylující dusík se v tomto textu rozumí činidlo obecného vzorce R²²-Z nebo R²³-Z, kde _r22 _{a r}23 _maj-( _výše uvedený význam a Z představuje odstupující skupinu, jaké se obvykle rozumějí v oboru alkylace dusíku. Vhodné skupiny Z zahrnují halogenidovou skupinu a sulfonátovou skupinu. Jako neomezující příklady takových •3 O .

skupin je možno uvést Br-, C1-, I- a R -SO₃~, kde R představuje jakoukoliv skupinu, která je obvykle připojena k atomu síry sulfonové kyseliny nebo jejího esteru, pokud še uvedeného reakčního činidla používá jako alkylačního činidla.

Pod pojmem silná báze se v tomto textu rozumí báze schopná odstraňovat vodík z protonovaného dusíku

• ·· •· • ·♦ *· isomočoviny. Jako neomezující příklady vhodných bází je možno uvést anorganické báze, jako alkoxidy, fosfáty, uhličitany a hydridy kovů, například hydrid sodný, terc.butoxid draselný, hydrid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan česný.

Jako neomezující příklady aprotických rozpouštědel vhodných pro tento stupeň je možno uvést dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, benzen, toluen a N-methylpyrrolidon.

Stupeň (3a): Alkylace monoalkylované isomočoviny

Tento stupeň zahrnuje alkylaci druhého dusíku isomočoviny za vzniku nesymetrické N,N'-bisalkylované cylické močoviny. V tomto stupni se alkylace dusíku provádí současně s konverzí isomočoviny na močovinu. Sloučenina obecného vzorce III se tedy nechá reagovat s činidlem alkylujícím dusík obecného vzorce R²³-Z, kde jednotlivé obecné symboly mají výše uvedený význam, při teplotě 45 až 90C po dobu 12 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, která se popřípadě izoluje.

Stupeň (3b): Deprotekce monoalkylované isomočoviny a konverze na močovinu

Tento stupeň zahrnuje současnou deprotekci skupiny diolu a konverzi isomočoviny na močovinu za vzniku N-monoalkylované cyklické močoviny. Stupeň (3b) se provádí namísto stupně (3a), pokud požadovaný produkt má být N-monosubstituovaná cyklická močovina místo N,N'-disubstituované cyklické močoviny. Tento stupeň je také možno provádět alternativně ke kombinaci stupňů (3c) a (4d), jejichž produktem je stejná N-monosubstituovaná cyklická močovina s chráněným diolem. Sloučenina obecného vzorce III se tedy * · * ·· · t * « k » * · · » · · « » · · · · · ·*.♦·'« *—···· · · ♦ · · — 35 m ·· ·«· ·*· »· *· zpracovává kombinací reakčních činidel a/nebo podmínek po dobu účinnou pro odstranění R¹, R⁵, R⁶ a jakýchkoliv jiných chránících skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via. Jako příklad takové simultánní konverze je možno uvést reakci sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹, R⁵ a R⁶představují skupiny labilní v kyselém prostředí, s minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíkové nebo sírová ve vodě, nebo organickou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina v rozpouštědle nebo katexová pryskyřice Dowex 50 v (H⁺) formě ve vodě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via. Jako jiná vhodná rozpouštědla je možno uvést metanol, ethanol a tetrahydrofuran.

Stupeň (3c): Konverze monoalkylované isomočoviny na monoalkylovanou močovinu

Tento stupeň zahrnuje selektivní konverzi isomočoviny na močovinu, zatímco odstupující diolové chránící skupiny R⁵ a R⁶ zůstávají nedotčeny. 2 produktu z tohoto stupně, sloučeniny obecného vzorce V, se bud ve stupni (4d) získá sloučenina obecného vzorce Via, nebo ve stupni (4c) sloučenina obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce III v aprotickém rozpouštědle se tedy nechá reagovat s činidlem dealkylujícím kyslík isomočoviny při teplotě 30 až 250’C po dobu 0,5 až 120 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, která se popřípadě izoluje.

Pod pojmem činidlo dealkylující kyslík isomočoviny” se v tomto textu rozumí jakékoliv činidlo nebo kombinace činidel a/nebo podmínek, které budou účinné pro odstranění r\ Jako příklad takového činidla je možno uvést hydrazin. Když tedy R⁵ a R⁶ představují skupinu stabilní vůči hydrazinu, jako je acetonidová skupina nebo oxydimethylen-l,3-diyl a R¹ představuje methylskupinu, potom se reakcí sloučeniny obecného vzorce III s hydrazinem získá

• · ° ·· «1« · · · sloučenina obecného vzorce V. Když R⁵ a R⁶ představují skupinu stabilní vůči bázi, je pro odstranění skupiny R·*· možno použít hydroxidu sodného (1M) nebo methoxidu sodného v alkoholu nebo vodě nebo jiných vhodných rozpouštědlech.

stupeň (4c): Alkylace monoalkylované močoviny

Tento stupeň zahrnuje alkylaci nesubstituovaného _B dusíku N-monosubstituované cyklické močoviny za vzniku nesymetrické Ν,Ν'-disubštituované cyklické močoviny. Tento „ stupeň je druhým z kombinace stupňů (spolu s 3c), které představují alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného

..........- vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce V v aprotickém rozpouštědle se tedy uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem silné báze a alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujíciho dusík obecného vzorce R²³-Z při teplotě 0 až 30°C po dobu 0,5 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.

Přednostní silnou bází je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný.

* Stupeň (4d): Deprotekce monoalkylované močoviny • Tento stupeň zahrnuje odstranění chránících skupin z chráněné N-monosubstituované cyklické močoviny za vzniku nechráněné N-monosubstituované cyklické močoviny. Sloučenina obecného vzorce V v rozpouštědle se tedy uvádí do styku s kombinací reakčních činidel a/nebo podmínek po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce Via. Jako «

příklad takové kombinace pro odstranění skupin Ř⁵ a R⁶ v případě, že tyto skupiny jsou labilní v kyselém prostředí, je možno uvést teplou vodnou kyselinu chlorovodíkovou.

Rozpouštědlo vhodná pro tento stupeň se volí s ohledem na konkrétní konverzi, která má být prováděna. Takovými vhodnými rozpouštědly budou rozpouštědla, která jsou inertní vůči reakčním podmínkám a činidlům, přestože se mohou podílet na deprotekci.

Stupeň 5: Deprotekce N,N*-disubstituované cyklické močoviny

Tento stupeň zahrnuje deprotekci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIb. Tento stupeň může zahrnovat odstranění více než jedné chránící skupiny a/nebo převedení funkčních skupin na substituentech R⁴, R⁷, R²² a R²³ na požadovanou formu. Tak se například v tomto stupni uvádí do styku sloučenina obecného vzorce IV, kde r5 a R®, brány dohromady, tvoří skupinu -OC(CH₃)₂O-, v rozpouštědle s vodnou minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce VIb.

Rozpouštědla pro tento stupeň se uvážlivě volí s ohledem na konkrétní konverzi, která má být provedena.

Způsob podle vynálezu, jak je popsán výše, je možno dále objasnit ve schématu 7. Toto schéma v žádném ohledu nepředstavuje omezení rozsahu vynálezu, nýbrž slouží pouze pro ilustraci jednoho z řady provedení tohoto vynálezu.

9 ·♦

Schéma

Me

MeOTf, DCE reflux

3N HCI EtOH reflux

PhCH,Br

NaH.DMl⁵'

v

3N HCI THF, RT m-CN-p-F-PhCH₂Br

CH₃CN reflux hydrazin EtOH, reflux

R²²X báze

Sloučeniny definované v tomto popisu mohou obsahovat centra asymetrie. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny chirální, diastereomerní a racemické formy. Výše popsané sloučeniny mohou též zahrnovat řadu geometrických isomerů, které vznikají na olefinických vazbách a dvojných vazbách C=N apod., přičemž do rozsahu tohoto vynálezu * *

spadají všechny stálé isomery tohoto typu. Ty sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují asymetricky substituované atomy uhlíku, je možno izolovat v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Také cisa trans-geometrické isomery sloučenin podle vynálezu je možno izolovat ve formě isomerických směsí nebo ve formě oddělených isomerických forem. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se, že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické isomerické formy popsané struktury.

Pod pojmem chránící skupina aminoskupiny se v tomto textu rozumí jakákoliv skupina, o níž je v oboru organické syntézy známo, že chrání aminoskupiny. Pojmem reakční činidlo zavádějící chránící skupinu aminoskupiny se zde označuje jakékoliv reakční činidlo, o němž je v oboru syntézy organických sloučenin známo, že může reagovat s aminoskupinou za vzniku aminoskupiny chráněné chránící skupinou. Takové chránící skupiny aminoskupiny je možno nalézt v publikaci Green a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991) a The peptides: Analysis, Synthesis, Biology, sv. 3, Academie Press, New York (1981), které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto popisu. Jako neomezující příklady chránících skupin aminoskupiny je možno uvést skupiny 1) acylového typu, jako je formylskupina, trifluoracetylskupina, ftaloylskupina a p-toluensulfonylskupina; 2) typu aromatického karbamátu, jako jsou benzyloxykarbonylskupina (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, l-(p-bifenyl)-l-methylethoxykarbonyl a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc); 3) typu alifatického karbamátu, jako « · •44 ·4· je terč.butyloxykarbonylskupina (Boc), ethoxykarbonylskupina, diisopropylmethoxykarbonylskupina a allyloxykarbonylskupina; 4} typu cyklického alkylkarbamátu, jako je cyklopentyloxykarbonylskupina a adamantyloxykarbonylskupina; 5) alkylového typu, jeko je trifenylmethylskupina a benzylskupina; 6) trialkylsilylového typu, jako je trimethylsilyl; a 7) obsahující thiol, jako je fenylthiokarbonylskupina a dithiasukcinoylskupina.

Jako neomezující příklady chránících skupin aminoskupiny je možno uvést: 2,7-diterc.butyl-[9-(10,10-dioxo10,10,10,10-tetrahydrothióxanthyl) Jmethyloxykarbonylskupinu; 2-trimethylsilylethyloxykarbonylskupinu; 2-fenylethylóxykarbonylskupinu; 1,l-dimethyl-2,2-dibromethy1oxykarbonylskupinu; l-methyl-l-(4-bifenylyl)ethyloxykarbonylskupinu; benzyloxykarbonylskupinu; p-nitrobenzyloxykarbonylskupinu; 2-(p-toluensulfonyl)ethyloxykarbonylskupinu; m-chlor-pacyloxybenzyloxykarbonylskupinu; 5-benzisoxazolylmethyloxykarbonylskupinu; p-(dihydroxyboryl)benzyloxykarbonylskupinu; m-nitrofenyloxykarbonylskupinu; o-nitrobenzyloxykarbonylskupinu; 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonylskupinu;

3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxykarbonylskupinu; N'-p-toluensulfonylaminokarbonylskupinu; terč.amyloxykarbonylskupinu; p-decyloxybenzyloxykarbonylskupinu; diisopropylmethyloxykarbonylskupinu; 2,2-dimethoxykarbonylvinyloxykarbonylsku~ pinu; di(2-pyridyl)methyloxykarbonylskupinu; 2-furylmethyloxykarbonylskupinu; ftalimidovou skupinu; dithiasukcinimidovou skupinu; 2,5-dimethylpyrrolylovou skupinu; benzylskupinu; 5-dibenzylsuberylskupinu; trifenylmethylskupinu; benzylidenskupinu; difenylmethylenskupinu a methansulfonamidovou skupinu.

Pokud je některá proměnná (např. R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, m atd.) přítomna více než jednou v kterékoliv složce nebo v obecném vzorci, je při každém výskytu její definice • ♦ • * « * · · · ··· · ♦ ··» · · ♦· „ «·* ··· *· ·· “

nezávislá na definicích při všech ostatních výskytech. Tak například, pokud je uvedeno, že skupina je substituována 0 až 3 substituenty R¹¹, potom tato skupina může být popřípadě substituována až třemi substituenty R¹¹, přičemž R¹¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů R¹¹. Přípustné jsou též kombinace substituentú a/nebo proměnných, pouze za toho předpokladu, že tyto kombinace mají za následek vznik stálých sloučenin. Pod označením stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se zde rozumí, že příslušná sloučenina je dostatečné robustní, aby přežila izolaci z reakční směsi až do dosažení užitečného stupně čistoty. Jako podobný příklad je možno uvést skupinu vzorce -CfR¹¹^-, ^v níž je každý ze dvou substituentú R¹¹ na uhlíku nezávisle zvolen z definičního seznamu všech možných významů R¹¹.

Pokud je vazba k substituentu znázorněna tak, že se kříží s vazbou spojující dva atomy v kruhu, znamená to, že takový substituent může být připojen ke kterémukoliv atomu kruhu. Pokud u substituentu, který je zahrnut v seznamu, není uveden atom, prostřednictvím kterého je tento substituent připojen ke zbytku sloučeniny daného obecného vzorce, může být tento substituent připojen prostřednictvím kteréhokoliv atomu v tomto substituentu. Tak například jeli substituentem piperazinyl, piperidyl nebo tetrazolyl, pokud není uvedeno jinak, může být tato piperazinylskupina, piperidylskupina nebo tetrazolylskupina připojena ke zbytku sloučeniny daného obecného vzorce prostřednictvím kteréhokoliv atomu piperazinylu, piperidylu nebo tetrazolylu.

