CN1678611A - 氮杂－双环烷基醚及其作为α7－NACHR激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的1－氮杂－双环烷基衍生物，其中X是CH2或单键；Y是式(II、III、IV)的基团，并且其中R具有说明书中所定义的含义。这些化合物是α7烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂。本发明还涉及这些化合物制备方法、它们作为药物的用途以及包含这些化合物的药物组合物。

Description

氮杂-双环烷基醚及其作为α7-NACHR激动剂的用途
本发明涉及新的1-氮杂-双环烷基衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物组合物。
更具体而言，本发明在第一方面提供一种游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物：
其中
X是CH2或一个单键；
Y是下式的基团
或
R是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；
R1、R2和R3各自独立地是H、C1-C4烷基或CF3；
R4是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基。
这里所用的C5-C10芳基和杂-C5-C10芳基尤其是指任选地被一个或多个取代基取代的部分或完全不饱和的例如芳族的残基，其优选具有多至三个取代基，所说的取代基选自卤素，例如F、Cl、Br、I；CN；C1-C4烷基如甲基、乙基或丙基、C2-C4链烯基如乙烯基、C2-C4炔基，这些基团本身可以未被取代或可以被卤素所取代，例如二氟甲基或三氟甲基；C1-C4烷氧基，其本身可以未被取代或可以被卤素取代，例如三氟甲氧基；甲酰基、乙酰基；C1-C3烷氧基羰基；N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基；苯基、苯氧基；或这些取代基可以稠合，例如稠合成苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]二噁英和/或稠合成另外的杂环。杂-C5-C10芳基是一种包含一个、两个或三个选自N、O、S的杂原子的芳族杂环，例如任选地与如1或2个苯基环和/或另外的杂环稠合的5或7元芳族杂环残基。上述C5-C10芳基或杂-C5-C10芳基残基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基。
这里所用的C5-C10芳基和杂-C5-C10芳基优选地指的是部分或完全不饱和的例如芳族的残基，其任选地被一个或多个取代基、优选多至三个取代基所取代，所说的取代基选自卤素，例如F、Cl、Br、I；CN；C1-C4烷基，如甲基、乙基或丙基，该基团本身可以是未被取代的或者可以被卤素取代，例如二氟甲基或三氟甲基；C1-C4烷氧基，其本身可以是未被取代的或可以被卤素取代，例如三氟甲氧基；或者这些取代基稠合成，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或2，3--二氢苯并[1，4]二噁英和/或另外的杂环。杂-C5-C10芳基是一种包含一个、两个或三个选自N、O、S的杂原子的芳族杂环，例如5或7元芳族杂环残基，其任选地与1或2个苯环或另外的杂环稠合。上述C5-C10芳基或杂-C5-C10芳基残基的实例包括苯基、萘基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基。
酸加成盐尤其是式I化合物可药用的盐。对于分离或纯化目的而言，还可以使用非药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅仅使用可药用的盐或游离化合物(在适当情况下为药物制剂形式)，因此，优选这些形式。
由于在式I的化合物及其盐中存在不对称碳原子，所以这些化合物可以以光学活性形式或光学异构体混合物的形式存在，例如可以为外消旋混合物的形式。所有光学异构体及其包括外消旋混合物在内的混合物都是本发明的一部分。
在式I中，如果适用的话，优选下面的含义的独立、合并或者任何组合或亚组合形式：
(a)X是CH2；
Figure A0382073000071
(c)Y是
(d)R是1-异苯并呋喃基或取代或未取代的苯基，例如被单取代：在2、3或4位上被氯或氟、在2或3位上被CF3、在2位上被甲氧基、在3位上被三氟甲氧基；苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯；2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英；氰基；或被二取代，例如在2和5位、3和5位上被氟、或在2位上被氯和在6位上被氯取代。
优选的式I的氮杂-双环烷基衍生物具有如下定义，其中
X是CH2或单键；
Y是下式的基团
Figure A0382073000082
或
并且
R是苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，其各自可以未被取代或者可以被卤素、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-C3烷氧基羰基、N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、苯基、苯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基所单-、二-或三取代；或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基，这些基团本身可以未被取代或被卤素所单-、二-或三取代。
更优选地是如下定义的游离碱或酸加成盐形式的式I的氮杂-双环烷基衍生物，其中
X是CH2或单键；
Y是下式的基团
或
Figure A0382073000085
和
R是
(a)未被取代或被卤素、氰基、亚甲二氧基、C1-C4烷基(未被取代或被卤素所单-、二-或三取代)或C1-C4烷氧基(未被取代或被卤素所单-、二-或三取代)所单-、二-或三取代的苯基，
