KR830001668B1 - 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 - Google Patents
삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830001668B1 KR830001668B1 KR1019790003789A KR790003789A KR830001668B1 KR 830001668 B1 KR830001668 B1 KR 830001668B1 KR 1019790003789 A KR1019790003789 A KR 1019790003789A KR 790003789 A KR790003789 A KR 790003789A KR 830001668 B1 KR830001668 B1 KR 830001668B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- biphenyl
- isoquinoline
- compound
- dihydro
- triazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- KDZPPKQYVFWGGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C=CC2=C1 KDZPPKQYVFWGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)CC2=C1 BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZJVWBKTDIAYDS-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CN2C1=NC=N2 BZJVWBKTDIAYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=CN3C=CC2=C1 BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLXXXARBUTGBS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane titanium Chemical compound O1CCOCC1.[Ti] HQLXXXARBUTGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DJMGNXVDSKBCMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-3h-imidazo[2,1-a]isoindole Chemical compound N=1C(=C2C=CC=CC2=C2)N2CC=1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 DJMGNXVDSKBCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWDJBNZFAWTFA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3CCN2N=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CHWDJBNZFAWTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBIRWMQOSVFNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3CCN2C=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PJBIRWMQOSVFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYYAKNAUNSALU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound N=1N2CC3=CC=CC=C3C2=NC=1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UHYYAKNAUNSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIXIRMPQZJCSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN2C=CC3=CC=CC=C3C2=N1 ULIXIRMPQZJCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBZGTKIGNRNMP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)-3h-imidazo[2,1-a]isoindole Chemical compound N=1C(=C2C=CC=CC2=C2)N2CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 PVBZGTKIGNRNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNCGCHIHYPNOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3CCN2C=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 KDNCGCHIHYPNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOCALOBITXQFS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound N=1N2CC3=CC=CC=C3C2=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 GTOCALOBITXQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWYKIBVZBXMCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)-6,7-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a][2]benzazepine Chemical compound N=1N2CCCC3=CC=CC=C3C2=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MWYKIBVZBXMCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFPRASEAAJJJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MLFPRASEAAJJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGXPBXQDWPHRE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)-3h-imidazo[2,1-a]isoindole Chemical compound N=1C(=C2C=CC=CC2=C2)N2CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZGXPBXQDWPHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFMWWRZUMCGQON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3CCN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KFMWWRZUMCGQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLITXPKXINGAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3CCN2C=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FKLITXPKXINGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMJOWWMFGLIBW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)N(N)CC2=C1 HBMJOWWMFGLIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWECOCNUDMLAII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(O)CC2=C1 PWECOCNUDMLAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXAUMBEMYXIPK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2-benzazepine Chemical compound C1CCN=CC2=CC=CC=C21 GFXAUMBEMYXIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSPBBGIMCSHSZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C1=NC=C2 GMSPBBGIMCSHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAYTSAISXXHDX-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-2-(4-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound N1=C2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JBAYTSAISXXHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPSUACXPQCJLPL-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-2-(4-phenylphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=1N2C=CC3=C(Cl)C(Cl)=CC=C3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CPSUACXPQCJLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJBSFOXORQUJG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-phenylphenyl)-3h-imidazo[2,1-a]isoindole Chemical compound C1N2C=C3C=C(Cl)C=CC3=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GZJBSFOXORQUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNJHXVBRWQPNH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2CCC=3C(Cl)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YHNJHXVBRWQPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSQTCFEILGJBG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=N3)C=1CN2N=C3C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PXSQTCFEILGJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHFINFCYKCIFI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-phenylphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=1N2C=CC=3C(Cl)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CSHFINFCYKCIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHHRCAKQBKIJN-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2CCC=3C(OCC)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DBHHRCAKQBKIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOZIYIJQRTZNY-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2C=CC=3C(OCC)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WCOZIYIJQRTZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGCDQSNBUEZPU-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-2-(4-phenylphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=1N2C=CC=3C(OCC)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXGCDQSNBUEZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTNOXKRKRPEPTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2CCC=3C(OC)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OTNOXKRKRPEPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGUFISOICARNC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2C=CC=3C(OC)=CC=CC=3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UNGUFISOICARNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHIJLCVDBYZQQH-UHFFFAOYSA-N 