Kombinace substituentú a/nebo proměnných jsou přípustné pouze za předpokladu, že mají za následek vznik stabilních sloučenin. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se zde rozumí, že znázorněná sloučenina je dostatečně robustní, aby přestála izolaci z reakční • ♦ směsi s dosažením užitečného stupně čistoty a zpracování na účinné terapeutické činidlo.

Pod pojmem alkyl*¹ se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku. Pod pojmem halogenalkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným s uvedeným počtem atomů uhlíku, které jsou substituovány jedním nebo více atomy halogenu (například vzorce -C_VF_W, kde v představuje číslo 1 až 3 a w představuje číslo 1 až (2v + 1)). Pod pojmem alkoxy se rozumí alkylskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku vázaná přes kyslíkový můstek. Pod pojmem cykloalkyl se rozumí nasycené cyklické skupiny, které zahrnují mono-, bi- nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl a cyklooktyl a pod pojmem bicykloalkyl se rozumí nasycené bicyklické skupiny, jako skupiny odvozené od [3.3.Ojbicyklooktanu, [4.3.0]bicyklononanu, [4.4.0jbicyklodekanu (deka1inu), [2.2.2]bicyklooktanu apod. Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkové řetěze buď s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady alkenylskupin je možno uvést ethenylskupinu, propenylskupinu apod. Pod pojmem alkinyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězecm přímým nebo rozvětveným obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady takových skupin je možno uvést ethinyl, propinyl apod.

Pojmy -(alkyl)-, -(alkenyl)-, -(fenyl)-, nebo jim ekvivalentní pojmy alkylen, alkenylen, fenylen apod. označují příslušné alkylové, alkenylové • ·>· a fenylové skupiny, které jsou připojeny dvěma vazbami ke zbytku struktury.

Pod pojmem alkylkarbonyl se rozumí alkylskupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku připojené v označeném místě ke zbytku sloučeniny prostřednictvím karbonylskupiny. Pod pojmem alkylkarbonylamino se rozumí alkylskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, která je prostřednictvím karbonylskupiny připojena k aminovému můstku, přičemž tento můstek je ke zbytku sloučeniny připojen v uvedeném místě. Pod pojmem alkylkarbonyloxy se rozumí alkylskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku připojená ke karbonylskupině, přičemž tato karbonylskupina je ke zbytku sloučeniny připojena v označeném místě prostřednictvím atomu kyslíku.

Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.

Pod pojmem aryl nebo aromatický zbytek se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina; výrazem arylalkyl se označuje arylskupina vázaná přes alkylovy můstek. Tak se například pojmem arylalkyl se 7 až 10 atomy uhlíku označuje arylskupina připojená ke zbytku uvedené sloučeniny prostřednictvím alkylového můstku s 1 až 4 atomy uhlíku. Pod pojmem (alkyl)aryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části se rozumí alkylskupina, která je ke zbytku uvedené sloučeniny připojena prostřednictvím arylového kruhu a pojmem aryl(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části se označuje arylskupina připojená ke zbytku Uvedené sloučeniny prostřednictvím alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.

• · · 4·Φ

Pod pojmem karbocyklus nebo karbocyklický zbytek se rozumí jakýkoliv stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až čtrnáctičlenný bicyklický nebo tricyklický, nebo až dvacetišestičlenný polycyklický uhlíkatý kruh. Každý z těchto kruhů může být nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický. Jako neomezující příklady karbocyklických zbytků je možno uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenylyl, naftyl, indanyl, adamantyl a tetrahydronaftyl (zbytek tetralinu).

Pod pojmem heterocyklus nebo nebo heterocyklický zbytek se rozumí stabilní pěti- až sedmičlenný moňocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být kvaternizovány. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných heterocyklických kruhů přikondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen ke své pendantní skupině na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Jako neomezující příklady takových heterocyklů je možno uvést lH-indazolyl, 2-pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazolyl, 4H-chinolizinyl, 6H-l,2,5-thiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzofuryl, benzothiofenyl, karbazolyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuryl, isochromanyl, isoindolinyl, * · · · <· • · · ·«· «· • » · ·· »*« fc·· ®·♦· isoindolyl, isochinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, fenanthridinyl, fenanthrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thiofenyl, triazinyl a xanthenyl. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají kondenzované kruhy a spirocyklické zbytky, které obsahují například výše uvedené heterocykly.

Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému atomu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takto nahrazeny dva atomy vodíku na příslušném atomu.

Pojmem aminokyselina se v tomto textu rozumí . organická sloučenina, která obsahuje současně bázickou aminoskupinu a kyselou karboxyskupínu. Do rozsahu tohoto pojmu spadají přírodní aminokyseliny, modifikované a neobvyklé aminokyseliny, jakož i aminokyseliny, o nichž je známo že se v přírodě vyskytují ve volné nebo kombinované formě, ale jejich výskyt v proteinech není obvyklý. Do tohoto pojmu spadají také modifikované a neobvyklé aminokyseliny, jak jsou popsány například v Roberte a Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342 až 429. Tato publikace je zce citována náhradou za přeneseni celého jejího obsahu

··· ♦♦♦ do tohoto textu. Jako neomezující příklady modifikovaných nebo neobvyklých aminokyselin, kterých je možno používat při postupech podle vynálezu, je možno uvést D-aminokyseliny, hydroxylysin, 4-hydroxyprolin, N-Cbz-chráněnou aminokyselinu, ornithin, 2,4-diaminomáselnou kyselinu, homoarginin, norleucin, N-methylaminomáselnou kyselinu, naftylalanin, fenylglycin, β-fenylprolin, terc.leucin,

4-aminocyklohexylalanin, N-methylnorleucin, 3,4-dehydroprolin, Ν,Ν-dimethylaminoglycin, N-methylaminoglycin,

4-aminopiperidin-4-karboxylovou kyselinu, 6-aminokapronovou kyselinu, trans-4-(aminomethyl)cyklohexankarboxylovou kyselinu, 2-, 3- a 4-(aminomethyl)benzoovou kyselinu, 1aminocyklopentankarboxylovou kyselinu, 1-aminocyklopropankarboxylovou kyselinu a 2-benzyl-5-aminopentanovou kyselinu.

Pod pojmem aminokyselinový zbytek se v tomto textu rozumí část aminokyseliny (jak je definována výše), která je přítomna v peptidu.

Pod pojmem peptid se zde rozumí sloučenina, která obsahuje dvě nebo více aminokyselin (jak jsou definovány výše), které jsou spojeny prostřednictvím peptidové vazby. Do rozsahu pojmu peptid také spadají sloučeniny, které zahrnují jak peptidové, tak i nepeptidové složky. Takovými složkami jsou například pseudopeptidové nebo peptidomimetické zbytky nebo jiné neaminokyselínové složky. Tyto sloučeniny obsahující jak peptidové, tak i nepeptidové složky je rovněž možno označovat jako peptidové analogy.

Pojmem peptidová vazba se označuje kovalentní amidová vazba vznikající eliminací molekuly vody mezi karboxyskupinou jedné aminokyseliny a aminoskupinou druhé aminokyseliny.

· ···· · · ···

- 47* -............

Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí deriváty sloučenin, které jsou modifikovány vytvořením solí mateřských sloučenin s kyselinami nebo bázemi. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí je možno uvést soli s minerálními nebo organickými kyselinami vytvořené na bázických zbytcích mateřské sloučeniny, jako jsou aminoskupiny, nebo alkalické či organické soli kyselých zbytku mateřských sloučenin, jako jsou soli karboxylových kyselin apod. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvaterní amoniové soli rodičovských sloučenin, které jsou například vytvořeny za použití netoxických anorganických nebo organických kyselin. Jako příklady konvenčních netoxických solí- je možno uvést soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina amidosírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod. a soli organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina šťavelová, kyselina isethionová apod.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možno vyrábět syntézou z rodičovských sloučenin, které obsahují bazický nebo kyselý zbytek, konvenčními chemickými postupy. Obecně se soli připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvorné anorganické nebo organické kyseliny nebo báze ve vodě nebo organickém rozpouštědle nebo

- 48 *·· 9ti

ve směsi vody a organického rozpouštědla. Zpravidla se dává přednost nevodným médiím, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropylalkohol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je možno nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985, str. 1418, přičemž tato citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého obsahu této publikace do popisu tohoto vynálezu.

Přívlastku farmaceuticky vhodné se používá pro označení takových sloučenin, látek, prostředků a/nebo dávkovačích forem, které jsou z lékařského hlediska považovány za vhodné pro styk s tkáněmi lidí nebo zvířat, nevykazuji nadměrnou toxicitu,a dráždivost a nevyvolávají alergickou odpověd nebo jiné problémy či komplikace s přihlédnutím k rozumnému poměru užitek/riziko.

Následuje popis přednostních podmínek, za nichž se způsob podle vynálezu provádí.

Stupeň (la):

Přednostní chránící skupinou hydroxyskupiny je taková skupina, v níž R⁵ a R⁶ nejsou brány dohromady.

Jako tetraalkylorthokarbonátu se dává přednost tetraethylorthokarbonátu.

Stupeň (lb):

Jako chránící skupině hydroxyskupiny se dává přednost acetonidové skupině nebo oxydimethylen-l,3-diylskupiné. Acetonidová chránící skupina se přednostně odstraňuje tak, že se sloučenina, která tuto chránící skupinu obsahuje, v toluenu nebo chlorbenzenu nechá reagovat v ♦

s 2 až 10 molárními ekvivalenty vhodné kyseliny za přítomnosti 2 až 50 molárních ekvivalentů alkoholu po dobu 1 až 4 hodin za vzniku nechráněné sloučeniny, která se izoluje.

V případě, že R⁵ a R⁶ brány dohromady tvoří skupinu vzorce -OC(CH₃)₂O-, se jako cyklizačnímu činidlu dává přednost fosgenu nebo trifosgenu. Jako cyklizačního činidla se používá fosgenu v množství přednostně 1,0 až 2,5 molárního ekvivalentu a trifosgenu v množství přednostně 0,4 až 0,6 molárního ekvivalentu.

V případě, R⁵ a R⁶ nejsou brány dohromady, je přednostním cyklizačním činidlem karbonyldiimidazol (CDI), který se přednostně přidává v množství 1,1 ekvivalentu.

Jako přednostní reakční rozpouštědla je možno uvést toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, methylterč.butylether, dimethoxyethan, ethylacetát, 1,1,2,2-tetrachlorethan a methylenchlorid. Z těchto rozpouštědel se větší přednost dává acetonitrilu.

Pokud se při reakci použije solné formy diaminu, přednostně se k reakční směsi přidává bráněná báze.

Pro reakci s karbonyldiiniidazolem se jako bráněné aminové bázi dává přednost triethylaminu. Bráněná aminová báze se přednostně přidává v množství 1,1 molárního ekvivalentu.

Pro reakci s fosgenem se jako bráněné aminové bázi dává přednost diisopropylethylaminu. Bráněná aminová báze se přednostně přidává v množství 2,0 až 4,0 molárního ekviva lentu .

Reakce se provádí přednostně při teplotě 0^eC. V •9« ·· · ·* • ·* přednostním provedení se cyklizačni činidlo přidává při teplotě nižší než 0°C, načež se reakční směs zahřeje na 20 až 25“C.

Jako činidlu alkylujícímu kyslík se dává přednost methyltrifluormethansulfonátu.

V přednostním provedení se cyklizační činidlo přidává po částech v průběhu reakce.

Stupeň (2):

Přednostní silnou bází je hydrid kovu. Přednostním hydridem kovu je hydrid sodný.

Následuje popis rozsahu produktů připravítelných způsoby podle vynálezu.