(b)萘基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基，或
(c)呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基或噻吩基。
更优选的是如下定义的游离碱或酸加成盐形式的式I的氮杂-双环烷基衍生物，其中
X是CH2或单键；
Y是下式的基团
或
Figure A0382073000092
和
R是
(a)未被取代或被卤素、氰基、亚甲二氧基、C1-C4烷基(未被取代或被卤素所单-、二-或三取代)或C1-C4烷氧基(未被取代或被卤素所单-、二-、或三取代)所单-、二-或三取代的苯基，
(b)萘基，或
(c)呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基或噻吩基。
除上主题外，本发明还提供了一种制备式I的化合物的方法，该方法包括的步骤有：
使式II的化合物：
            z-Y-R            (II)
其中Y和R的定义如上所述并且z是一种离去基团，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，与式III的化合物进行反应：
其中X的定义如式I的化合物所述，
然后，回收获得的游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物。
可以根据标准方法来进行该反应，例如，可以如实施例所述的那样来进行该反应。
式II的化合物是已知的或者可以由相应的已知化合物，例如如实施例中所述的，例如用与Coates WJ，McKillop A(1992)Synthesis 334-342所述的方法相似的方法来进行制备。式III的化合物是已知的。
或者，可以用包含下面步骤的方法来制备式I′的化合物：
其中：
X和R的定义如上所述并且Y′是
或
所说方法包括的步骤有：
使式IV的化合物：
其中Y′、z和X的定义如上所述，与式V的化合物进行反应：
其中R的定义如式I的化合物所述，
然后，回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式I′的化合物。
式IV的化合物是已知的或者可以由相应的已知化合物，例如实施例17中所述的方法来进行制备，例如可以通过使式III的化合物与式II′的化合物进行反应制备
        z-Y’-OH            (II’)
其中Y′是 或 并且z的定义如上所述。
式V的化合物(例如未被取代或被取代的苯基硼酸)是已知的或者可以由相应的已知化合物来进行制备。例如，可以使式VI的化合物：R-Br(VI)(其中R具有式I所提供的含义)，与硼酸三烷基酯在惰性溶剂中通过加入丁基锂在约-78℃至-25℃(例如约-40℃)的温度下反应约1小时至约6小时来提供式V的化合物，其中所说的惰性溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃或其混合物。
可以用已知方法来进行上述方法反应混合物的后处理和由此而获得的化合物的纯化。
可以以公知的方式由游离碱来制备酸加成盐，并且反之亦然。用于本发明的适宜的酸加成盐包括，例如盐酸盐和甲酸盐。
光学纯形式的式I的化合物可以用众所周知的方法如使用手性基质的HPLC由相应的外消旋体获得。或者，可以使用光学纯的起始材料。
可以用本身公知的方式通过适宜的分离方法将立体异构的混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配以及相似方法，将非对映异构体混合物分离成其各非对映异构体。这种分离可以在起始化合物的水平进行或者可以在式I化合物本身的水平进行。可以通过形成非对映异构的盐，例如通过与对映异构纯的手性酸形成非对映异构的盐或通过色谱法，例如通过使用具有手性配体的色谱底物的HPLC来对对映异构体进行分离。
在根据需要进行的另外一些加工步骤中，不应参与该反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在或者可以被保护起来，例如可以被一种或多种下述保护基团保护起来。然后，可以根据这里所述方法中的一种来全部或部分除去这些保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中并应当保护有关官能团不进行不希望的次级反应。保护基团的特性是其易于即在不发生不希望发生的次级反应的情况下被除去，一般通过溶剂解、还原、光分解被除去，或者还可以通过酶活性，例如在与生理学条件相似的条件下被除去，并且其不会存在于最终产品中。专家知道或者可以容易地确定适于上文和下文所述反应的保护基团。
在标准的参考著作中对保护基团对该类官能团的保护、保护基团本身以及其除去反应进行了描述，所说的标准参考著作如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”，Wiley，纽约1981；“肽类”第3卷(主编：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methodender organischen Chemie”(有机化学的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/l卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；以及JochenLehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物：单糖以及衍生物的化学)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。