8,9-dichloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3CCN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UHIJLCVDBYZQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZAYUMBPHCAMB-UHFFFAOYSA-N 8,9-dichloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3CCN2C=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CPZAYUMBPHCAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAEWWBJCNLHLGX-UHFFFAOYSA-N 8,9-dichloro-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3C=CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SAEWWBJCNLHLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCARDHSKDKAFL-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CCN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YLCARDHSKDKAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJSVHKOXJCRFI-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CCN2C=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CCJSVHKOXJCRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRQYXXZRSHXMI-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3C=CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KJRQYXXZRSHXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOYLHITTXUJDK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2CCC3=CC(Cl)=CC=C3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XYOYLHITTXUJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOSRWISYCQHON-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=1N2CCC3=CC(Cl)=CC=C3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YWOSRWISYCQHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCYPDCXUNIHNE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound N1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YJCYPDCXUNIHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYSCTWIRAAIJJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N=1N2C=CC3=CC(Cl)=CC=C3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RGYSCTWIRAAIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQBZMHAMJWWAGZ-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-2-(4-phenylphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=1N2C=CC3=CC(OCC)=CC=C3C2=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XQBZMHAMJWWAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITHBHVMTHPVLN-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-3h-imidazo[2,1-a]isoindole Chemical compound N=1C2=C3C=C(OC)C=CC3=CN2CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LITHBHVMTHPVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMDIVBODLTMOJ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoindole Chemical compound N1=C2C3=CC(OC)=CC=C3CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PRMDIVBODLTMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVDMUOYDXIQGO-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CCN2C=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LNVDMUOYDXIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNFSCULOBKQQY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-(4-phenylphenyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=CN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PLNFSCULOBKQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMKBIDHVKPOCB-UHFFFAOYSA-N 9-ethoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC(OCC)=CC=C3CCN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTMKBIDHVKPOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJVGQBHSWCRJO-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC(OC)=CC=C3CCN2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SHJVGQBHSWCRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFELQJHSRPJJTC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC(OC)=CC=C3CCN2C=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OFELQJHSRPJJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XDGJPYMXPXATNG-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.ClC1=CC=CC=C1 XDGJPYMXPXATNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000012850 discrimination method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PWDGLIWNOMOQHM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrazine;hydrate Chemical compound O.NN.CCO PWDGLIWNOMOQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 삼환식 0-융합된 질소함유 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서 R 및 R1는 각기 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 (C1-C4) 알콕시 중에서 선택되고 A는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-일 수 있고 : X는 질소원자 또는 CH 그룹을 나타낸다. 본 화합물은 뛰어난 항-생식 용도를 지닌다.
1,2,4-트리아졸[5,1-a] 이소인돌, 1,2,4-들트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린 및 상응하는 5,6-디하이드로 유도체들 모두가 2-위치에 페닐그룹을 함유하고 있음은 미합중국 특허 제 4,007,276호 및 제 4,075,341호에 밝혀져 있다. 2-위치에 페닐그룹을 함유한은 이미다조[1,2-a] 이소퀴놀린도 미합중국특허 제4,075,342호에 기술되어 있다. 상기에 언급된 복소환식 구조물의 2-위치에서의 페닐그룹은 여러가지로 치환될 수도 있다(예를들면 알콕시, 알릴옥시, 할로, 알킬 등에 의해). 그러나 비페닐일 치환에 대해서는 아직까지 기술된 바가 없었다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 X가 질소원자를 나타낼 경우, 다음 4가지 구조로 나타낼 수 있다.
a) 1,2,4-트리아졸로 [5,Ⅰ-a] 이소인돌
b) 5,6-디하이드로 -1,2,4-트리아졸로 -10[5,1-a] 이소퀴노린
c) 1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소퀴놀린
d) 6,7-디하이드로 -5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a][2]벤즈아제핀
상기 일반식(Ⅰ)에서 X가 CH 그룹을 나타낼 경우, 다음 4가지 구조를 나타낼 수 있다.
e) 아미다조 [2,1-a] 이소인돌
f) 5,6-디하이드로 이미다조 [2,1-a] 이소퀴놀린
g) 이미다조 [2,1-a] 이소퀴놀린
h) 6,7-디하이드로-5H-이미다조 [2,1-a]
[2] 벤즈 아제핀
A가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고 X는 질소원자 또는 CH 그룹이며, R 및 R1은 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 바람직하다.
A가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, X는 질소원자이며, R, R1모두 수소인일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 가장 바람직하다. 또 다른 가장 바람직한 화합물은 A가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고 X가 CH 그룹이며, R, R1모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 포함된다.