Způsobem podle vynálezu se přednostně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce Via a VIb, kde

R⁴ a R⁷ představuje každý nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky rH; a alkenylskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂nr¹³r¹⁴, -nr¹³r¹⁴, -co2r¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku

• ·

substituovanou 0 až 2 substituenty R¹², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R¹², aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 substituenty R¹²; karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku substituovaný o až 3 substituenty

R¹²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatorny nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R¹²;

_r11A při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu,

-CH₂N(R^13A)(R^14A), -OR^13A, -N(R^13A)(R^14A), alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A;

skupinu NO₂, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou;

a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatorny nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R^12A;

« *

Λ* ·· · ··· ··· · · *

- 52 - *·

R¹², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH3)3, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, skupinu -S(O)mR¹³, trifluormethylskupinu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -CO2H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), sulfonamidovou skupinu; a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;

R¹², pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a methýlskupinu;

R^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, nitroskupinu,'kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo• ^w ♦ · • · · * »· ··

- 53 alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalko- . xyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R^13A, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou -Si(CH₃)₃, skupinu -S(O)_mMe; a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;

R^12A, pokud se jedná o substituent_na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, skupinu -C(R^14A)=N(OR^14A) a sulfonamidovou skupinu;

R¹³ představuje při každém svém výskytu heterocyklus nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce

přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 3 zbytky R^11A a 0 až 1 zbytkem R¹^;

atom vodíku;

alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

benzylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; chránící skupinu aminoskupiny, když Rⁱ³ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku;

R^X3 a R^X4 mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH,_ _η-^θ- 2Čh'”ČH₂ÓČH₂ČH₂-;

R^13A a R^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, (CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R¹⁶ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu N0₂ a CN, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou;

_r22 _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího

f V ♦ · · 9 ·· ·♦

V » 9i ··· » *·· *·» alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

alkenylskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

alkinylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 substituenty R³¹ a 0 až 3 substituenty R³²; a heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocyklus je substituován o až 2 zbytky R³¹;

R představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R¹⁵ a -COR¹⁵, ketoskupinu, halogen, skupinu -CH2NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴ a -0R¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO2R¹³ a -S(O)_mR¹³; karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován o až 2 zbytky R³²;

* ·

Φ Φ • Φ

R³², pokud se jedná ο substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NHSO2R¹⁴, benzyloxyskupinu, halogen, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu vzorce -CO2R¹³, -CONR¹³NR¹³R¹⁴, kyanoskupinu, sulfonamidoskupinu, skupinu vzorce -CHO, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR¹³R¹⁴, -NO2, -OR¹³, -NR⁴⁰R⁴¹K. -SO_mR¹³, -SOmNR¹³R¹⁴, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -C(=0)rH, -OC(=O)R¹³· a -OCO2R¹³, fenylskupinu, skupinu vzorce -C(=o)NR¹³-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinu vzorce -(CH2)pOR¹³, -(CH2)_pNHR¹³,

-(CH₂)_pCONHR¹³, -(CH2)pSO2NHR¹³, -(CH2)_nOCONHR¹³,

-(CH₂)pNHCONHR¹³, -(CH₂)_pC(=NH)NHR¹³;

skupinu vzorce -C(=O)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴,

-C(=0)C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³, -C(=0)C(R¹¹)2NR^X3CO2R¹³, -C(=O)-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)-(alkyl)-NR¹³CO2R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R^³, -C(=O)NR¹³R¹⁴ a -NR¹³R¹⁴;

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího

R¹¹, skupinu vzorce =NR¹⁴, =NNR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴ • · • · · ♦ ·· ·· a -NR¹³R¹⁴;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky R¹¹, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a je substituován 0 až 2 substituenty R¹²; nebo

R³², . pokud,se .jedná o substituent na dusíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴ a -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ještě větší přednost se dává způsobu podle vynálezu popsanému výše, kde

R⁴ a R⁷ představuje nezávisle vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty

je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu -0R¹³,

_r11A cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹², aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R¹·², arylskupinu substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu,___ “triazinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolinylskupinu a oxazolidinylskupinu, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R¹²;

je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu -0R^13A, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou o až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, arylskupinu substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A;

ňitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, třifluormethylskupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, • ·· · » • · β ·· ··

pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolinylskupinu a oxazolidinylskupinu, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R^12A;

pokud se jedná o substituent na uhlíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího benzyloxyskupinu, atom halogenu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, skupinu -S(0)_mMe a CF₃, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, skupinu -C(R¹⁴)=N(OR³'⁴) a sulfonamidovou ' skupinu;

Ί 9

R , pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu;

R^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnuj ícího benzyloxyskupinu, atom halogenu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy • · · ’ ·· ··

4·· • 4«

R^12A,

R¹³ uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR^13A, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Sí(ch₃)₃, skupinu -S(O)_mMe a CF₃, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, skupinu -c(R^14A)=N(OR^14A) a sulfonamidovou skupinu;

pokud se jedná o substituent na dusíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a methylskupinu;

představuje vždy nezávisle při každém svém výskytu heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce

R¹⁴ přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 1 zbytkem R^11A a 0 až 1 zbytkem R¹⁶;

atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹³je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

představuje nezávisle vždy atom vodíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

- 62 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku;

R¹³ a R¹⁴ mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5~, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R^13A a R¹⁴^ představuje vždy nezávisle při každém svém výskytu atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; _w. , _____ __ .......... - .·

R¹³^ a r!^4a mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R²² a R²³ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 2 zbytky R³¹;

alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 2 zbytky R³¹;

fenylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty R³¹ a 0 až 2 substituenty R³²; a heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocyklus je substituován o až 2 zbytky R³¹;

R³¹ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího

4* ·*· · · · · ·· • · · · · · · ·♦· · · ·♦♦· · · * · · «· ·· ··· ··· *· ·· hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂R¹⁵ a -COR¹⁵, atom halogenu, skupinu -0R¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinu -CO2R¹³a -S(O)mR¹³;

arylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R³²; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl ..^oxazolidinvl ,_benzimidazolvl,^ benzotriazolyl, indazolyl, benzoxazolinyl a benzoxazolyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu

-(CH₂)_pOR¹³, -(CH2JpCONHR¹³, -(CH2)_nOCONHR¹³ ,

-(CH₂)_pNHCONHR¹³;

-conh₂, -co₂h, -cho, -ch₂nhoh, -ch₂nr¹³r¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), atom halogenu, methoxyskupinu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, allyloxyskupinu, -CC^CH-j, -NHCHO, -NHCOCH^, -oco₂ch₃, -ch=nch₂ch₂oh, -oconhch₂c₆h₅ , -OCONHCH₃, oxazolidinylskupinu, -CsC-CH₂OH, -COCH₃, hydroxyethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 atomy halogenu nebo hydroxyskupinami, tetrazolylskupinu, -och₂conh₂, -conhnh₂, -ch=nnhconh₂ , -CONHOCH₃, -CHjCH (OH) CHjOH, adamantamidoskupinu, hydroxyethoxyskupinu, dihydroxyethylskupinu, • · · · ♦ · · • · · * *··· · • · · ♦ · ·

999 999 99 99

-C(NH₂)=NH, -CONHCH-j, -B(OH)₂, benzyloxyskupinu, -CONHCH₂CH₃, -CON(CH₂CH₃)₂, methylthioskupinu, -so₂ch₃, -nhconh₂, -nhconhch₃, -nhcoch₂n(ch₃)₂, -nhcoch₂nhch₃ , -nhcoch₂nhco₂ch₂c₆h₅, -NHCOCH₂NH₂, -nhcoch(ch₃)nhco₂ch₂c₆h₅, -nhcoch(ch₂c₆h₅)nhco₂ch₂c₆h₅, -nhcoch(ch₃)nh₂, -nhcoch(ch₂c₆h₅)nh₂, co₂ch₂ch₃, -conhch₂ch₂ch₃, -conhch(ch₃)₂, -ch₂imidazol, -COC(CH₃)₃, -CH(OH)CF₃, -CO-imidazolyl, -CO-pyrazolyl, oxadiazolidinonylskupinu, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, pyrazolylskupinu, -SO₂NH₂, -C(CH₂CH₃)=N(OH), -C(CF₃)=N(OH), fenylskupinu, acetoxyskupinu, hydroxyaminoškupinu, -N(CH₃)(CHO), cyklopropylmethoxyskupinu, _

-CONR¹³R¹⁴, -CONHOH, (diethylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (N-ethyl,N-methylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (4-methylpiperazinylethyl)aminokarbonylskupinu, (pyrrolidinylethyl)aminokarbonylskupinu, (piperidinylethyl)aminokarbonylskupinu, -NHCOCH₂NHCH₃, N-(2-(4-morfolino)ethyl)aminokarbonylskupinu a N-(2-(N,Ndimethylamino)ethyl)aminokarbonylskupinu;

p představuje číslo 0; a

R³², pokud se jedná o substituent na dusíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a methylskupinu.

Větší přednost se dává způsobu podle vynálezu, kde

R⁴ a R⁷ představují vždy nezávisle alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 zbytkem R¹¹;

R^12A , pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu;

- 65 13

R představuje skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího heterocyklus obecného vzorce

nebo atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R^³ je vázán k dusíku a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹³ je vázán ke kyslíku;

R¹³ a R¹⁴ mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R^13A a R^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4~, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

V V 4 φ · V* · · Β· φ · · · φ ·· · φ • · · * · · *♦· φ· • ••9 φ · · ·φ • Φ ·· · 9 · · ·· · · · · f

_r22 _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 2 zbytky R³¹;

benzylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty R³¹ a 0 až 2 substituenty R³²; a heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 2 zbytky R³¹;

R, pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje _ — PřĚ HMdém^svém^výskytu^zbytek.nezávisle zvolený_ze. _Λ.

souboru zahrnujícího skupinu -(CH₂)_pOR¹³, -(CH2) CONHR¹³, -CONH2, -CO₂H, -CHO,

-CH₂NHOH, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), atom halogenu, methoxyskupinu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, allyloxyskupinu, -co2ch3, -nhcho, -nhcoch3, -oco2ch3, -ch=nch2ch2oh, -oconhch2c6h5, -oconhch3, oxazolidinylskupinu, -OC-CH2OH, -COCH3, hydroxyethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 atomy halogenu nebo hydroxyskupinami, tetrazolylskupinu -OCH2CONH2, -conhnh2, -ch=nnhconh2, -conhoch3, -ch2ch(oh)ch2oh, adamantamidoskupinu, hydroxyethoxyskupinu, dihydroxyethylskupinu, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benzyloxyskupinu, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, methylthioskupinu, -SO2CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -nhcoch2n(ch3)2, -nhcoch2nhch3, -nhcoch2nhco2^CH2^C6^H5' -NHCOCH2NH₂, -NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂CgH₅, -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂C₆H₅, -NHCOCH(CH₃)NH₂, -nhcoch(ch₂c₆h₅)nh₂, -co₂ch₂ch₃, -conhch₂ch₂ch₃, -CONHCH(CH₃)₂, -CH₂-imidazol, -COC(CH₃)₃,

-CH(OH)CF₃, -CO-imidazolyl, -CO-pyrazolyl, oxadiazolidinonylskupinu, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, pyrazolylškupinu, -SO₂NH₂, -C(CH₂CH₃)=N(OH), -C(CF₃)=N(OH), fenylskupinu, acetoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, -N(CH₃)(CHO), cyklopropylmethoxyskupinu, -CONR¹³R¹⁴, -CONHOH, (diethylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (Nethyl, N-methy laminoethy 1) aminokarbonylskupinu, (4-methylpiperazinylethyl)aminokarbonylskupinu, (pyrrolidinylethyl)aminokarbonylskupinu, (piperidinylethyl)aminokarbonylskupinu, -NHCOCH₂NHCH₃, N-(2-(4-morfolino)ethyl)amino_ - karbonylskupinu a_;N-(.2-(N,N-dimethylaminn 1ethyl)aminokarbonylskupinu;

p představuje číslo 0; a

R , pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu.

Zvláštní přednost se dává výše popsanému způsobu podle vynálezu, kde

R⁴ a R⁷ představuje každý nezávisle benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, pyrrolylmethylskupinu, methoxybenzylskupinu, isobutylskupinu, nitrobenzylskupinu, aminobenzylskupinu, thienylmethylskupinu, hydroxybenzylskupinu, pyridylmethylskupinu, naftylmethylskupinu, thiomethylbenzylskupiriu, thiazolylmethylskupinu, 3,4methylendioxybenzylskupinu nebo N,N-dimethylaminobenzylskupinu;

_R22 _{a r}23 představuje každý nezávisle allyl, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklo9

- 68 propylmethyl, cyklobutylmethyl, n-butyl, isobutyl, CH₂CH=C(CH₃)₂, pyridylmethyl, pyridyl, methallyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, fenyl, benzyl, isoprenyl, propargylmethyl, pikolinylmethyl, methoxymethyl, cyklohexylmethyl, dimethylbutyl, ethoxymethyl, naftylmethyl, methyloxazolinylmethyl, naftyl, methyloxazolinyl, vinyloxymethyl, pentafluorbenzyl, chinolinylmethyl, karboxybenzyl, chlorthienylmethyl, benzyloxybenzyl, bifenylmethyl, fenylbenzyl, adamantylmethyl, cyklopropylmethoxybenzyl, methoxybenzyl, methylbenzyl, ethoxybenzyl, hydroxybenzyl, hydroxymethylbenzyl, aminobenzyl, formylbenzyl, kyanobenzyl, cinnamyl, allyloxybenzyl, fluorbenzyl, difluorbenzyl, chlorbenzyl, chlormethylbenzyl, fluormethylbenzyl, jodbenzyl, brombenzyl, cyklobutyl, formaldoximbenzyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, nitrobenzyl, (H₂NC(=O))-benzyl, methoxykarbonylenzyl, ethoxykarbonylbenzyl, tetrazolylbenzyl, dimethylallyl, aminomethylbenzyl, (O-benzylformaldoxim)benzyl, (O-methylf ormaldoxiin)benzyl, (CH₃O₂CO)benzyl, (HOCH₂CH₂N=CH)benzyl, N-benzylaminokarbonylbenzyl, N-methylaminobenzyl, N-ethylaminobenzyl, N-ethylaminomethylbenzyl, acetylbenzyl, acetoxybenzyl, N-hydroxyaminobenzyl, skupinu fenylitiethylboronové kyseliny, N-hydroxylaminomethylbenzyl, (hydroxyl)éthylbenzyl, (CH₃C(=NOH)benzyl, (H₂NNHC(=O)benzyl, (H₂NC(=O)NHN=CH)benzyl, (CH₃ONHC(=O)benzyl, (HONHC(=O)benzyl, (CH₃NHC(=0)benzyl, N, Ň-dimethylaminokarbonylbenzyl, (H0CH₂CH(OH)CH₂0)benzyl, hydroxyethoxybenzyl, (oxazolidinyl)benzyl, (hydroxy)pentyl, pentenyl, (hydroxy)heptyl, (hydroxy)butyl, (karboxy)butyl, (methoxykarbonyl)butyl, (methylthio)benzyl,