这里所述的所有处理步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选地在这些所述的特定条件下进行，其可以在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(所说的溶剂或稀释剂优选如对所用试剂为惰性并且能溶解这些试剂的溶剂或稀释剂)、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂，如H+形式)的情况下进行，其取决于反应和/或反应物的类型，这些反应可以在降低、正常或升高的温度，例如在-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20℃至40℃下或在所用溶剂的沸点下，在大气压下或在闭合的容器中进行，在适宜的情况中可以在压力、和/或惰性气氛，例如在氩气下或氮气下进行。当进行体外试验和用动物进行试验时，在下文被称为本发明物质的本发明的化合物以及其可药用的酸加成盐表现出有价值的药理学性质，因此，其可用作药物。
本发明的物质特别是α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂。
在功能性试验中，如下面试验所表明的那样，本发明的物质对α7nAChR表现出高亲合力：
a)用稳定表达该α7 nAChR的大鼠垂体细胞系来进行对α7nAChR的亲合力的功能性试验。在读数时，使用受体兴奋时的钙流量。在本试验中，本发明的物质表现出约5至约8的pEC50值。
b)为了对本发明的物质对人神经元nAChR α4β2的活性进行评估，用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系来进行相似的功能性试验。在本实验中，本发明的物质对α7 nAChR亚型表现出选择性。
c)为了对本发明化合物对“神经节亚型”和肌肉的烟碱受体类型的活性进行评估，用稳定表达人神经节亚型的人上皮细胞系或内源性表达人肌肉烟碱受体亚型的细胞系来进行与a)所述的功能性试验相似的功能性试验。在这些试验中，本发明的物质对神经节和肌肉的烟碱受体亚型类型没有活性或仅表现出很少的活性。
在S.Leonard等人在Schizophrenia Bulletin 22，431-445(1996)中所述的表现出感觉控制缺陷的小鼠模型中，本发明的物质在约10至约40μM的浓度下诱导了显著的感觉控制。
因此，本发明的物质可用于预防和治疗精神病性病症如精神分裂症、躁狂、抑郁和焦虑，并且可用于预防和治疗神经变性病症如老年痴呆、阿尔茨海默氏病和其它智能缺陷病症，如注意缺陷障碍(ADHD)；帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫症、惊厥、图雷特多综合征、OCD(强制性障碍)、神经性、手术后和炎性疼痛、幻肢痛、认识力、停止吸烟、记忆缺失和机能障碍、学习能力缺失、惊恐性障碍、昏睡病、伤害感受、AIDS痴呆、老年痴呆、孤独症、迟发性运动障碍、社交恐惧症、假性痴呆。在文献，例如Wang等人，J.biol.Chem.275，5626-5632(2000)中证明了α7 nAChR激动剂在神经变性中的有用性。
对于上述适应症而言，本发明物质的适宜剂量当然将根据例如主体、给药方式以及被治疗情况的性质和严重程度以及所用本发明特定物质的相对效力而变化。例如，可以根据确定血浆中特定活性物质浓度可以在可接受治疗作用水平保留多长时间的已知体外和体内技术来确定所需活性成分的数量。通常来讲，对动物而言，在约0.01至约20.0mg/kg p.o.的日剂量下通常可以获得令人满意的结果。对人而言，日剂量范围为约0.7至约1400mg/天p.o.，例如约50至200mg(70kg人)，可以方便地给药一次或者以多至每天4次的分割剂量来进行给药或者可以以缓释形式进行给药。因此，口服剂型适宜地包含约1.75或2.0至约700或1400mg本发明的物质并且还可以包含适宜的可药用的稀释剂或载体。
包含本发明物质的组合物的实例包括，例如固体分散体、水溶液，例如包含稳定剂的水溶液、微乳和混悬液，例如范围为0.1至1％，例如0.5％的式I化合物盐酸盐。可以用适宜的缓冲剂将该组合物缓冲至例如3.5至9.5的pH范围，例如将其缓冲至4.5的pH。
本发明的物质还可用作研究化学品。
对于本发明的用途而言，本发明的物质可以以单一活性成分的形式进行给药，或者可以与常用于治疗这里所述病症的其它活性成联合给药，可以以任何常规方式，例如口服形式，例如片剂或胶囊形式进行给药，或者可以以胃肠外形式，例如注射溶液或混悬液形式进行给药。
可以用本身已知的方式来制备用于将本发明的组合伴侣(combinationpartner)独立给药和用于将固定组合，即包含至少两种组合伴侣的单一盖仑制剂组合物进行给药的本发明的药物组合物，并且这些组合物是适于肠给药如口服或直肠给药和胃肠外给药予包括人在内的哺乳动物的药物组合物，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性的组合伴侣或还包含一种或多种可药用的载体，尤其是适用于肠或胃肠外应用的载体。
药物组合物包含，例如，约0.1％至约99.9％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠或胃肠外给药的联合治疗的药物制剂是，例如，单位剂型形式的这些制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则其是以本身已知的方法制备的，例如可以通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。将意识到包含于各剂型的各剂量中的组合伴侣的单位含量不必是其本身构成有效量的数量，这是因为通过给予多个剂量单位可以达到必需的有效数量。
特别地，该组合伴侣的治疗有效量可以被同时或相继并以任何次序相继给药，并且该组分可以被单独给药或者可以以固定组合的形式进行给药。例如，根据本发明，延迟增生性疾病的进程或对其进行治疗的方法可包括以联合治疗有效量，优选以协同有效量，例如以相当于这里所述数量的日剂量(i)将游离或可药用盐形式的组合伴侣(a)给药和(ii)同时或以任何次序相继将游离或可药用盐形式的组合伴侣(b)给药。在治疗过程中可以以分割或单一组合形式在不同的时间将各组合伴侣独立给药或将其同时给药。此外，术语给药还包括使用在体内转化成组合伴侣本身的组合伴侣的前体药物。因此，应当清楚的是本发明包含所有该类同时或者交替治疗方案并且术语“给药”具有相应解释。