약물학적으로 허용되는 염에는 락트산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 옥살산, 글루타르산, 시트르산, 말산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 사이클로헥산 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염 및 염산, 브롬화수소산, 황산과 같은 무기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 이들 염은 종래의 방법에 따라 제조된다.
본 발명 화합물은 근본적으로 기호 X의 성질과 반응 기질에 따라 다른 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 X가 질소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 a)로부터 화합물 d)는 미합중국특허 제4,075,341호에 기술된 바와 같은 방법 즉, 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ)의 비페닐일 유도체와 축합 시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 일반식에서
R, R1및 A는 전술한 바와 같고, R2는 다음 그룹 중의 하나를 나타낸다.
여기에서 R3는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다. 이 두 반응물질은 또한 그들의 상응하는 산의 염형태로도 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 축합반응은 일반식(Ⅱ)의 중간화합물을 몰 비율로 일반식(Ⅲ)의 유도체 적어도 1몰 당량과 5 내지 15시간 가량 동안(C1-4) 알칸올, (C1-4) 알콕시-(C1-4)-알칸올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 그 혼합물 중에서 선택된 유기 용매중에서 임의로 접촉시킴으로써 간단하게 수행된다. 축합이 일어나는 온도는 약 60℃에서부터 반응 혼합물의 환류온도까지 다양하게 변할 수 있다. 원하는 최종 화합물을 최종적으로 이 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법으로 회수및 정제한다. 이 방법에는 증발, 침전물이 결정화 될 때가지의 반응 혼합물의 냉각, 또는 적합한 용매를 사용하여 최종 생성물을 추출하고 이어서 증발 시킴으로써 용매를 제거하는 과정이 포함된다.
필요할 경우, 컬럼 크로마토그라피 또는 재결정화 하여 더욱 정제한다.
X가 질소원지아고 A가 -CH=CH- 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 유용한 방법은 일반식(Ⅳ)의 2-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온을 일반식(Ⅴ)의 니트릴과 접촉시키는 것이다.
상기 일반식에서 R 및 R1은 전술한 바와 같다.
화합물(Ⅳ) 및 화합물(Ⅴ)와의 반응은 적합한 용매계 중에서 수행될 수 있으나 또한 용매없이 단순히 두 반응 물질을, 바람직하게는 촉매와 함께 혼합하여 일어날 수도있다. 그러나 이 반응을 커다란 배찌에서 수행할 때는 반응물의 점도를 낮추고 반응 물질의 혼화를 용이하게 하기 위해 약간의 용매를 가하는 것이 바람직하다. 각종의 여러가지 용매를 사용할 수있다. 적합한 용매는 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 알칸올, 메톡시-에탄올, 에톡시-에탄올 및 프로폭시-에탄올과 같은 저급알콕시-알칸올, 염소화된 저급 탄화수소, 에틸렌글리콜, 벤젠, 클로로벤젠 톨루엔, 니트로벤젠, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르트리아미드및 이들의 혼합물 등이다. 반응온도는 실온에서부터 용매중에서 수행할 경우 반응 혼합물의 비등 온도까지 변화할 수 있다. 일반적으로온도는 60 내지 160℃가 바람직한데 이는 이 상태하에서는 반응 속도가 빠르고 원치 않는부산물의 생성이 방지되기 때문이다. 두 반응물질은 일반적으로 동분자량씩 사용되나 어떤 경우에는, 특히 반응을 용매없이 수행할 경우, 혼화를 용이하게 하기 위해 니트릴을 1 내지 20% 몰당량 초과하여 가할수 있다. 이 반응은 일반적으로 촉매 존재하에서 실시한다. 알카리 금속 하이드록사이드, 알콕사이드및 하이드라이드와 같은 염기성 촉매가 만족할만한 결과를 나타내는 것으로 알러져 있다. 전이금속염 및 황원소는 물론 4급 유기아민 또한 촉매로서 적당하다. 전이 금속염중 염화제이철 및 아세트산 아연이 특히 바람직하다. 수득된 최종 생성물은 공지방법에 의해 회수한다. 수득된 일반식(Ⅳ)의 반응물은 여러가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 가장 편리한 방법에는 최종 단계로서 하이드라진과 일반식(Ⅳ)의 이소쿠마린과의 반응이 포함된다.
상기 일반식에서 R 및 R1은 전술한 바와 같다.