4 • 4

- 69 (methylsulfonyl)benzyl, N,N-dimethylaminomethylbenzyl, N-methylaminomethylbenzyl, glycylaminobenzyl, Ν,Ν-dimethylglycylaminobenzyl, alanylaminobenzyl, (n-fenylmethoxykarbonyl)alanylaminobenzyl, fenylalanylaminobenzyl, (N-fenylmethoxykarbonyl)fenylalanylaminobenzyl, (CH₃CH₂NHC(=0)benzyl, Ν,Ν-diethylaminokarbonylbenzyl, N-ethylaminokarbonylbenzyl, N-propylaminokarbonylbenzyl, Ν,Ν-diisopropylaminokarbonylbenzyl, N,N-di-n-propylaminokarbonylbenzyl, (hydroxypropiny1)benzyl, (imidazolyl-C(=0))benzyl, (pyrazolyl-C(-O))benzyl, (pyridylmethylaminokarbonyl)benzyl, (oxadiazolidinonyl)benzyl, ,.......

trifluoracetylbenzyl, (pyrazolyl)benzyl, (H₂NSO₂)benzyl, dihydroxyethylbenzyl, (MeHNC(=0)NH)benzyl, (H₂NC(=O)NH)benzyl, (HC(=O)NH)benzyl, methansulfonylpentyl, methoxypentyl, N-formylN-methylaminobenzyl, acetylaminobenzyl, propionylbenzyl, butyrylbenzyl, (CH₃CH₂C(=NOH)benzyl, (trifluorhydroxyethyl)benzyl), (CF₃C(=NOH)benzyl, (N-methylglycyl)aminobenzyl, ((4-morfolino)ethyl)aminokarbonylbenzyl, (N,N-dimethy1aminoethyl)aminokarbonylbenzyl, (N,N-diethylaminoethyl)aminokarbonylbenzyl, (4-methylpiperazin-l-ylethyl)aminokarbonylbenzyl, (benzy1-NHC(=0)0)benzyl, (CH₃NHC(=0)0)benzyl, (NH₂C(=O)CH₂O)benzyl, (NH₂C(=NH))benzyl, ((N-fenylmethoxykarbony1)glycylamino)benzyl, (imidazolylmethyl)benzyl, ((CH₃)₃C-C(=O))benzyl, (n-methyl-N-ethylaminoethyl)aminokarbonylbenzyl, (pyrrolidinylethyl)aminokarbonylbenzyl, (piperidinylethyl)aminokarbonylbenzyl, (H₂NC(=N0H)benzyl, (H₂NC(NOH)fluorbenzyl, benzimidazolylmethyl, benzotriazolylmethyl, indazolylmethyl, benzoxazolinylmethyl, benzisoxazolylmethyl,

- 70 thienylmethyl, furylmethyl, N-butylaminobenzyl, Ν,Ν-dimethylaminobenzyl, N-propylaminobenzyl, N-methylaminomethylbenzyl, ethoxykarbonylbenzyl, N-methylaminokarbonylbenzyl, glycylaminobenzyl, N,N-dimethylaminokarbonylbenzyl, N,N-diethy1aminobenzyl, alanylaminobenzyl, fenylalanylaminobenzyl, (n-methylglycyl)aminobenzyl, (H₂NC(=NOH))benzyl, (CH₃C(=N0H))benzyl,

2- amino-5-benzoxazolylmethyl, 3-amino-5-benzisoxazolylmethyl, 3-amino-5-indazolylmethyl,

3- methylamino-5-indazolylmethyl, 3-ethylamino-

5-indazolylmethyl, 3-methyl-5-indazolylmethyl, ,_3.-ethv.lr5“indazolylmethyl... „3-methOXyr5rind?.zo-^..

lylmethyl, 3-methoxykarbonyl-5-indazolylmethyl, 3-chlor-5-indazolylmethyl, 3,4-methylendioxybenzyl, pyridylmethyl, 3-(2-thiazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(4-methyl-2-thiazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylaminokarbonyl)benzyl, 3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-

2- ylaminokarbonyl)benzyl, 3-(5-terc.butyl-

1,3,4-thiadiazol-2-ylaminokarbonyl)benzyl,

3- (5-methyl-2-thiazolylaminokarbonyl)benzyl,

3-(4,5-dimethyl-2-thiazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(2-imidazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(2-pyridylaminokarbonyl)benzyl,

3-(2-benzothiazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(2-benzimidazolylaminokarbonyl)benzyl, 3-(2-thiazolyloxy)benzyl nebo 3-(2-pyridinyloxy)benzyl.

Syntéza

Všechny citace uváděné v tomto popisu představují náhradu za přenesení celého obsahu citovaných publikací do tohoto textu.

·· ·♦

Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsoby, které jsou znázorněny výše ve schématech 6 a 7. Příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vhodnou volbou reakčních činidel, která je v rozsahu zkušeností odborníka v tomto oboru je možno jednoduše provést manipulace vedoucí k nárokovaným kombinacím substituentů ve sloučeninách podle tohoto vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Syntéza sloučeniny obecného vzorce I kde R⁴, R⁷ = benzyl a R⁵, R⁶ = TES

CBzNH NHCBz

TESO OTEŠ

(10)

CBzNH NHCBz

Ph TES-C!

--------—►DMF (11)

A) Imidazol (11 kg, 161,6 mol) se rozpustí v N,Ν’dimethylf ormamidu (43,1 kg, 45,4 litru). K získanému roztoku se přidává triethylchlorsilan (20,4 kg, 135,4 mol, TES-C1) takovou rychlostí, že se teplota udrží pod 15 °C. Ke vzniklé směsi se v 10 dávkách vždy po 3 kg přidá sloučenina vzorce 10 (30 kg, 52,8 mol). Dávky se přidávají takovou rychlostí, aby se teplota udržela po 15’C. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na 35°C. Reakce je dokončena po 12 hodinách. K reakční směsi se přidá toluen (39,3 kg, 45 litrů) a poté 47 litrů vody (vyhovující lékopisu USA).

K výsledné směsi se přidá celit (3,1 kg) a směs se přefiltruje přes pytlový filtr o velikosti pórů 0,5 μιη. Vrstvy se oddělí a horní organická vrstva se promyje vodou

- 72 (2 x 45 litrů). Toluenová vrstva se vysuší destilací za sníženého tlaku až do oddestilování 18 litrů azeotropické směsi toluenu a vody. Ke zbytku se přidá suchý toluen (18 litrů), čímž se dosáhne původního objemu. Toluenový roztok se rozdělí na dvě stejné frakce, které se hydrogenují a cyklizují za stejných podmínek, které jsou uvedeny dále.

CBzNH	NHCBz		h₂n	nh₂
		H₂. Pd/C		____/'''/Z' P*¹
TESC)	OTEŠ	toluen	TESO^Z	OTEŠ
	(11)			(12)

B) V toluenovém roztoku získaném ve stupni A) se suspenduje hydroxid palladnatý na vlhkém aktivním uhlí (0,75: kg). Použije se tlaku vodíku 34,35 kPa a směs se zahřívá na 45°C. Každých 15 minut se systém proplachuje, aby se napomohlo odstranění oxidu uhličitého z roztoku. Reakce je dokonečna po 8 hodinách.

O

h₂n	nh₂	ϋ HN NH
		CDI
✓ TESO	OTEŠ	Toluen	}—' TESO OTEŠ
	(12)		(13)

C) Systém se propláchne dusíkem a směs ze stupně B) se ochladí na 20’C, načež se k ní přidá l,l'-karbonyldiimidazol (4,5 kg). Reakční směs se míchá 30 minut při 20 až 22°C a přidá se k ní 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (34 kg). Výsledná směs se přefiltruje. Vrstvy se oddělí a horní organická vrstva se promyje vodou vyhovující lékopisu USA (25 litrů).

♦ «A •· · •· · ·

99»

Přiklad 2

Syntéza kde R⁵, R⁶ sloučeniny obecného vzorce

- benzyl = -och₂och₂o-

Ph CDI

V (14)

Toluen

I,

ΐ'ιΐ'·

Sloučenina vzorce 14 (100 g, 0,1375 mol) se suspenduje v acetonitrilu (1 litr) a ke vzniklé suspenzi se přidá triethylamin (21,1 ml, 0,1513 mol). Výsledný roztok se ochladí na -5^ŮC a během 50 minut se k němu přidá roztok karbonyldiimidazolu (11,15 g, 0,0688 mol) v acetonitrilu (0,5 litru). Reakční směs se poté zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu nechá stát a přidá se k ní karbonyIdiimidazol v pevné formě (5,6 g, 0,0344 mol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní další dávka karbonyldiimidazolu v pevné formě (5,6 g, 0,0344 mol). Po jednohodinovém mícháni se k reakční směsi přidá poslední dávka pevného karbonyldiimidazolu (3,3 g, 0,0204 mol). Reakční směs se míchá přes noc, načež se k ní přidá 4-methyl-2-pentanon (1 litr) a 1M kyselina chlorovodíková (0,5 litru). Vrstvy se oddělí; organická vrstva se promyje další 1M kyselinou chlorovodíkovou (0,5 litru) a vrstvy se oddělí. Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují 4-methyl-2-pentanonem (2 x 0,3 litru). Spojené organické vrstvy se zkoncentrují na objem 1,5 litru, promyjí nejprve vodným roztokem chloridu sodného (0,5 litru) a poté 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (0,5 litru). Organická vrstva se zkoncentruje na 0,3 litru, načež se k ní přidají hexany (1 litr). Výsledná

- 74 « * · · · · • * · · · · · · • * · · * ·*· «·» · · ·· suspenze 1,5 hodiny chladí v ledové lázni, přefiltruje a filtrační vrstva se promyje chladnými hexany (100 ml). J

Získaná sloučenina vzorce 15 ve formě bílé pevné látky se vysuší za vakua při 90'C. Získá se 46,66 g (83 %) produktu o teplotě tání 125 až 130°C.

Příklad 3

Syntéza sloučeniny obecného vzorce II, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = -OC(CH3)2O-; R¹ = CH3

(D (2)

K suspenzi sloučeniny vzorce 1 (10,0 g, 27,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) se přidá methyltrifluormethansulfonát (3,4 ml, 30 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, načež se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na žlutý olejovitý zbytek (12,5 g). Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7,86 g sloučeniny vzorce 2 ve formě bleděžlutého oleje, který během stání vykrystaluje. Získá se produkt o teplotě tání 97 až 100’C v 75% výtěžku. MH⁺ =381

Příklad 4

Syntéza sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = -OC(CH3)2O-; R¹ = CH3;

R²³ = -CH₂~(3-kyano-4-fluorfenyl)

K roztoku isomočoviny vzorce 2 (4,43 g, 11,7 mmol) a 3-kyano-4-fluorbenzylbromidu (5,00 g, 23,3 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) ochlazenému na 0°C se přidá hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 1,40,q, 35,0 mmo 1 )_.^Reakční_ smés se zahřeje na teplotu místnosti, míchá přes noc a přidá k 25% diethyletheru v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Žlutý olejovíty zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního Činidla. Získá se 5,55 g isomočoviny vzorce 3 ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 92 %); MH⁺ = 514.

Příklad 5

Syntéza sloučeniny obecného vzorce IV, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = -OC(CH₃)₂O-;

R²³ _ -cH₂-(3-kyano-4-fluorfenyl); R²² = benzyl

(3) (4) * · ·· · ·

Roztok isomočoviny vzorce 3 (2,78 g, 5,41 mmol) a benzylbromidu (1,93 ml, 16,2 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,02 g sloučeniny vzorce 4 ve formě bílé pěny (výtěžek 95 %); MH⁺ = 590.

příklad 6

Syntéza sloučeniny obecného vzorce IV,

Roztok nitrilu vzorce 4 (3,02 g, 5,13 mmol) v nbutanolu (30 ml) a hydrátu hydrazinu (6 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přidá k ethylacetátu a ethylacetátová směs se promyje 10% kyselinou citrónovou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 3,09 g sloučeniny vzorce 16 ve formě bílé pěny (výtěžek 100 %); MH⁺ = 602.