所用组合伴侣的各有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、被治疗的情况、被治疗情况的严重程度而变化。因此，所选择的剂量方案随着各种因素的不同而不同，所说的各种因素包括给药途径以及患者的肾和肝功能。普通医师、临床医师或兽医可以容易地确定和给出用于预防、逆转或阻止所说情况所需的单一活性成分的数量。获得一种产生功效而不产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。
根据上述情况，本发明还提供：
(1)用作α-7受体激动剂，例如用于上文所述任何特定适应症的本发明的物质。
(2)包含作为活性成分的本发明物质以及可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
(2′)用于治疗或预防其中α-7受体活化起一定作用或涉及α-7受体活化的疾病或情况的包含本发明物质和载体的药物组合物。
(3)一种用于治疗需要该类治疗的个体的上述任何特定适应症的方法，其包括使用有效量的本发明的物质。
(3′)一种治疗或预防其中α-7受体活化起一定作用或涉及α-7受体活化的疾病或情况的方法，其包括给需要其的哺乳动物使用治疗有效量的本发明的物质。
(4)本发明的物质用于制备治疗或预防其中α-7受体活化起一定作用或涉及α-7受体活化的疾病或情况的药物的用途。
(5)一种上面所定义的方法，其包括将有效量的α-7激动剂，例如本发明的物质和第二种药物共同给药，例如同时或相继给药，所说的第二种药物是例如用于上述任何一种特定适应症的药物。
(6)一种包含治疗有效量的α-7激动剂，例如本发明的物质和第二种药物的组合，所说的第二种药物是例如用于上述任何一种特定适应症的药物。
用下面的实施例对本发明进行说明。
在实施例中使用了下列缩写：
AcOEt     乙酸乙酯
aq.        水性
DEAD       偶氮二羧酸二乙酯
DMF        二甲基甲酰胺
EtOH      乙醇
FC         快速色谱法
h          小时
HV         高真空
MeOH       MeOH
RP-HPLC    反相高效液相色谱
rt         室温
rac.       外消旋体
soln.      溶液
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
实施例1：(外消旋)-3-[6-(4-氟苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的制备
将(外消旋)-3-奎宁醇(0.007摩尔)在无水THF中的溶液在氮气下用氢化钠(60％，位于矿物油中；1.1当量)进行处理。在将其在室温下处理1hr后，向其中加入3-氯-6-(4-氟-苯基)哒嗪(1.0当量)在THF(30ml)中的溶液，并将该反应混合物加热至回流，加热6hrs。在将其冷却至rt后，蒸发掉THF并将残留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×20ml)进行洗涤，然后用氯化钠溶液(20ml)进行洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁进行干燥，过滤并将其蒸发至干燥，然后，将残余的油状物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶10∶2)，得到无色固体形式的(外消旋)-3-[6-(4-氟苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(m，2H)，7.75(d，1H)，7.17(m，2H)，7.1(d，1H)，5.35(m，1H)，3.5(m，1H)，2.99-2.83(m，5H)，2.32(m，1H)，1.98(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.46(m，1H)。
可以与实施例1相似地制备其中Y是
Figure A0382073000171
的下面式I的化合物：
实施例 立体化学 X R HPLCrt(分) [α]rt D mp.℃(盐) M+H+
 2 (3R，4S) 键 苯基 5.7 -23.5°(0.1％MeOH) 143-145(非盐) 268
 3 (3S，4R) 键 苯基 5.7 -26.5°(0.1％MeOH) 145-147(非盐) 268
 4 (S) CH2 苯基 5.2 -32.5°(0.5％MeOH) 128-130(非盐) 282.2
 5 (R) CH2 4-氯-苯基 6.2 +29.0°(0.1％MeOH) 175-177(非盐) 316.2
 6 (R) CH2 3-氯-苯基 6.2 +38.5°(0.1％MeOH) 98-100(非盐) 316.2
 7 rac. CH2 2-甲氧基-苯基 5.5 N/A 125-128(非盐) 312.4
 8 (R) CH2 4-三氟甲基-苯基 7.0 +28(0.1％MeOH) 172-175(非盐) 350.5
 9 (R) CH2 2-氟-苯基 5.6 +23.5°(0.1％MeOH) 110-113(非盐) 300.2
 10 (R) CH2 2-氯-苯基 5.7 +29.5°(0.1％MeOH) 85-87(非盐) 316.2
  11   (R)   CH2   4-氟-苯基   5.7   +39.5°(0.1％MeOH)   146-149(非盐)   300.2
  12   (R)   CH2   3-氟-苯基   5.5   +31.5°(0.1％MeOH)   118-121(非盐)   300.2
  13   (R)   CH2   3，4-二氯-苯基   7.3   +29.5°(0.1％MeOH)   173-175(非盐)   350.2
  14   (R)   CH2   3-三氟甲基-苯基   6.9   +23.0°(0.1％MeOH)   112-115(非盐)   350.3
  15   (R)   CH2   3，5-二氯-苯基   7.3   +31.0°(0.1％MeOH)   127-130(非盐)   350.2
  16   (R)   CH2   1-异苯并呋喃基   6.8   +29.0(0.1％MeOH)   193-195°(非盐)   321.38