화합물(Ⅵ)의 제법은 문헌상에 잘 기록되어 있으며 편리한 방법은 상응하는 1-이소크로마논을 Br2로 브롬화시킨 후 이어서 1,2-디클로로에탄 중에서 트리에틸아민으로 탈브룸수소화시켜 편리하게 수행할 수 있다. 용매로서 하이드라진 하이드레이트 에탄올 용액을 사용하여 하이드라진과 선택된 외소쿠마린을 실온에서 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물에 산을 첨가하여 중간물질인 2-아미노-3,4-디하이드로-3-하이드록시-이소퀴놀린-1(2H)-온을 원하는 2-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온으로 전환시킨다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 상기의 X가 DH 그룹인 일반식(Ⅰ)의 e)내지 h)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 비페닐일-할로메틸 케톤과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시킴으로서 편리하게 제조된다.
상기 일반식에서 A, R 및 R1은 전술된 바와 같다.
이 반응은 문헌(F. Krohnke et al. Chem. Ber., 95, 1128, 1962)에 기술된 도식에 따라 수행된다. 실제로 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 두 반응물 동분자량씩을 실온과 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 염소화된(C1004), 탄화수소,디옥산, 테트라하이드로푸탄, 벤젠, 톨루엔 또는 이들 혼합물과 같은 유기용매 존재하에 접촉시킨다. 그 결과 얻어진 생성물은 X가 CH 그룹인 일반식(Ⅰ)화합물의 하이드로할라이드이며 희석된 알카리 하이드록사이드, 탄산염 도는 수산화 암모늄과 같은 수성 염기로 처리하면 상응하는 유리염기가 얻어진다. 최종 생성물은 일반식 a)부터 d)까지의 물질을 회수하는데 예시된 방법으로 회수한다. 최종적으로 일반식중 A가 -CH2-CH2-인 상기 일반식(Ⅰ)화합물은 A가 -CH=CH-인 상응하는 화합물을 목탄상의 팔라듐으로 촉매적 수소화 시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 주목된다. 이들은 A가 -CH2-CH2-인 상응하는 화합물을 촉매적으로 탈수소화 시킴으로써 제조될 수도 있다. 사용될 수 있는 여러가지의 유용한 탈수소화용제중에는 황, N-브로모아세트아미드, 브름, 테트라아세트산염, 클로라닐 및 이산화 망간 등이 있다. 후자는 문헌(Pratt et al., J. Org. Chem. 26, 2973, 1961)에 기술된 바와같이 습한 상태에서 제조될 수 있으며 제이·콜드만 등이 문헌(J. Org. Chem. 34, 1979, 1969)에 보고한 조건하에 사용된다.
본 발명화합물은 매우 흥미 있는 항-생식 용도를 지닌다. 좀더 자세히 말하면 이들은 쥐, 햄스터, 개, 원숭이 및 비비와 같은 실험 동물에 따른 약물학적 경로로 투여시교미 착상 후 불임 효과를 나타낸다. 더우기, 이들 새로운 화합물의 불임작용으로 호르몬제 사용시와 타 생화학적 효과와는 관련이 없다.
항-생식제로서의 새로운 삼환식의 0-융합된 질소함유 화합물의 용도에는 상술한 용도의 모든 산업상 적용이 언급되며 새로운 화합물을 약제학적 조성물로 만드는 것도 포함된다. 상술된 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 실제로 본 발명의 특이적인 목적이 된다. 임신조절은 보통 호르몬제의 투여를 통해 여러가지 방법으로 행해질 수 있다. 여기에는 배란억제 즉 난자 수송, 수정, 수정란 착상의 덕제, 태아의 흡수제거, 또는 유산 등이 포함된다. 배란억제만이 임상적으로 유용한 성공적인 방법으로 개발되었다. 