• *

Příklad 7

Syntéza sloučeniny obecného vzorce VIb, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R²³ = -CH₂-(3-aminoindazol-5-yl);

R²² = benzyl

Roztok acetonidu vzorce 16 (3,09 g, 5,14 mmol) ve 3M kyselině chlorovodíkové (10 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se míchá přes noc. Reakční směs se přidá k ethylacetátu a vzniklá směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Oranžový olejovítý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu s přísadou 0,8 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Získá se 2,15 g růžové sklovité pevné látky. Tato látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru v poměru 3:1a vysuší za vysokého vakua při 85°C. Získá se 1,7 g sloučeniny vzorce 17 ve formě světle růžových krystalů o teplotě tání 134 až 139°C.

Příklad 8

Syntéza sloučeniny obecného vzorce V, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = -OC(CH₃)₂O-;

R²³ ₌ -cH₂-(pyridin-3-yl)

v » • ·	!» 0)	a * v	♦ · 0 b	• 0 0 «
* ♦ 0		*	• 0 0 ·	• *
♦ · *	9	0'	0	• b
• 0		0 ··	00

Roztok isomočoviny vzorce 18 (850 mg, 1,81 mmol) v ethanolu (3 ml) a hydrátu hydrazinu (3 ml) se přes noc zahřívá ke Zpětnému toku. Reakční směs se přidá ke směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru. .^Vysledná^směs ^ . ·- - - se promyje vodou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 780 mg sloučeniny vzorce 19 ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 95 %); MH⁺ =457.

Příklad 9

Syntéza sloučeniny obecného vzorce II, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = SEM; R¹ = CH₃CH₂-

0 1 HN NH	Et₃OBF₄	o-^Et N^NH
	CH₂C1₂
Ph
SEMO OSEM		SEMO OSEM
(20)		(21)

Sloučenina vzorce 20 (0,40 g, 0,682 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k dichlormethanu (60 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -78 °c a přidá se k němu triethyloxoniumtetrafluorborát (0,75 ml l,0M roztoku, 0,75 mmol). Reakční směs se nechá zahřát ná teplotu okolí, 12 i f / i

w · ·	♦ W	• »	♦	•	9 ·
• · ·	V	a	•		• ·
• * ♦ ·	•	a	v	«4«	• a
a · a ·	a	a		•	• a
a a ♦»	aaa	a a ·		··	a a

hodin míchá a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří na olejovitý zbytek (sloučenina vzorce 21); (M+H)⁺ 615.

Příklad 10

Syntéza sloučeniny obecného vzorce II,

R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵ = -OC(CH3)2O-; R¹ = CH3~

Me

N^NH kde

(1) (2)

Sloučenina vzorce 1 (1,00 g, 2,73 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a k dichlormethanovému roztoku se za míchání pod atmosférou dusíku při teplotě okolí přidá trimethyloxoniumtetrafluorborát (0,61 g) a po 3,5 hodiny roztok hydrogenuhličitanu sodného (1,0 g ve 25 ml vody). Vrstvy se oddělí; organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na pěnový zbytek (sloučenina vzorce 2, 0,97 g). NMR spektrum produktu souhlasí s referenčním spektrem.

Příklad 11

Syntéza sloučeniny obecného vzorce II, kde R⁴, R⁷ = benzyl; R⁵, R⁶ = MEM; R¹ = CH₃CH₂-

nh₂ nh₂ ^Ph^V\ Ph	(EtO)₄C, CSA	O N^NH
	toluen
MEMO OMEM		Pfi / \ Ph MEMO ÓMEM

(22) (23)

V V V. V V · w ·» • · « · · ·'*'· * · ·' · ···'·'·

·. · « * ·*’ ·· «· ΜΦ a·* ····

Roztok diaminu vzorce 22 (0,16 g, 0,34 mmol), tetraethylorthokarbonátu (0,32 g, 1,7 mmol) a (±)-kafrsulfonové kyseliny (5 mg, 0,022 mmol) v 10 ml toluenu se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo a přebytek tetraethylorthokarbonátu. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,19 g viskósní kapaliny, která se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 100 ; 0 až 0 : 100, jako elučního činidla. Získá se 80 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny vzorce 23.

^TH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,35 - 7,10 (m, 10H), 4,90 - 4,65 (br, 4H), 4,03 - 3,50jm, 10H), 3,45 - 3,40. (m. 4H) . 3.35 _ .

(s, 6H), 2,98 - 2,75 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,1 Hz) MS (NH₃/DCI) 531 (M+H, 100)

HRMS pro ^C29^H43^N2°7 (M+H) vypočteno: 531,3070 nalezeno: 531,3052

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost na retrovirovou proteasu, konkrétně inhibiční účinnost na HIV. Tuto účinnost je možno prokázat zkouškami popsanými například v Lam et al., PCT patentová přihláška WO 93/07 128, EP 402646A1 a související US patentová přihláška USSN 08/197 630 podaná 16. února 1994. Sloučeniny obecných vzorců Via a Vlb vykazují inhibiční účinnost na proteasu HIV, a jsou proto užitečné jako protivirová činidla pro léčbu infekcí HIV a souvisejících chorob, což je demonstrováno jejich in vivo účinností na savcích. Sloučeniny obecných vzorců Via a Vlb vykazují inhibiční účinnost na HIV proteasu a účinkují jako inhibitory růstu HIV.

Uvedené cyklické inhibitory HIV proteasy jsou rovněž užitečné jako standardy nebo referenční sloučeniny pro

v ». »		9» ♦ ♦ ♦ ♦ Φ 9 · · ·
		• · * ·	»	* V 9 · · · *
•		• « · ·		* · » »
	- 81 -	·♦ ··	·· «

použití při zkouškách nebo esejích, při nichž se stanovuje schopnost činidla inhibovat virovou replikaci HIV a/nebo HIV proteasu, například v rámci výzkumných farmaceutických programů. Tyto cyklické inhibitory HIV proteasy je tedy možno použít jako kontrolní nebo refereční sloučeniny při těchto esejích a jako kvalitativního kontrolního standardu. Tyto cyklické inhibitory HIV proteasy také mohou tvořit součást komerčních kitů nebo zásobníků, v nichž slouží jako standardy nebo referenční sloučeniny. Jelikož tyto cyklické inhibitory HIV proteasy vykazují specificitu pro HIV proteasu, je možno jich použít jak diagnostických činidel při diagnostických esejích pro detekci HIV proteasy. Inhibice aktivity. proteasy při_eseiích prost.řed-^ nictvím takového cyklického inhibitoru HIV proteasy tedy bude indikativní pro přítomnost HIV proteasy a viru HIV.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou také užitečné pro inhibici HIV v ex vivo vzorku, který obsahuje nebo je podezřelý z přítomnosti HIV. Tyto sloučeniny je možno používat pro ošetření vzorků tělních tekutin. Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno používat za účelem inhibice HIV, například ve vzorcích séra nebo semene, které obsahují nebo jsou podezřelé z přítomnosti HIV. Vzorky je možno ošetřovat například podobným postupem, jaký je popsán v US patentové přihlášce USSN 08/197 630 podané 16. února 1994 u stanovení HIV Yield Reduction Cell Asšay (strana 163} a HIV Low Multiplicity Assay.

Přestože byl vynález popsán na svých specifických provedeních, podrobnosti těchto provedení nelze považovat za omezení. Vynález je možno různým způsobem obměňovat a modifikovat a také lze používat různých ekvivalentů. Všechny takové variace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims

1. Způsob výroby Ν,Ν'-disubstituovaných nesymetrických cyklických močovin obecného vzorce VIb kde (VIb)

R^{* 4 * * * * *} a Ρ? jsou stejné a každý představuje zbytek, který je zvolen ze souboru zahrnujícího ** ^1J '^^alSyískupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹; á alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

R¹¹ při každém svém výskytu představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴, ^-NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -0R¹³, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -nr¹³c(=o)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2r¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, -OP(O)(0R¹³)2, alkylskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy, fenylskupinu, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinU, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu,

9 » 9 • · H • i » · • • 9 • • • * i* • 4 9 · 9 • • ·*· 9 · • « · 9 9 9 9 9 83 - • • *· ·· 9 ♦ · · • 9 »·

zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, forný1skupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -OCI^COjH, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, azidoskupinu,.skupinu -C í R¹!)=Ní qr¹⁴3 ? - ......-- ----- »F^IÍÍÍÍÍŘ»I|IW!H^=| ΙΓ ~--— —-- - ' ......

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou

0 až 2 zbytky R¹²; arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²; alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový Systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R¹²;

1 Ί A - *

R pri každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího

• » · * 9« 9* 9 · · 9 9, ♦ 9 9 9 9 · »» 9 ♦ · · 9 • 9 99» 9' 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 84 - ·· 99 99 9 999 99' 9 9

atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂nr^13Ar^14A, -or^13A, -nr^13Ar^14A, -co₂h, -0C(=0) (alkyl) s 1 až 3 atomy uhlku v alkylové části, -OH, alkoxy- alkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -c(=o)nh₂, -oc(=o)nh₂, -nhc(=o)nh₂, -SO₂NH₂, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou^skupinuzbvtek kvspli ny boroňové, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NH₂, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methyíendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupí nu, azidoskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;

cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou o až 2 zbytky R^12A;

pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,

• • t B« ♦ · • · • • • · • B • · 9« • • · · B • • ··· • • e • 9 9 9 9 9 0 9 * • 99 ··· • B ··

přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R^12A;

skupinu -SO_mR^13A, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂, CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; nebo

R^11a a R¹⁶, pokud se jedná o substituenty na sousedních atomeqh,uhlíku,^brány^dohroTnadv_gpnlkvs:Latomy - ,_{jr d} ;uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou;

R¹², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxy86

9 · · 99 • · · 9 • · · · • ♦ · .9 9 9 ·· 99 999

• 9

99 9 · * · • 9 · ··

9 · ··9 9 9 o a β a

999 ·· ·· skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R¹³, -NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou zbytkem -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH3)3, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, skupinu „vzorce. -S (0)-R^³- r .

-NHSOjR¹⁴, -OCH2CO2R³·³, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu a -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;

nebo R¹² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR¹³R¹⁴; nebo, pokud je zbytek R¹² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R¹² připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

R , pokud se jedna o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího /

87 «· ·· • · · • · · · ♦ ♦ * · ·· ·· « · ·· • » · ·,♦ • ♦ *, ····'-* φ >»04 »0« ··· ··' ·♦ fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂K, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu _-gťR³⁴ )=NfpR³⁴): . - ..... _ ......R^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -C0₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R^13A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NH₂, skupinu -NH₂ a -NHMe, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _r12_A/ halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(O)_mMe, -SO₂NH₂, -NHSO₂Me, -OCH₂CO₂R^13A a 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu; pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; nebo _r12A představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu, za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NH₂; nebo, pokud je zbytek R^12A připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R^12A připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávislé zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

4 • 9 4 ' V · * . v v 4 4 4 4 ·' · 4 · * 4 • 4 • ·· · 4 4 4 4 » • 4 4 4 • ·· 44 4*4 4 4· • 4 4«

halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -COjH alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

r!3 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku;

heterocyklus substituovaný 0 až 3 zbytky R·^ a 0 až 1 zbytkem R¹⁶;

fenylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; benzylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou

0 až 3 zbytky R^11A;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

chránící skupinu aminoskupiny, když R¹³ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku,

• • • ·· w · • • V • 9 • · , to · • * • * • 9 • ··♦ • • • · ♦ • 9 • • • «4 ·· »· » ···

chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku; a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou

0 až 3 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu;

vzorce -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R¹⁶ představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu -CN a -N0₂, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupínu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina je popřípadě substituována chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; nebo

R^11a a R¹⁶, pokud se jedná o substituenty na sousedních atomech uhlíku, brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, NO₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

r22 _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 alkenylskupinu se 2 až substituována 0 až 3 alkinylskupinu se 2 až substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

8 atomy uhlíku, která je zbytky R³¹;

karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³¹a 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatorny nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený hetero9 9 cyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

o -i

R představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R^X^ a -COR¹⁵, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch2NR¹³R¹⁴, -nr¹³r¹⁴, -co2r¹³, -c(=o)r^i:l, -oc(=o)r¹³, -or¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(O)ffiR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=S)NR¹³R¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -NR¹⁴SO2R¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, oximovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂R¹³, 2-(l-morfo- • ·· lino)ethoxyskupinu, azidoskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R³², pokud se jedná, o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, hydrazidovou skupinu, oximovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NHSO2Ř¹⁴, benzyloxyskupinu, atom halogenu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu vzorce -CO2R¹³, skupinu kyseliny hydroxamové, skupinu vzorce -CONR¹³NR¹³R¹⁴, kyanoskupinu, sulfonamidovou skupinu, skupinu vzorce -CHO, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -nr¹³r¹⁴, -c(r¹⁴)=n(or¹⁴), -no2, -OR¹³, -NR⁴⁰R⁴¹, -SOmR¹³, -SOmNR¹³R¹⁴, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -c(=o)r^1:l, -oc(=o)r^x1, -b(oh)2 a -OCO₂R¹³, fenylskupinu, skupinu vzorce -C(=0)NR¹³-(alkyl)- NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, halogenalkoxyskupinu ·· · a s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkenylskupinu se