实施例17：(外消旋)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的制备
将5-溴-2-羟基-嘧啶(400mg，2.29mmol)、(外消旋)-3-奎宁醇(432mg，3.36mmol)和三苯基膦(890mg，3.40mmol)溶解于THF(25ml)中。在将其在-10℃下搅拌10’后，向其中滴加DEAD(522μl，3.36mmol)在THF(20ml)中的溶液。使该反应混合物加温至rt并将其在rt下搅拌16h。将该反应混合物蒸发，得到一种橙色的半固体(2.50g)，将其用AcOEt研磨，过滤，得到白色固体形式的(外消旋)-3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]-辛烷。将滤液用FC纯化(硅胶，洗脱剂：AcOEt/MeOH 9∶1，然后AcOEt/MeOH/NEt3 70∶27∶3)。将(外消旋)-3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(150mg，0.53mmol)、苯基硼酸(66mg，0.54mmol)和四(三苯基膦)钯溶解于甲苯∶EtOH 9∶1(15ml)中。将Na2CO3(225mg，2.12mmol)溶解于水(1.5ml)中并将其加入到该反应混合物中，将其在90℃加热20 h。在将其冷却至rt后，将其用硅藻土过滤；将甲苯层分离出来并用盐水对其进行洗涤。将水层用AcOEt反萃取，将所合并得有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液蒸发，得到一种浅黄色的树胶状物质(195mg)，将其用FC纯化(硅胶，洗脱剂：AcOEt/MeOH 9∶1，然后AcOEt/MeOH/NEt370∶27∶3)，得到一种仍然包含起始材料的白色固体。用RP-HPLC进行第二次纯化(Phenomenex RP18柱，梯度0.08％aq.HCOOH/CH3CN 95∶5→CH3CN，20’内)，得到甲酸盐形式的(外消旋)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；HPLC rt(分)：5.4；mp℃：108-114；M+H+282.2。
实施例18：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的制备
将5-溴-2-氯-嘧啶(400mg，2.03mmol)、苯基硼酸(253mg，2.07mmol)和四(三苯基膦)钯(118mg，0.102mmol)溶解于甲苯/EtOH 9∶1(50ml)中。将Na2CO3(861mg，8.12mmol)溶解于水(4ml)中并将其加入到该反应混合物中。将该混合物在90℃下搅拌19h，冷却至rt并用硅藻土过滤。将甲苯层分离出来并用盐水对其进行洗涤。将水层用AcOEt反萃取；将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤。将滤液蒸发，得到一种黄色固体(503mg)，将其用FC纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷和AcOEt/环己烷1∶9)，得到2-氯-5-苯基-嘧啶。将(R)-3-奎宁醇(478mg，3.76mmol)加入到NaH(164mg60％位于矿物油中的分散体，4.09mmol)在DMF(10ml)中的混悬液中。将该混合物在rt下搅拌1h。向其中加入2-氯-5-苯基-嘧啶(177mg，0.93mmol)并将该混合物在90℃下加热3.5h。将该反应混合物用甲苯稀释并用1M aq.NaOH溶液和盐水进行洗涤。将水层用甲苯(3x)反萃取。将所合并得有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液蒸发，得到一种黄色固体(310mg)，将其用FC纯化(硅胶，洗脱剂：AcOEt，然后AcOEt/MeOH/NEt3 80∶18∶2)。用RP-HPLC进行第二次纯化(Phenomenex RP18柱，梯度0.08％aq.HCOOH→0.08％aq.HCOOH/CH3CN 80∶20，10′内，→CH3CN，15′)，得到富马酸盐形式的(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]-辛烷，HPLC rt(分)：5.4；mp℃：108-110；[α]D rt+8.6(1.03，MeOH)，M+H+282.2。
与实施例17或18相似地制备其中-O-Y-是 的下面式I的化合物：
实施例 立体化学 X  R HPLCrt(分) [α]rt D mp.℃(盐)  M+H+
19 (S) CH2 苯基 5.6 -31.0°(0.95％MeOH) 126-129  282.2
(非盐)
  20   rac. CH2   2-氟-苯基 5.9 N/A 87-93(非盐)   300.2
  21   rac. CH2   3-氯-苯基 6.6 N/A 163-165(非盐)   316.2
  22   rac. CH2   3，4-二氯-苯基 3.6 N/A 182-184(非盐)   350.1
  23   rac. CH2   2，4-二氯-苯基 3.6 N/A N/A(油)(HCl盐)   350.1
  24   rac. CH2   3，5-二氯-苯基 3.7 N/A 183-184(非盐)   350.1
  25   rac. CH2   3-氰基-苯基 3.5 N/A 189(非盐)   307.2
  26   rac. CH2   3-三氟甲基-苯基 3.5 N/A 158-159(非盐)   350.2
  27   rac. CH2   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基 5.9 N/A nd(非盐)   326.2
  28   (R) CH2   2-氟-苯基 5.7 nd nd(非盐)   300.2
  29   rac. CH2   3，5-二-三氟-甲基-苯基 7.6 N/A nd(非盐)   418.2
  30   (R) CH2   2-氯-苯基 3.4 +29.6°(0.50％EtOH)  nd(非盐)   316.2