본 발명 화합물은 주기를 걸른(missed period) 다음의 필요할때에 또는좀더 진전된 임신을 중지시키기 위해 1회 이상 비호르몬성 화합물을 비경구, 경구 또는 질내투여할 수 있게됨으로써 이러한 문제에 새로이 접근하게 되었다. 항-생식 작용을 평가하기 위한 표본 실헐을 체중 100 내지 130g의 시리아산 골덴햄스터 암컷으로 행했다. 동물들을 짝지워 주고 짐내에 정액의 존재로 이를 확인하였다. 우리의 실헐실에서와 다조사자들의 실험실에서 질 정액에 의해 짝지워진 것이 확인된 동물의 90 내지 100%가 임신이 되었기 때문에 정액이 검출된 날을 임신 제1일로 생각하였다. 임신은 후에 태아 존재나 자궁의 착상 부위에서 검사할 때 확인한다. 동물의 태아를 유산한 경우에도 동물의 임신하였다는 증거로 착상 반흔은계속 남아 있다. 보통 사용되는 약제학적 용액에 높은 용해도를 지니는 본 발명 화합물을 벤질벤조 에이트 20%를 함유하는 참기름에 용해시켜 임신 4일째부터 시작하여 5일간(4 내지 8일에) 1일 10mg/kg을 피하로 투여한다. 동물을 임신 14일째에 검사하여 임신의 증거(착상 부위, 태의 흡수 제거 또는 상태아), 출혈 및 자궁, 태반 또는 태아 이상의 증거를 알기 위해 자궁을 실험하였다. 만일 치료받은 동물의 적어도 60%에서 생태아가 감소되었고 착상 부위에서 이 동물이 임신되었다는 것이 증멸된다면 이 화합물은 활성이 있는 것으로 간주한다. 본 발명 화합물은 위에서 언급된판단법에 따라 활성이 있는 것이 증명되었다. 그리고 본 화합물은 용량-활성 관계를 시험하고 동물 50%에서의 100%활성(생태아가 없어짐) 즉 상응하는 ED50치를 측정하였다. 다음 표는 본 발명의 몇몇 전형적인 화합물의 ED50치를 나타낸 것이다.
[표1]
본 발명의 화합물의 항-생식작용은 예를들면 쥐, 개, 원숭이 및 비비와 같은 타 동물에서 조사할 때에도 상기와 같은 판별법 및 실험 조건으로 시험한다.
전형적인 실험에서는 체중 200 내지 300g의 스프레그-폴리(Sprague-Poly) 암쥐에 시험 화합물 20mg/kg을 20%의 벤질벤조에이트를 함유하는 참기름에 용해하여 임신 6일째부터 시작하여 5일간 연속 피하처리하였다. 쥐를죽이고 16일째에 검사하여 상기의 햄스터에서와 같이 자궁을 시험하였다. 또한 이 실험에서 본 발명화합물은 치료 받은 쥐의 적어도 60%에서 생태아를 감소시켰다. 실시예 1 화합물의 ED50치를 측정하고 그 결과를 다음 표에 기술하였다.
[표2]
본 발명 화합물을 경구투여할 시에도 좋은 결과가 얻어졌다. 이러한 성질을 평가하는 실험은 본 화합물을 피하 대신 경구 투여하는 것을 제외하고는 상기와 같은 방법에 따라 햄스터를 사용하여 시행하였다.
10mg/kg경구 용량에서 생태아 약 60%의 감소가 관찰되었다. 실시예 1,3 및 6 화합물의 ED50치를 측정하고 그 결과를 다음 표에 기술하였다.
[표3]
본 발명 화합물은 또한 질내 투여시에도 활성이 있는 것이 증명되었다. 햄스터에 대한 표본 실험에서, 실시예 1의 화합물은 약 0.20mg/kg의 ED50을 나타냈다. 마지막으로 본 발명화합물은 매우 낮은 독성을 나타냈다. 다음 문헌에 따라 측정된 이들 화합물의 LD50치는 생쥐에 복강내투여시 600mg/kg이상이다.
[참조 Lichtfield and Wilcoxon Journ. Pharm. Expt. Ther, 96, 99, 1949]
본 발명 화합물이 경구투여시에도 탁월한 항-생식작용을 나타내며, 일반적인 약제학적 담체에 매우 잘용해된다는 사실은 의심할 바 없이 중요한 성질을 나타낸다. 예를들면, 높은 용해도는 화합물을 신속히 흡수되도록하고 적당하고 좀더 내성이 좋은 주사용 제령이되도록 만들어 활성분이 담체에 현탁된 상응된 제형보다 결점이 적도록 한다. 하편, 또한 경구 또는 질내투여시의 활성으로 이 화합물이 약제학적으로 더욱 허용되는 제제로 융합되도록 한다. 그러므로 본 발명 화합물은 여러가지 경로로 투여될 수 있다.