2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku;

skupinu vzorce -C(=O)NR¹³C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³, -C(=O)NR¹³-(alkyl )-NR¹³CO2R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR¹³-(alkyl)-R^1;1· s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C (=0) C (R¹¹)2NR¹³R¹⁴, -C(=0)C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³, -C(=0)-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-(alkyl)-NR¹³CO2R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

-(CH₂)_pOR¹³, -(¾)pNHR¹³, -(¾ )pCONHR¹³, -(CH2)pSO2NHR¹³, -(¾)nNHCOR¹³, -(CH2)pNHCO2R13, -(CH2)nOCONHR¹³, -(CH2)_pNHCONHR¹³, -(¾ )_pC(=NH)NHR¹³;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou

O až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴a hydroxyskupinu;

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou

O až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, skupinu vzorce =NR¹⁴, =NNR¹³C(=O)NR³-³R¹⁴, =NNR¹³C(=O)OR¹³ a -NR¹³R¹⁴;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou O až 4 zbytky R¹¹, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou O až 4 zbytky R¹¹;

pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku á síry a je substituován O až 2 substituenty R¹²;

nebo R³² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného • ♦ • · · • t ·· · • «· ·

» · • * · · kterýžto pétičlenného nebo šestičlenného kruhu, pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR¹³R¹⁴; nebo, pokud je zbytek R³² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0, =S nebo =N0H; a když je R³² =0;

připojen k atomu síry může představovat představuj e číslo 0, 1 nebo 2;

představuj e číslo 1 nebo 2;

R³²,

R⁴⁰ pokud se jedná o substituent vázaný k atomu dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, feňethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴alkoxyalkylskupinu se 2 halogenalkylskupinu s 1 alkoxykarbonylskupinu s alkylkarbonyloxyskupinu alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -c(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

¹³R¹⁴, atomy uhlíku, atomy uhlíku, , -NR až 6 až 4

1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a • *« • · · · • · ♦ · ««

R⁴! představuje skupinu vzorce

-C(=O)NR¹³R¹⁴; -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴;

-C(=0)C(R¹¹)₂NR¹³R¹⁴;

-C(=O)C(R¹¹)2NR¹³NR¹³R¹⁴; -C(=O)C(R¹¹)2NR¹³CO₂R¹³;

-C(=O)H; -C(=O)R^i:l;

-C(=0)-( alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

-C(=O)-(alkyl)-NR¹³CO₂R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

1 až 3 aminokyseliny, které jsou spolu spojeny amidovými vazbami, připojené k dusíkovému atomu prostřednictvím karboxylátového konce;

přičemž všechny funkční skupiny, jako aminoskupiny, karboxyskupiny, ketoskupiny, aldehydové skupiny, hydrazidové skupiny, guanidinové skupiny, skupiny hydroxamové kyseliny, alkoholické skupiny, oximové skupiny a thiolové skupiny, které jsou reaktivní při tomto způsobu, jsou chráněny v takové formě, že chránící skupiny je možno zachovat nebo odstranit;

nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo proléčivových forem, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

stupeň (3a): při němž se sloučenina obecného vzorce (III) kde

R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;

alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy atomy uhlíku spbstituovanou 0 až 3 zbytky R³·¹;’ benzoylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^²; fenoxykarbonylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²;

fenylaminokarbonylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²;

chránící skupinu aminoskupiny;

R⁵ a R⁶ brány dohromady, spolu s atomy kyslíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -0-C(-CH₂CH₂CH₂.CH₂CH₂-)-0-, -o-c(ch₂ch₃)₂-o-, -o-c(ch₃)(ch₂ch₃)-o-, -oc(ch₂ch₂ch₂ch₃)₂-o-, -o-c(ch₃)(ch₂ch(ch₃)ch₃)-o-, -O-CH(fenyl)-0-, -OCH₂SCH₂O-, -OCH₂OCH₂O-, -05(=0)0-, -00(=0)0-, -OCH₂O-, -OC(=S)-0-, -0S(=0)₂0-, -00(=0)0(=0)0-, -oc(ch₃)₂oa -0C(0CH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-;

a všechny ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam;

v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²³-Z, kde z představuje odstupující skupinu, jako halogenidovou skupinu nebo sulfonátovou skupinu a R²³ má výše uvedený význam, po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV

JI r²²n^nr²³ (IV) která se popřípadě izoluje; a stupeň (5): při němž se sloučenina obecného vzorce IV zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek po dobu dostatečnou pro odstranění substituentů R⁵, R⁶a jakýchkoliv chránících skupin a/nebo převedení funkčních skupin na jejich požadovanou formu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIb, která se izoluje.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IV vyrobí postupu, který zahrnuje následující stupně stupeň (3c): při němž se sloučenina obecného vzorce III v rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 2 molárními ekvivalenty činidla dealkylujícího kyslík isomočoviny po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce V (V) ·· · která se popřípadě izoluje; a stupeň (4c): při němž se sloučenina obecného vzorce V v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň jedním molárním ekvivalentem silné báze a alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²³-Z po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV.

3. Způsob výroby N-monosubstituovaných cyklických močovin obecného vzorce Via kde (Via)

R⁴ a R⁷ jsou stejné a každý představuje zbytek, který je zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹; a alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

R¹¹ při každém svém výskytu představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO2R¹³, -OC(=O)R¹³, -0R¹³, -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, r

4 ·

- 100 « ♦··

-SO₂NR¹³R¹⁴, -0P(0)(OR¹³)₂, alkylskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy, fenylskupinu, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu,'ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, pyridylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -OCH₂CO₂H, 2-(1-morfolinoJethoxyskupiňu, azidoskupinu, skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou

0 až 2 zbytky R¹²;

arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²;

alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou o až 2 zbytky R¹²;

pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém

101 _r11A obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R¹²;

při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂nr^13ar^14A, -or^13A, -nr^13Ar^14A, -co₂h, -OC(=O)(alkyl) s 1 až 3 atomy uhlku v alkylové části, -OH, alkoxy- alkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, -C(=O)NH₂, -OC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH₂, -SO₂NH₂, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, fenylethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NH₂, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, azidoskupinu, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;

cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až

- 102 • · t v · · v · • * · · · · » < · ♦ · · ·«· «·· ·· ··

4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky r1 2 A.

skupinu -SO_mR^13A, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂, CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aIkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; nebo

R^11A a R·*·®, pokud se jedná o substituenty na sousedních atomech uhlíku, brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém je popřípadě substituován chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, N0₂ nebo CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou;

R¹², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu

103 • 9 ·99 • 9 ··* ·* * · · · 9 · · ·· • 9 99 999 b*· ’··· s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupínu se 3 až

6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až

6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazídovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, -NR¹³R¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou zbytkem -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH3)3, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -s(O)mR¹³, -SO2NR¹³R¹⁴, -NHSO2R¹⁴, -OCH2CO₂R¹³, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu a -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; nebo R¹² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aIkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NR¹³R¹⁴; nebo,

- 104 pokud je zbytek R¹² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R¹² připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

R , pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího _Ί „_h||> ·#“ -·Β h V ·· ·<

fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴, skupinu -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu sé 2 áž 6 atomy uhlíku, halogen-’ alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cyklo• ·

105 ·· · «I r^12A, alkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR^13A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NH₂, skupinu -NH₂ a -NHMe, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(O)_mMe, -SO₂NH₂, -NHS0₂Me, -OCH₂CO₂R^13A a 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu; pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; nebo

R^12A představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu, za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou -NH₂; nebo, pokud je zbytek R^12A připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0 nebo =S; nebo pokud je zbytek R^12A připojen k atomu síry, může představovat zbytek vzorce =0;

pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze

106 • » souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylškupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO₂H alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹³ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku;

heterocyklus substituovaný 0 až 3 zbytky R^11A a 0 až 1 zbytkem R¹⁶;

fenylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; benzylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

- 107 chránící skupinu aminoskupiny, když R¹³ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴’ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku, chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R^⁴ je vázán k atomu kyslíku; a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu;

R^13A a R^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R¹⁶ představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu -CN a -NO₂, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxysku108 pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až

6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se

3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina je popřípadě substituována chlorem, fluorem, bromem, skupinou CN, NO₂ nebo

CF₃, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou s 1 až

A M AWÍ V '« « V* 1f11 V* ** auuAiij uiuj-ku iiejju hydroxyskupinou; nebo

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

_R22 _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována o až 3 zbytky R³¹;

alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je

109 • · · « W w w • ·«· « · • · 4 « · ♦ *

R³¹ substituována 0 až 3 zbytky R³³; alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³^;

karbocyklický kruhový systém se 3 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³¹a 0 až 5 zbytky R³²; á pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskUpinu, alkoxýškupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R¹⁵ a -COR¹⁵, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -CH2NR³³R³·⁴, -NR¹³R¹⁴, -co2r¹³, -C(=O)R^1:L, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -S(O)mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=S)NR¹³R¹⁴, -nr¹⁴so2nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so2r¹³, -so2nr¹³r¹⁴, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; benzylskupinu, fenethylskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, oximovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, sulfonamidovou skupinu, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl110 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována zbytkem -NR¹³R¹⁴, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OCH₂CO₂R¹³, 2-(l-morfolinojethoxyskupinu, azidoskupinu a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový

JS-L-d-J UWOUliUJC _L U *9 X1C UCi VU UVlllj nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, hydrazidovou skupinu, oximovou skupinu, zbytek kyseliny boronové, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NHSOjR¹⁴, benzyloxyskupinu, atom halogenu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu vzorce -CO₂R¹³, skupinu kyseliny hydroxamové, skupinu vzorce -CONR¹³NR^³R¹⁴, kyanoskupinu, sulfonamidovou skupinu, skupinu vzorce -CHO, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce

111 to β

-OC(=O)NR¹³R¹⁴, -c(=o)r^i;l, -OCf^OjR¹¹, -b(oh)₂a -OCO₂R¹³, fenylskupinu, skupinu vzorce -C(=O)NR¹³-(alkyl)- NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkenylskupinu se

2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

skupinu vzorce -C(=O)NR¹³C(R¹¹)2NR¹³CO2R¹³, -C(=O)NR¹³-(alkyl)-NR¹³CO2R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR-^L3-(álkylJ-R¹¹s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)C(R^1:L)2NR¹³R¹⁴, -C(=O)C(R^1:L)2NR¹³CO2R¹³, -C(=O)-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-(alkyl)-NR¹³CO₂R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

-(CH₂)_pOR¹³, -(CH2)pNHR¹³, -(CH2)_pCONHR¹³ , -(CH2)pSO2NHR¹³, -(CH2)_nNHCOR¹³, -(CH2)pNHCO2R13, -(CH2)nOCONHR¹³, -(CH2)pNHCONHR¹³, -(CH₂)_pC(=NH)NHR¹³;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky zvolenými že souboru zahrnujícího r11, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO₂R¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴a hydroxyskupinu;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituova112 • · * ·· ·· ” '* i * ·· . . « · · · · ♦ ,, » » * .., .«* ·· ·* f

nou o až 4 zbytky R¹¹, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky R¹¹;

nebo R³² představuje řetězec obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je připojen k sousedním atomům uhlíku kruhu za vzniku kondenzovaného pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, kterýžto pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě substituován na alifatických atomech uhlíku halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyΛΛ11UU HCMU DAUpÁUUU lliX, JX _r 11CJJW _fpokud je zbytek R³² připojen k nasycenému atomu uhlíku, může představovat skupinu vzorce =0, =s . nebo =NOH; a když je R³² připojen k atomu síry může představovat =0;

p představuje číslo 0, 1 nebo 2;

n představuje číslo 1 nebo 2;

R³², pokud se jedná o substituent vázaný k atomu dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxy skup inu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

113 skupinu vzorce -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

R⁴⁰ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a

R⁴¹ představuje skupinu vzorce

-C(=O)NR¹³R¹⁴; -C(=O)NR¹³NR¹³R¹⁴;

-C(=O)C(R^1:l)2NR¹³R¹⁴; -C(=O)C(R¹¹)2NR¹³NR¹³R¹⁴;

-0(=0)0(^¹¹)2NR¹³CO2R¹³; -C(=O)H; -C(=O)R^X1;

-C(=0)-( alkyl)-NR^X3R^x4 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo proléčivových forem,

114 vyznačující se tím, že zahrnuje následu jící stupně:

stupeň (3c): při němž se sloučenina obecného vzorce III OR¹ r²²n^n . f V- (III) rUČR⁷ kde _ í \ c R⁵O OR⁶

*|

R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; a

R⁵ a R⁶, které jsou stejné, představují vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^·;

alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹;

benzoylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²; fenoxykarbonylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²;

fenylaminokarbonylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R¹²;

chránící skupinu aminoskupiny;

999

- 115 R⁵ a R⁶ brány dohromady, spolu s atomy kyslíku, k nimž jsou připojeny, mohou tvořit skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -O-C(-CH2CH₂CH₂CH₂CH₂-)-0-, -o-c(ch₂ch₃)₂-o-, -o-c(ch₃)(ch₂ch₃)-0-, -0c(ch₂ch₂ch₂ch₃)₂-o-, -o-c(ch₃)(CH₂CH(ch₃)ch₃)-o-, -O-CH(fenyl)-0-, -0CH₂SCH₂0-, -0CH₂0CH₂0-, -OS(=0)0-, -00(=0)0-, -och₂o-, -oc(=s)-o-, -0S(=0)₂0-, -00(=0)0(=0)0-, -OC(CH₃)₂Oa -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-;

a všechny ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam;

v rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 2 molárními ekvivalenty činidla dealkylujícího kyslík isomočoviny po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce V

O

11 r“n nh R⁴-/y_^-R⁷ (V)

R^s0 0R^e která se popřípadě izoluje; a stupeň (4d): při němž se sloučenina obecného vzorce V zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčních činidel a/nebo reakčních podmínek po dobu dostatečnou pro odstranění substituentů R⁵ a R⁶ a vznik sloučeniny obecného vzorce Via.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce Via vyrobí ve stupni (3b), při němž se sloučenina obecného vzorce III zpracovává reakčním činidlem nebo reakční podmínkou nebo kombinací reakčnich činidel a/nebo reakčních podmínek po • ·

116

9.