  31   (R) CH2   3-氯-苯基 3.4 nd 160-163(非盐)   316.2
  32   (R) CH2   噻吩(thiophen)-2-基 5.2 nd nd(非盐)   288.1
  33   (R) CH2   萘-1-基 6.8 nd nd(非盐)   332.2
  34   rac. CH2   4-氯-苯基 3.5 N/A 170-173(非盐)   316.2
  35   (R) CH2   苯并呋喃-2-基 6.9 +33.8°(0.97％MeOH) 183-186(非盐)   322.2
  36   (R) CH2   噻吩-3-基 5.3 +26.2°(0.99％MeOH) 167-174(非盐)   288.1
  37   (R) CH2   萘-2-基 7.0 +27.0°(0.1％MeOH) 170-190(非盐)   332.2
 38 (R) CH2 2，3-二氯-苯基 6.9 nd nd(非盐) 350.1
 39 (R) CH2 2，3-二氟-苯基 3.3 +33.7°(0.5％MeOH) 135-136(非盐) 318.2
 40 rac CH2 2-甲氧基-苯基 3.4 N/A 160-163(非盐) 312.2
 41 (R) CH2 2，6-二氯-苯基 nd nd nd(非盐) 350
 42 (R) CH2 3-氟-苯基 nd nd nd(非盐) 300
 43 (R) CH2 呋喃-3-基 nd nd nd(非盐) 272
 44 (R) CH2 呋喃-2-基 3.2 nd nd(非盐) 272.2
 45 (R) CH2 2，5-二氟-苯基 4.1 +24.7°(0.525％MeOH) nd(非盐) 318.3
 46 (R) CH2 2，5-二氯-苯基 5.3 +19.9°(0.525％MeOH) nd(非盐) 350.2
 47 (R) CH2 2-三氟甲基-苯基 3.5 nd 187-207(非盐) 350.2
 48 (R) CH2 邻-甲苯基 4.4 nd 85-94(非盐) 296.2
 49 (R) CH2 间-甲苯基 3.4 +33.1°(0.52％MeOH) 139-140(非盐) 296.2
 50 (R) CH2 对-甲苯基 4.7 +28.6°(0.54％MeOH) 158-164(非盐) 296.2
 51 (R) CH2 5-氟-2-甲氧基-苯基 4.5 +25.5°(0.55％MeOH) 115-118(非盐) 330.2
 52 (R) CH2 2-氟-4-甲基- 苯基 4.9 +30.2°(0.54％MeOH) 130-132(非盐) 314.2
 53 (R) CH2 2-氟-5-甲基-苯基 4.8 +30.3°(0.53％MeOH) 135-145(非盐) 314.2
 54 (R) CH2 3，4-二甲基-苯基 3.5 +31.5°(0.50％MeOH) 154-156(非盐) 310.2
 55 (R) CH2 2-氯-4-甲基-苯基 3.5 +29.6°(0.52％MeOH) 114-116(非盐) 330.0
 56 (R) singlebond 2-氟-4-甲基-苯基 3.4 nd 126-130(非盐) 300.2
 57 (R) CH2 2-氯-5-甲基-苯基 3.5 nd nd(非盐) 330.3
实施例58：(R)-3-(6-对-甲苯基-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的制备
在-10℃下，将溴(18.0ml，353.7mmol)缓慢加入到2-氨基-5-氯吡啶(15.0g，116.7mmol)在47％aq.HBr(75.0ml)中的溶液中。缓慢向其中加入NaNO2(28.1g，407.3mmol)的水溶液。将该混合物在-10至-5℃下搅拌1h，然后将其在5℃下搅拌1h。在将温度维持在低于25℃时将该混合物用5MNaOH水溶液进行中和。将沉淀滤出并用戊烷重结晶，得到2-溴-5-氯吡啶。将2-溴-5-氯吡啶(5.0g，26.0mmol)、对-甲苯硼酸(4.0g，29.4mmol)和四(三苯基膦)钯(1.44g，1.2mmol)溶解于甲苯∶EtOH 9∶1(1375ml)中。向该反应混合物中加入2M Na2CO3水溶液(62.5ml)。将该混合物在90℃下搅拌24h，冷却至rt，并用硅藻土对其进行过滤。将甲苯层分离出来并用盐水对其进行洗涤。将水层用AcOEt进行萃取。将所合并得有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。将滤液蒸发，得到一种褐色固体，用FC纯化(硅胶，洗脱剂甲苯)，得到5-氯-2-对-甲苯基-吡啶。将(R)-3-奎宁醇(2.97g，23.4mmol)加入到NaH(0.96g，60％位于矿物油中的分散体，22.8mmol)在DMF(90 ml)中的混悬液中。将该混合物在rt下搅拌1h。向其中加入5-氯-2-对-甲苯基-吡啶(4.00g，19.6mmol)并将该混合物在135℃下加热135h。将该反应混合物用甲苯稀释并用1M NaOH水溶液和盐水洗涤。将水层用甲苯(3×)反萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤。将滤液蒸发，得到一种褐色的油状物，将其用FC纯化(硅胶，洗脱剂：AcOEt，然后AcOEt/MeOH/NEt3 87∶10∶3)并用CH3CN重结晶，得到(R)-3-(6-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；mp℃：110-112；[α]D rt＝+21.2°(0.50，MeOH)，M+H+295.2。
与实施例58相似地制备其中-O-Y-R是
Figure A0382073000221
或
的下面式I的化合物：
Figure A0382073000232
HPLC条件：
对于实施例1-21、27-29、32、33、35-38、41-46、48-53而言：：柱Phenomenex Luna或Kingsorb C18，30×4.6mm，3μM。梯度(A{H2O+0.08％HCOOH}B CH3CN)：0至5min：A∶B 100∶0至80∶20，5至10min：80∶20至0∶100，流速3.0ml/min。