경구, 피하, 근육내 또는 질내 경구투여하기 위해서는 이 물질을 정제, 분산제, 캅셀제, 과립제, 시럽제, 엘릭서 및 용액과 같은 제형으로 만든다. 경구용 조성물은 훌륭하고 맛있는 제제가 되도록 감미제, 향료, 착색제 제피 및 보존제와 같은 통상 보조제 한가지 이상을 함유할 수 있다. 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 유당 및 달크와 같은 불활성 희석제 : 전분, 알긴산과 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 같은 과립화 및 붕해제 전분, 젤라틴, 아라비아검 및 플리비닐피롤리돈과 같은 결합제 : 마그네슘 스테아레이트 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제 등의 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성성분을 함유할 수 있다. 시럽, 엘릭서 및 용액은 이미 알려진 바와 같이 제형한다. 이들은 활성화합물과 함께 메틸셀루로즈, 하이드록시 에틸-셀룰로즈, 트라가칸트및 나트륨 알기네이트와 같은 현탁제 : 레시틴, 폴리옥시에틸렌스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 습윤제 및 일반적인 보존, 감미 및 완충제를 함유할 수있다. 캅셀이나 정제는 활성성분 만을 단독으로 함유하거나, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 카올린과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합된 활성성분을 함유할 수 있다. 경구 투여외에, 피하 또는 근육내투여와 같이 본 발명 화합물의 다른 유용한 투여방법도 적용될 수 있다. 따라서 활성성분을 주사용 제형으로도 만든다. 이 조성물은 알려진 방법에 따라 제형되며 상기에 언급된 것과 동일 또는 유사한 적당한 분산 또는 습윤제와 현탁 또는 완충제를 함유할 수 있다.
참기름, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 낙화생유 및 이들의 혼합물이 또한 부형제로 적합하다. 질삽입제는 젤라틴, 아디프산, 중탄산나트륨, 유당 등의 일반적인 담체와 혼합된 활성성분을 함유할 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 이들의 무독성, 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 투여될 수있다. 이들염은 유리 염기와 같은 정도의 활성을 지니며 이들 염은 염기를 적당한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조되고 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 대표적인 염으로는 염산염 브롬산염, 황산염과 같은 무기산연, 석시네이트, 벤조에이트, 아세테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 말리에이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 사이클로헥실설포네이트와 같은 유기산 염이 있다. 생식을 억제시키기 위해 적용되는 활성 성분의 용량을 화합물의 성질에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 상기의 일반식(Ⅰ)화합물 0.1내지 25mg/kg을 근육내 1회용량 투여하거나 또는 0.5내지 25mg/kg용량을 수회 경구 또는 질내에 투여(5 내지 10일 동안)할 때 우수한 결과가 얻어진다. 이러한 목적으로 사용되는 제형은 일반적으로 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체나 희석제와의 혼합물로써 활성성분 약 10내지 600mg을 함유한다.
다음 실시 예는 본 발명의 방법을 예시하며 일반식(Ⅰ)의 소모(Somo)화합물을 본 발명의 범위를 제한시킴이 없이 자세하게 기술하고 있다.
[실시예 1]
2-[1,1'-비페닐)-4-일] 1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
나트륨 0.075g을 무수에탄올 20ml에 용해시켜 제조한 용액을 2-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온 0.640g(0.004몰)과 4-페닐-벤조니트릴 0.720g(0.004몰)을 무수에탄올 20ml에 현탁시킨 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 오일 욕상에서 30분간 환류시킨 후 에틸렌글리콜 15ml를 가하고 약150℃로 오일욕의 온도를 맞춰 에탄올을 증류시킨다. 3시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 표제화합물을 결정으로 석출시킨다. 여과하여 화합물을 회수하고 메틸렌클로라이드/디에틸에테르=1/1의 혼합물로 재결정시킨다. 650mg이 수득된다. 융점 203 내지 305℃
[실시예 2]
1-[(1,1'-비페닐)-3일-]-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소퀴놀린
이 화합물은 2-아미노-이소퀴노린-1(2H)-온과 3-페닐-벤조니트릴로부터 출발하여 앞의 실시예의 방법에 따라 제조된다. 49% 수득한다. 융점 167내지 169℃
(에틸아세테이트로 부터)
[실시예 3]
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소퀴놀린
4-페닐-벤즈이미드산 에틸 에스테르 1.94g(0.0086몰)과 2-아미노-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-온 0.972g(0.006몰)으로 구성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 오일욕상에서 가열한다. 다음에 오일욕의 온도를 200℃로 올리고 밤새 이 상태로 보존한다. 냉각시키고 얻어진 물질을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 처음에는 경와셀린/디메틸에테르=9/1, 다음에는 경와셀린/디에틸에테르=8.2(V/V) 용출제를 사용하여 실리카겔을 통해 크로마토그라피 시킨다. 표제산물을 함유하는 획분을 모으고 얻어진 용액을 소량의 부피로 농축시킨다. 표제산물을 결정으로 석출시켜 여과 회수한다. 1.80g을 수득한다. 융점 143 내지 144℃(디에틸에테르/헥산으로부터)
[실시예 4]
2[(1,1'-비페닐-4-일]-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
이화합물은 N-아미노프탈이미딘과4-페닐-벤즈이미드산 에틸에스테르로부터 출발하여 실시예 3의 방법에 따라 제조된다. 수율 52% 융점231℃(에틸아세테이트로부터)
[실시예 5]
2[(1,1'-비페닐-4-일]-6,7-디하이드로-5H-1,2,-트리아졸로 [5,1-a][2] 벤즈아제핀
이 화합물은 2-아미노-4,5-디하이드로-2-벤즈아제핀 1(2H,3H)-온과 4-페닐-벤즈이미드산 에틸에스테르로부터 출발하여 실시예 3의 방법에 따라 제조된다. 수율 : 63%, 융점 135 내지 137℃(디에틸에테르로부터)
[실시예 6]
2-[(1,1'-비페닐-4-일] 이미다조 [2,1-a]이소퀴놀린