* 9.99 ·9*>9· ··· • 9.♦ · dobu dostatečnou pro odstranění substituentú R⁵, R⁶ a R¹a vznik sloučeniny obecného vzorce Via.

5. Způsob podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III vyrobí ve stupni (2), při němž se sloučenina obecného vzorce II v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s alespoň 1 molárním ekvivalentem silné báze a alespoň jedním molárním ekvivalentem činidla alkylujícího dusík obecného vzorce R²²-Z, kde R²² má význam uvedený v definici sloučenin obecných vzorců Via a VIb a Z představuje odstupující skupinu, jako je halogenidová nebo sulfonátová dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného skupina, po vzorce III.

č u j í c í II vyrobí

6. Způsob podle nároku 5, vyzná se t í m , že se sloučenina obecného vzorce ve stupni (la), při němž se sloučenina obecného vzorce X (X) v rozpouštědle uvádí do styku s přebytkem tetralkylorthokarbonátu obecného vzorce (R¹-O)₄C, kde R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, za přítomnosti kyseliny při vhodné teplotě po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce II.

- 117 -

• · · * ! · v • v • * 44« • 4 4 • · • · · · ♦ · ·♦ • 4.4 * 4 4 4 ·

7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II vyrobí ve stupni (1b), při němž se sloučenina obecného vzorce X uvádí vhodnou rychlostí, popřípadě za přítomnosti bráněné aminové báze, v aprotickém rozpouštědle do styku s alespoň 1 molárním ekvivalentem cyklizačního činidla, při teplotě okolí až teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce I kde obecné symboly mají výše uvedený význam; která se popřípadě izoluje; a sloučenina obecného vzorce I se v aprotickém rozpouštědle uvádí do styku s 1 až 2 molárními ekvivalenty alkylačního činidla alkylujícího kyslík, obecného vzorce (R³-Y), kde R¹ má výše uvedený význam a Y představuje skupinu vzorce -OSO₂CF₃, -OSO₂-aryl_f-(CH₃CH₂)₂OBF₄ nebo -(CH₃)₂OBF₄, po dobu dostatečnou pro vznik sloučeniny obecného vzorce II.

8. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že

R⁴ a R⁷ představuje každý nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹; a alkenylskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

R¹¹ při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího

118 • « · : ” . · * ···· · • · · · · ··· »·· ·· ·· atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂nr¹³r¹⁴, -nr¹³r¹⁴, -co2r¹³, -oc(=o)r¹³, -OR¹³, -S(O)mR¹³, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu sé 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty R¹², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou o až 2 substituenty R¹², aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou o až 2 substituenty R¹²; karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku substituovaný 0 až 3 substituenty R¹²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R¹²;

rIIA při každém svém výskytu představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, ketoskupinu, halogen, kyanoskupinu, -ch₂n(r^13A)(R^14A), -OR^13A, -N(R^13A)(R^14A), alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A;

119 • · • ··

J a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 3 zbytky R^12A;

R¹², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formy1skupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -sí(ch3)3, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, skupinu -S(0)ffiR¹³, trifluormethylskupinu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -C02H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, skupinu -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), sulfonamidovou skupinu; a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;

R¹², pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a methylskupinu;

120

R^12A, r^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, benzyloxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR^13A, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou -Si(CH₃)₃, skupinu -S(O)_mMe; a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomv nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;

pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, skupinu -C(R^^4A)=N(OR^^4A) a sulfonamidovou skupinu;

9 · 9 ♦ • 4 ·4 «4 · ·» ·

121 * 4 14 4 4 • V 4

Φ· 4 4

ΊΟ

R představuje při každém svém výskytu heterocyklus nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 3 zbytky R^11A a 0 až 1 zbytkem R¹⁶;

atom vodíku;

alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou

0 až 3 zbytky R^11A;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R^11A;

- 122 •

9 ·· • 9 9·

99♦·

v 9 w • 9 ’·♦< 9 9 • 9 9 β 9 9» · 9 9 *·

/ benzylskupinu substituovanou o až 3 zbytky R^11A; chrániči skupinu aminoskupiny, když R¹³ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen že souboru zahrnujícího atom vodíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku; a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku;

R¹³ a R¹⁴ mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, “(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂> nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R^13A a R^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, “(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R¹⁶ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu N0₂ a CN, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylskupinu popřípadě

123

9 »

« · 9 * φ 9 9 » 9 • 9 99 * · 99 9 999

« 0 ··· · P • 9 9 9

999 *· ** substituovanou chlorem, fluorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou;

R²² _{a r}23 představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³¹;

alkinylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 zbytky R³^;

arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituována 0 až 3 substituenty R³¹ a 0 až 3 substituenty R³²; a heterocykíus zvolený zě souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocykíus je substituován 0 až 2 zbytky R³¹;

R³¹ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO2R¹⁵ a -COR¹⁵, ketoskupinu, halogen, skupinu -CH2NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴ a -OR¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CO2R¹³ a -S(O)mR¹³;

karbocyklický zbytek s 5 až 14 atomy uhlíku, který je substituován 0 až 5 zbytky R³²; a pěti- až desetičlenný heterocyklický kruhový φ Φ·

- 124 systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy >

kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího fenethylskupinu, fenoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ΝΗΞΟ^Λ⁴, benzyloxyskupinu, halogen, 2-(l-morfolinojethoxyskupinu, skupinu vzorce -COjR¹³, -CONR¹³NR¹³R¹⁴, kyanoskupinu, sulfonamidoskupinu, skupinu vzorce -CHO, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR^R³·⁴, -N02, -OR³·³, -NR^4t3R⁴³·,,. -SO^R¹³, -SOmNR¹³R¹⁴, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -C(=O)R¹³·, -0C(=0)R¹¹ a -OCO₂R¹³, fenylskupinu, skupinu vzorce -C(=O)NR¹³-(alkyl)-NR¹³R¹⁴ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

skupinu vzorce -(CH₂)_pOR¹³, -(CH2)pNHR¹³, -(CH2)_pCONHR¹³, -(CH2)pSO2NHR¹³, -(CH2)_nOCONHR¹³, -(CH2)pNHCONHR¹³, -(CH2)_pC(=NH)NHR¹³;

skupinu vzorce -C(=O)C(R¹¹)2NR¹³R¹⁴, -c(=o)c(r¹¹)2nr¹³co2r¹³, -c(=o)c(r¹¹)2nr¹³co₂r¹³, -C(=0)-(alkyl)-NR¹³R¹⁴,s 1 až 4 atomy uhlíku

125 • · v alkylové části, -C(=O)-(alkyl)-NR¹³CO₂R¹³ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -COjR·¹·³, -C(=O)NR^3-3R¹⁴ a -NR¹³R¹⁴; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího R¹¹, skupinu vzorce =NR¹⁴, =NNR^³C(=O)NR¹³R-^L4a -NR¹³R¹⁴;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 zbytky R¹¹, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 zbytky R¹¹; pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry a je substituován 0 až 2 substituenty R¹²; nebo

R³², pokud se jedná o substituent na dusíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnuj ícího fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CH₂NR¹³R¹⁴ a -NR¹³R¹⁴, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbony1skupinu s 1 až 4 atomy uhlku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující t í m , že

9 9

126 to * to

R⁴ a R

R¹¹ rIIA představuje nezávisle vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 substituenty

R¹¹;

je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu -0R¹³, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹², alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R¹², aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R¹², arylskupinu substituovanou 0 až 2 zbytky R¹²; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolinylskupinu a oxazolidinylskupinu, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R¹²;

je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu -0R^13A, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, aryl(alkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou 0 až 2 zbytky R^12A, arylskupinu substituovanou 0 až 2 zbytky r12A_; • · · · · · • * · · · * ·

127 nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, fluorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, triazinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolinylskupinu a oxazolidinylskupinu, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém je substituován 0 až 2 zbytky R^12A;

R¹², pokud se jedná o substituent ná uhlíku, jé při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnuj ícího benzyloxyskupinu, atom halogenu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, cykloalkýlskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, skupinu -S(O)_mMe a CF₃, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu hydroxamové kyseliny, hydražidovou skupinu, skupinu -C(R¹⁴}=N(OR¹⁴} a sulfonamidovou skupinu;

R¹², pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu;

128

·. ·

R^12A, pokud se jedná o substituent na uhlíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího benzyloxyskupinu, atom halogenu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 7 až 10 atomy, uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0R^13A, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou skupinou -Si(CH₃)₃, skupinu -S(O)_mMe a CF₃, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu, skupinu -CO₂H, skupinu hydroxamové kyseliny, hydrazidovou skupinu, skupinu -c(R^14A)=N(OR^14Aj sulfonamidovou

11· / r^12A,

R¹³ pokud se jedná o substituent na dusíku, je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího benzylskupinu a methylskupinu;

představuje vždy nezávisle při každém svém výskytu heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až

1 zbytkem R^11A a 0 až 1 zbytkem R^;

» * · · ·· · · · • · · • · Μ

129

Μ· · « · atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹³je vázán k atomu dusíku; a chránící skupiny hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹³ je vázán k atomu kyslíku;

R¹⁴ představuje nezávisle vždy atom vodíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu dusíku; a chránicí skupiny hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny, když R¹⁴ je vázán k atomu kyslíku;

R¹³ a Ř¹⁴ mohou být alternativně spojeny zá vzniku“ skupiny vzorce -(CH2)4~, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

• · · · »· • « ♦·· · · · · · · · ·· ··

- 130 t · * · « · ·· ·· fenylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty R³¹ a 0 až 2 substituenty R³²; a heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 2 zbytky R³¹;

R³¹ představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO2R¹⁵ a -COR¹⁵, atom halogenu, skupinu -0R¹³, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinu -CO2R¹³a -SfQ) R¹³í ' ΊΠ” arylskupinu substituovanou 0 až 3 zbytky R³²; a heterocyklický kruhový systém zvolený ze souboru zahrnujícího pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, oxazolidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, benzoxazolinyl a benzoxazolyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován 0 až 2 zbytky R³²;

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)p0R¹³, -(CH2)_pCONHR¹³, -(CH2)nOCONHR¹³, -(CH2)_pNHCÓNHR¹³;

-conh₂, -co₂h, -cho, -ch₂nhoh, -ch₂nr¹³r¹⁴, -NR^³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, -C(R¹⁴)=N(0R¹⁴), atom halogenu, methoxyskupinu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,