对于实施例22-26而言：柱Waters Xterra MS C18，50×2.1mm，2.5μM。梯度(A：{H2O+0.02％TFA}，B：{CH3CN+0.02％TFA})：0至2min：A∶B 90∶10至5∶95；2至4min：5∶95，4至5.5min 5∶95至10∶90，5.5至6min：10∶90至90∶10，6至7min：90∶10，流速0.35ml/min。
对于实施例30、31、34、39、40、47、54-74而言：柱Waters Xterra MSC18，150×2.1mm，3.5μM。梯度(A：{H2O+0.02％TFA}，B：{CH3CN+0.02％TFA})：0至3min：A∶B 90∶10至10∶90；3至8min：10∶90，8至9min：10∶90至90∶10，9至15min：90∶10，流速0.35ml/min。
实施例75：R-3-(6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的制备
将(R)-(-)-3-奎宁醇(0.742g，5.84mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液缓慢加入到氢化钠(60％，位于矿物油中，0.234g，5.84mmol)在DMF(5ml)的混悬液中并将其在50℃下搅拌2h。将该反应混合物冷却至rt并向其中加入3-氯-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪(1.05g，4.49mmol)在DMF(10ml)中的溶液。将所得的反应混合物搅拌24h，通过加入H2O将该反应终止，在高真空下干燥，得到一种橙色的残余物。向该残余物中加入H2O(100ml)并用EtOAc(3×50ml)进行萃取。将有机萃取物合并，用H2O(100ml)洗涤，用MgSO4(无水)干燥，减压蒸发，得到一种黄色固体，将其用色谱法纯化，得到标题产物，HPLC rt(min)：4.7；mp℃：128-130；[α]D rt＝+37°(0.1％，MeOH)。
步骤75.1：2-氟-4-甲基苯硼酸的制备
向甲苯(160ml)和THF(40ml)的混合物中加入硼酸三异丙酯(13.56ml，58.42m摩尔)和3-氟-4-溴甲苯(10.0g，48.69m摩尔)。将该混合物冷却至-40℃并在1h内向其中缓慢加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液)(23.4ml，58.42m摩尔)并将该混合物再搅拌1小时，同时将温度维持在-40℃下。除去丙酮/干冰浴，使该反应混合物加温至-20℃，然后向其中加入2.5M HCl溶液(20ml)。当该混合物达到rt后，将水层用EtOAc(3×50m1)萃取，将有机萃取物合并，用MgSO4(无水)干燥并在减压下干燥，得到一种黄色固体，将其用乙腈重结晶，得到标题化合物。
步骤75.2：3-氯-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪的制备
向3，6-二氯哒嗪(2.0g，13.42m摩尔)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液中加入位于1，4-二噁烷(1ml)中的Pd2(dba)3(0.21g，0.2mmol)、P(tBu)3(0.122g，0.6mmol)、KF(2.57g，44.3mmol)和2-氟-4-甲基苯硼酸(步骤31.1，2.68g，17.45mmol)。将所得的混合物在120℃下加热48h。将该反应混合物用硅藻土过滤并用EtOAc对垫进行洗涤。将滤液用H2O洗涤，用MgSO4(无水)干燥并在减压下干燥，得到一种褐色固体，将其用色谱法纯化，得到标题产物。
与实施例75相似地制备其中Y是 的下面式I的化合物：
实施例 立体化学 X  R HPLCrt(分) [α]rt D  mp.℃ M+H+
76 (R) CH2  4，5-二甲基-2-氟-苯基 5.5 +36°(0.1％MeOH) 108-110  328.3
77 (R) CH2  4-乙基苯基 5.7 +25°(0.1％ 148-150  310.2
MeOH)
 78 (R) CH2 2-氟-5-三氟甲基-苯基 6.9 +37°(0.5％MeOH) 138-140  368.2
 79 (R) CH2 3，4-OCH2O-苯基 5.6 +49°(0.1％MeOH) 180-182  326.2
 80 (R) CH2 3-甲氧基-苯基 5.8 +36°(0.1％MeOH) 142-144  312.2
 81 (R) CH2 2-氟-4-甲氧基-苯基 4.4 +28°(0.1％MeOH) 118-120  330.3
 82 (R) CH2 4-二氟甲氧基-苯基 4.8 +27°(0.1％MeOH) 153-155  348.3
 83 (R) CH2 4-甲氧基-苯基 5.8 +58°(0.1％MeOH) 154-156  312.2
 84 (R) CH2 4-异丙基-苯基 5.7 +53°(0.1％MeOH) 164-166  324.29
实施例85：
与实施例75相似地制备其中Y是 的下面式I的化合物：
实施例 立体化学 X  R
 85a (R) CH2  3，4-二甲基-苯基
85b (R) CH2  4-甲基-苯基
85c (R) CH2  3-甲基-苯基
85d (R) CH2  2，5-二氟-4-甲基-苯基
85e (R) CH2  2-氟-5-甲基-苯基
85f (R) CH2  3-三氟甲氧基-苯基
85g (3R，4S) 键  2-氟-4-甲基-苯基
85h (3S，4R) 键  2-氟-4-甲基-苯基
85i (R) CH2  2，5-二氟-苯基
85j (R) CH2  4-正丙基-苯基
85k (R) CH2  2-氯-4-甲基-苯基
85l (R) CH2  茚满-5-基
85m (R) CH2  2-噻吩基
85n (R) CH2  6-1，2，3，4-四氢萘基
85o (R) CH2  2-萘基
85p (R) CH2  2-苯并噻吩基
85q (R) CH2  3-噻吩基
85r (R) CH2  1-萘基
实施例86：软胶囊