1-아미노-이소퀴놀린4.32g(0.03몰)과 [1,1'-비페닐)-4-일] 브로모-메틸-케론 8.25g(0.03몰)을 클로로포름 100ml에 용해시킨 용액을 비등수욕상에서 침전물이 분리될 때까지 약 10분간 가열한다. 용매를 대기압에서 증류시켜 버리고 잔류물을 진공하에서 30분간 100℃로 가열한다. 그런후 몰 50ml를 넣고 얻어진 용액을 10% 수산화나트륨 용액 70ml로 알카리로 만든다. 메틸렌클로라이드 500ml로 추출하고 용매를 증발시킨 후 얻어진 잔류물을 에틸렌글리콜 모노메틸에테르로 재결정시킨다. 수율 : 0.3g 융점 221 내지 222℃
[실시예 7]
당의 정은 다음과 같이 제조한다.
종래의 방법에 따른 아라비아검, 락토즈, 티탄 디옥산, 알루미늄락
[실시예 8]
주사용 바이알은 다음과 같이 제조한다.
[실시예 9]
정제는 다음과 같이 제조한다.
다음 화합물은 앞의 실시예에서-약술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-클로로-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-클로로-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-메톡시-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7,8-디클로로-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]-5H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-클로로-5,6-디하이드로 1,2,4-트리아졸로 [5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-클로로-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]8,9-디클로로-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-메톡시-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-메톡시-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8,9-디메톡시-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-에톡시-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-에톡시-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-클로로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-클로로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8,9-디클로로-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-메톡시-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-메톡시-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8,9-디메톡시-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-에톡시-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[,1,1'-비페닐)-4-일]-9-에톡시-1,2,4-트리아졸로[5,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-6,7-디하이드로-5H-1,2,4-트리아졸로[5,1-a][2]벤자제핀
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]-6,7-디하이드로-5H-1,2,4-트리아졸로[5,1-a][2]벤자제핀
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-클로로-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-클로로-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-메톡시-이미다조[2,1-a] 이소인돌
2-[(1,1'-비페닐)-2-일]-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-클로로-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-클로로-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8,9-디클로로-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-메톡시-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페린)-4-일]-8-메톡시-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8,9-디메톡시-5,6-디하이드로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페린)-2-일]-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-클로로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7,8-디클로로-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-메톡시-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-메톡시-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7,8-디메톡시-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-7-에톡시-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-8-에톡시-이미다조[2,1-a] 이소퀴놀린
2-[(1,1'-비페닐)-2-일-6,7-디하이드로-5-이미다조[2,1-a][2]-벤즈아제핀
2-[(1,1'-비페닐)-3-일]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-a][2]-벤즈아제핀
2-[(1,1'-비페닐)-4-일]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-a][2]-벤즈아제핀
출발물질의 제법
A) 2-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온
95% 에탄올(2000ml)중의 이소쿠마린(26g,0. 16몰) 용액을 25% 하이드라진 하이드레이트 수용액(64ml, 0.32몰)으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 2-아미노-3,4-디하이드로-3-하이드록시-1H(2H)-이소퀴놀린의 침전물에 10% 염산(150ml)을 가하여 실온에서 용해 및 탈수시킨다. 3시간 후 혼합물을 탄산나트륨 및 진공에서 증류시켜 회수하여 에탄올로 중화시킨다. 여과하여 표제화합물을 분류시키고 클로로포름으로 추출하면 표제 생성물 27.92g(98%)을 얻는다. 융점 103 내지 104℃
B) 2-아미노-4,5-디하이드로-2-벤즈아제핀-1(2H, 3H)-온