131 ·· allyloxyskupinu, -CO₂CH₃, -NHCHO, -NHCOCH₃, -oco₂ch₃, -ch=nch₂ch₂oh, -oconhch₂c₆h₅, -OCONHCH₃, oxazolidinylskupinu, -C^C-CH₂OH, -COCH₃, hydroxyethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 atomy halogenu nebo hydroxyskupinami, tetrazolylskupinu, -OCH₂CONH₂, -CONHNH₂, -CH=NNHCONH₂, -CONHOCH₃, -CH₂CH(OH)CH₂OH, adamantamidoskupinu, hydroxyethoxyskupinu, dihydroxyethylskupinu, -C(NH₂)=NH, -CONHCH₃, -B(OH)₂, benzyloxyskupinu, -CONHCH₂CH₃, -CON(CH₂CH₃)₂, methylthioskupinu, -so₂ch₃, -nhconh₂, -nhconhch₃, -nhcoch₂n(ch₃)₂, -nhcoch₂nhch₃, -nhcoch₂nhco₂ch₂c₆h₅, -nhcoch₂nh₂, -NHCOCH(CH₃)NHCO₂CH₂C_gH₅, -NHCOCH(CH₂CgH₅)NHCO₂~ ^CH2^C6^H5, -NHCOCH(CH₃)NH₂, -NHCOCH(CH₂CgH₅)NH₂, C0_qCH_oCH^, -CÓNHCH_oCH₀CHt , -ČONHČHfCHjo, -CH₀imidazol, -COC(CH₃)₃, -CH(OH)CF₃, -CO-imidazolyl, -CO-pyrazolyl, oxadiazolidinonylskupinu, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, pyrazolylskupinu, -so₂nh₂, -c(ch₂ch₃)=n(oh) , -c(cf₃)=n(oh), fenylskupinu , acetoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, -N(CH₃)(CHO), cyklopropylmethoxyskupinu, -CONR¹³R¹⁴, -CONHOH, (diethylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (N-ethyl,N-methylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (4-methylpiperazinylethy 1)aminokarbonylskupinu, (pyrrolidinylethyl) aminokarbonylskupinu, (piperidinylethyl)aminokarbonylskupinu, -NHCOCH₂NHCH₃, N-(2-(4-morfolino)ethyl)aminokarbonylskupinu a N-(2-(N,Ndimethylamino)ethyl)aminokarbonylskupinu;

p představuje číslo 0; a

- 132 -

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující s e t í m , že '

r12A ' pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu;

R¹³ představuje skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího heterocyklus obecného vzorce nebo atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, chránící skupinu aminoskupiny, když R¹³ je vázán k dusíku a chránící skupinu hydroxyskupiny nebo karboxyskupmy, když R je vázán ke kyslíku;

«·* · · ·· «· ·* « · · v ·* ··

133

R^13A a R^14A mohou být alternativně spojeny za vzniku skupiny vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R¹⁵)CH2CH₂nebo -CH₂CH₂OCH₂CH₂~;

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

benzylskupinu, která je substituována 0 až 2 substituenty R³^ a 0 až 2 substituentv R³²; a heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího thiazolyl, indazolyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl a thieno[3,2-c]pyrazolyl, přičemž uvedený heterocyklus je substituován 0 až 2 zbytky R³¹;

R³², pokud se jedná o substituent na uhlíku, představuje při každém svém výskytu zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)pOR¹³, -(CH2) CONHR¹³, -CONH2, -COjH, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), atom halogenu, methoxyskupinu, methylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, allyloxyskupinu, -co2ch₃, -nhcho, -nhcoch₃, -oco₂ch₃, -ch=nch₂ch₂oh, -oconhch₂c₆h₅, -oconhch₃, oxazolidinylskupinu, -CsC-CH₂OH, -COCH₃, hydroxyethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 4 atomy halogenu nebo hydroxyskupinami, tetrazolylskupinu -OCH₂CONH₂, • · « ·· » · · ··· · · • * · · · ··· ♦·· ·· ·· • 9

- 134 -conhnh₂, -ch=nnhconh₂, -conhoch₃, -ch₂ch(oh)ch₂oh, adamantamidoskupinu, hydroxyethoxyskupinu, dihydroxyethylskupinu, -C(NH₂)=NH, -CONHCH₃, -B(OH)₂, benzyloxyskupinu, -CONHCH₂CH₃, -CON(CH₂CH₃)₂, methylthioskupinu, -SO₂CH₃, -NHCONH₂, -NHCONHCH₃, -nhcoch₂n(ch₃)₂, -nhcoch₂nhch₃, -nhcoch₂nhco₂ch₂c₆h₅, -nhcoch₂nh₂, -nhcoch(ch₃)nhco₂ch₂c₆h₅, -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHCO₂CH₂CgH₅, -NHCOCH(CH₃)NH₂,_ -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂, -CO₂CH₂CH₃, -CONHCH₂CH₂CH₃, -CONHCH(CH₃)₂, -CH₂-Ímidazol, -COC(CH₃)₃, -CH(OH)CF₃, -CO-imidazolyl, -CO-pyrazolyl, oxadiazolidinonylskupinu, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, pyrazolylskupinu, -SO₂NH₂, -C(CH₂CH₃)=N(OH), -C(CF₃)=N(OH), fenylskupinu, acetoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, -N(CH₃)(CHO), cyklopropylmethoxyskupinú, -CONR³³R¹⁴, -CONHOH.

(diethylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (Nethyl,N-methylaminoethyl)aminokarbonylskupinu, (4-methylpiperazinylethyl)aminokarbonylskupinu, (pyrrolidinylethyl)aminokarbonylskupinu, ípiperidinylethyl)aminokarbonylskupinu, -NHCOCH₂NHCH₃, N-(2-(4-morfolino)ethyl)aminokarbonylskupinu a N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)aminokarbonylskupinu;

p představuje číslo 0; a

R³², pokud se jedná o substituent na dusíku, představuje methylskupinu.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující s e t í m , že

R⁴ a R⁷ představuje každý nezávisle benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, pyrrolylmethyl135 ·· * · ’ ··

4 4 ♦·· 44

4 4 ·· • 44 4··· skupinu, methoxybenzylskupinu, isobutylskupinu, nitrobenzylskupinu, aminobenzylskupinu, thienylmethylskupinu, hydroxybenzylskupinu, pyridylmethylskupinu, naftylmethylskupinu, thiomethylbenzylskupinu, thiazolylmethylskupinu, 3,4methylendioxybenzylskupinu nebo N,N-dimethylaminobenzylskupinu;

* <★ T * „

R²² a R²³ představuje každý nezávisle allyl, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, n-butyl, isobutyl, CH₂CH=C(CH₃)2, pyridylmethyl, pyridyl, methallyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, fenyl, benzyl, isoprenyl, propargylmethyl, pikolinylmethyl, methoxymethyl, cyklohexylmethyl, dimethylbutyl, ethoxymethyl, naftylmethvl, methyloxazolinylmethyl, naftyl, methyloxazolinyl, vinyloxymethyl, pentafluorbenzyl, chinolinylmethyl, karboxybenzyl, chlorthienylmethyl, benzyloxybenzyl, bifenylmethyl, fenylbenzyl, adamantylmethyl, cyklopropylmethoxybenzyl, methoxybenzyl, methylbenzyl, ethoxybenzyl, hydroxybenzyl, hydroxymethylbenzyl, aminobenzyl, formylbenzyl, kyanobenzyl, cinnamyl, allyloxybenzyl, fluorbenzyl, difluorbenzyl, chlorbenzyl, chlormethylbenzyl, fluormethylbenzyl, jodbenzyl, brombenzyl, cyklobutyl, formaldoximbenzyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, nitrobenzyl, (H₂NC(=O))-benzyl, methoxykarbonylenzyl, ethoxykarbonylbenzyl, tetrazolylbenzyl, dimethylallyl, aminomethylbenzyl, (O-benzylformaldoxim)benzyl, (O-methylformaldoxim)benzyl, (CH₃O₂CO)benzyl, (HOCH₂CH₂N=CHJbenzyl, N-benzylaminokarbonylbenzyl, N-methylaminobenzyl, N-ethylaminobenzyl, N-ethylaminomethylbenzyl, acetylbenzyl, acetoxy136 benzyl, N-hydroxyaminobenzyl, skupinu fenylmethylboronové kyseliny, N-hydroxylaminomethylbenzyl, (hydroxy1)ethylbenzyl, (CH₃C(=NOH)benzyl, (H₂NNHC(=O)benzyl, (H₂NC(=O)NHN=CH)benzyl, (CH₃ONHC(=0)benzyl, (HONHC(=O)benzyl, (CH₃NHC(=0)benzyl, N,N-dimethylaminokarbonylbenzy1, (HOCH₂CH(OH)CH₂O)benzyl, hydroxyethoxybenzy 1, (oxazolidinyl)benzyl, (hydroxy)pentyl, pentenyl, (hydroxy)hepty1, (hydroxy)buty1, (karboxy)buty 1, (methoxykarbonyl )butyl, (methylthio)benzyl, (methylsulfonyl)benzyl, N,N-dimethylaminomethy1benzyl, N-methylaminomethylbenzyl, glycylaminobenzyl, Ν,Ν-dimethylglycylaminobenzyl, alanylaminobenzyl, (n-fenylmethoxykarbonyl)alanylaminobenzyl, fenylalanylaminobenzyl, (N-fenylmethoxykarbonyl)fenylalanylaminobenzyl, (CH₃CH₂NHC(=0)benzyl, Ν,Ν-diethylaminokarbonylbenzyl, N-ethylaminokarbonylbenzyl, N-propylaminokarbonylbenzyl, N,N-diisopropylaminokarbonylbenzy1, N,N-di-n-propylaminokarbonylbenzy1, (hydroxypropinyl)benzyl, (imidazolyl-C(=0))benzyl, (pyrazolyl-C(=0) )benzyl, (pyridylmethylaminokarbonyl)benzyl, (oxadiazolidinonyl)benzyl, trifluoracetylbenzyl, (pyrazolyl)benzyl, (H₂NSO₂)benzyl, dihydroxyethylbenzyl, (MeHNC(=0)NH) benzyl, (H₂NC(=o)NH)benzyl, (HC(=o)NH)benzyl, methansulfonylpentyl, methoxypentyl, N-formylN-methylaminobenzyl, acetylaminobenzyl, propionylbenzyl, butyrylbenzyl, (CH₃CH₂C(=NOH)benzyl, (trifluorhydroxyethyl)benzyl), (CF₃C(=NQH)benzyl, (N-methylglycyl)aminobenzyl, ((4-morfolino)ethyl)aminokarbonylbenzyl, (N, N-dimethylaminoethyl)aminokarbonylbenzyl, (N, N-diethy1aminoethyl)aminokarbonylbenzyl, (4-methylpiperazin-l-ylethyl)aminokarbonylbenzyl, k ·

- 137 (benzyl-NHC(=O)O)benzyl, (CH₃NHC(=O)O)benzyl, (NH₂C(=O)CH₂O)benzyl, (NH₂C(=NH))benzyl, ((N-fenylmethoxykarbonyl)glycylamino)benzyl, (imidazolylmethyl)benzyl, ((CH₃)₃C-C(=O)Jbenzyl, (n-methyl-N-ethylaminoethyl)aminokarbonylbenzy1, (pyrrolidinylethylJaminokarbonylbenzyl, (piperidinylethyl)aminokarbonylbenzyl, (H₂NC(=NOH)benzyl, (H₂NC(NOH)fluorbenzyl, benzimidazolyl1 Λ/ « W t -- *» H -· * *·* methyl, benzotriazolylmethyl, indazolylmethyl, benzoxazolinylmethyl, benzisoxazolylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, N-butylaminobenzyl, Ν,Ν-dimethylaminobenzyl, N-propylaminobenzyl, N-methylaminomethylbenzyl, ethoxykarbonylbenzyl, N-methylaminokarbonylbenzyl, glycylaminobenzyl, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylbenzyl, N,N-diethylaminobenzyl, alanýláminobenzyl, fenylalanylaminobenzyl, (n-methylglycy1)aminobenzyl, (H₂NC(=NOH))benzyl, (CH₃C(=NOH))benzyl,v

2- amino-5-benzoxazolylmethyl, 3-amino-5-benz- isoxazolylmethyl, 3-amino-5-indazolylmethyl,·

3- methylamino-5-indazolylmethyl, 3-ethylamino-

5-indazolylmethyl, 3-methyl-5-indazolylmethyl, 3-ethyl-5-indazolylmethyl, 3-methoxy-5-indazo-' lylmethyl, 3-methoxykarbonyl-5-indazolylmethyl, 3-chlor-5-indazolylmethyl, 3,4-methylendioxybenzyl, pyridylmethyl, 3-(2-thiazolylaminoo. karbonyl)benzyl, 3-(4-methyl-2-thiazolylamino-K karbonyl)benzyl, 3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylaminokarbonyl)benzyl, 3-(5-methyl-í,3,4-thiadiazol-j.

2- ylaminokarbonyl)benzyl, 3-(5-terc.butyl-Vj

1,3,4-thiadiazol-2-ylaminokarbonyl)benzyl,1

3- (5-methyl-2-thiazolylaminokarbonyl)benzyl,|

3—(4,5-dimethyl-2-thiazolylaminokarbonylJbenzyl,'

3-(2-imidazolylaminokarbonyl)benzyl,

3-(2-pyridylaminokarbonyl)benzyl, • 9

- 138 9 9· •9 a · *9 »9»9

3-(2-benzothiazolylaminokarbonyl)benzyl,

3-(2-benz imidazolylaminokarbony1)benzyl,

3-(2-thiazolyloxy)benzyl nebo

3-(2-pyridinyloxy)benzyl.

01-2599-97-Če