如下那样制备各自包含0.05g作为活性成分的上面实施例中所述的任何一种式I的化合物的5000枚软明胶胶囊：
组成
活性成分                   250g
Lauroglycol                2升
制备方法：将被粉碎的活性成分混悬于Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)中并将其在湿的粉磨机中进行研磨，直至产生的粒度为约1至3μm。然后，用胶囊填充机将0.419g份的该混合物填充到软明胶胶囊中。

Claims (14)

1.一种游离碱或酸加成盐形式的式I的氮杂-双环烷基衍生物：
Figure A038207300002C1
其中：
X是CH2或单键；
Y是下式的基团：
或
Figure A038207300002C3
R是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；
R1、R2和R3各自独立地是H、C1-C4烷基或CF3；和
R4是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的杂-C5-C10芳基。
2.如权利要求1所述的游离碱或酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物，其中：
X是CH2或单键；
Y是下式的基团：
Figure A038207300002C4
或
和
R是苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，在各种情况中其可以未被取代或被下列基团所单-、二-或三取代：卤素、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-C3烷氧基羰基、N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、苯基、苯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基；或
C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基，这些基团本身可未被取代或被卤素所单-、二-或三取代。
3.如权利要求1所述的游离碱或酸加成盐形式的式I的氮杂-双环烷基衍生物，其中：
X是CH2或单键；
Y是下式的基团：
Figure A038207300003C1
或
Figure A038207300003C2
和
R是
(a)未被取代或被卤素、氰基、亚甲二氧基、可以未被取代或被卤素所单-、二-或三取代的C1-C4烷基、或可以未被取代或被卤素所单-、二-或三取代的C1-C4烷氧基所单-、二-或三取代的苯基，
(b)萘基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基或
(c)呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基或噻吩基。
4.如权利要求1所述的游离碱或酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物，其中：
X是CH2或单键；
Y是下式的基团：
Figure A038207300003C3
或
R是
(a)未被取代或被被卤素、氰基、亚甲二氧基、可以未被取代或被卤素所单-、二-或三取代的C1-C4烷基、或可以未被取代或被卤素所单-、二-或三取代的C1-C4烷氧基所单-、二-或三取代的苯基，
(b)萘基，或
(c)呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基或噻吩基。
5.制备权利要求1所定义的氮杂-双环烷基衍生物或其盐的方法，其包括的步骤为：
使式II的化合物：z-Y-R       (II)
其中Y和R的定义如权利要求1所定义并且z是一种离去基团，
与式III的化合物进行反应：
其中X的定义如权利要求1所定义，
然后回收得到的游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物，用作药物。
7.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物，用于预防或治疗精神病性和神经变性性病症。
8.药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物和药用载体或稀释剂。
9.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物作为用于预防和治疗精神病性和神经变性性病症的药物的用途。
10.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物在制备用于预防和治疗精神病性和神经变性性病症的药物中的用途。
11.一种用于预防和治疗需要该类治疗的个体的精神病性和神经变性性病症的方法，该方法包括给该类个体使用治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物。
12.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物，用于治疗或预防其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病症。
13.如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物用作治疗或预防其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病症的的药物中的用途。
14.治疗或预防需要该类治疗的个体的其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病症的方法，该方法包括给该类个体使用治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述的游离碱或可药用的酸加成盐形式的氮杂-双环烷基衍生物。
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