디메틸포름아미드 30ml와 테트라하이드로푸란 30ml에0-아미노-설폰산 2.7g 및 나트륨 하이드라이드 55% 오일상 현탁액 1.25g을 용해시킨 용액을 10℃온도에서 4,5-디하이드로-2-벤자제핀-1(2H, 3H)-dhs 9,66g(0.0176몰) 현탁액에 서서히 가한다. 1시간동안 실온에 방치시킨 후 혼합물을 NaCl 포화 용액에 붓고 유리층을 분리하여 테트라하이드로푸란과 디메틸포름 아미드의 1 : 1(V : V)혼합물 300ml(3×100ml)로 모액을 추출한다. 유기상을 합하여 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트 500ml와 함께 취하여 얻어진 유기용액을 HCl 3% 용액 200ml(5×40ml)를 추출한다. 산 추출물을 5% 수산화 나트륨 용액으로 알카리로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 증발시킨 후 얻어진 오일상 잔류물을 감압하에서 증류시킨다. 표제화합물 10g 수득 비점120℃/0.2mmHg
C) 2-아미노-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)온
이 화합물의 제법은 벨기에 왕국 특허 제780,885호에 기술되어 있다.
D) N-아미노프탈이미딘
이 화합물의 제법은 문헌(Bellasio et al., Annalidi Chimical, 59, 451, 1969)에 기술되어 있다.
E) 1-아미노-이소퀴놀린
이것은 시판품이다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의산염 적어도 1몰 당량을 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 산염 몰비율과 약 5내지 15시간 동안, 임의로(C1-4) 알칸올, (C1-4) 알콕시-(C1-4) 알칸옥, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리클 및 이의 혼합물 중에서 선택된 유기용매 중에서 약 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 접촉반응시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰa) 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R 및 R1은 각기 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 (C1-4)알콕시 중에서 선택되고 A는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-일 수 있으며 R2는 다음 일반식의 그룹중에서 선택된다.
(여기에서 R3는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790003789A KR830001668B1 (ko) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790003789A KR830001668B1 (ko) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830001283A KR830001283A (ko) | 1983-04-30 |
| KR830001668B1 true KR830001668B1 (ko) | 1983-08-23 |
Family
ID=19213395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790003789A KR830001668B1 (ko) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830001668B1 (ko) |
-
1979
- 1979-10-30 KR KR1019790003789A patent/KR830001668B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001283A (ko) | 1983-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| IE51507B1 (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
| PL163884B1 (pl) | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 9. Synthesis and Pharmacological Evaluation of (±) 9, 10-Dihydroxyaporphine [(±)-Isoapomorphine],(±)-,(-)-, and (±)-1, 2-Dihydroxyaporphine, and (+)-1, 2, 9, 10-Tetrahydroxyaporphine. | |
| EP0030351B1 (en) | Ergoline derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them | |
| EP0157219B1 (en) | 3n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| US4275066A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| KR830001668B1 (ko) | 삼환식의 o-융합된 질소함유 화합물의 제조방법 | |
| US4313950A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| EP0064317A2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| EP1268468B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs | |
| US5053513A (en) | Method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| Koniuszy et al. | Erythrina Alkaloids. XVI. Studies on the Constitution of Erysodine, Erysovine and Erysopine | |
| Garbrecht et al. | (8. beta.)-Ergoline-8-carboxylic acid cycloalkyl esters as serotonin antagonists: structure-activity study | |
| US7196197B2 (en) | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof | |
| NZ191960A (en) | Tricyclic or thofused nitrogen containing heterocycles | |
| JPH0710878A (ja) | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
| KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| EP0027348B1 (en) | 7,8-dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4816461A (en) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them | |
| JPS6111954B2 (ko) | ||
| KR900002053B1 (ko) | α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법 | |
| US3641019A (en) | Thiazolo-as-triazines | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |