KR20050057126A - 아자-비시클로알킬 에테르 및 이들의 알파７-ｎＡＣｈＲ 효능제로서의 용도 - Google Patents

아자-비시클로알킬 에테르 및 이들의 알파７-ｎＡＣｈＲ 효능제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 효능제 화합물인 화학식 I의 1-아자-비시클로알킬 유도체, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도, 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, X는 CH2 또는 단일 결합이고, Y는 하기 화학식의 기이며, R은 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
<화학식>

Description

아자-비시클로알킬 에테르 및 이들의 알파７-ｎＡＣｈＲ 효능제로서의 용도{Aza-bicycloalkyl Ethers and Their Use as Alpha7-nAChR Agonists}
본 발명은 신규한 1-아자-비시클로알킬 유도체, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도, 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 제1 측면에서 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 CH2 또는 단일 결합이고;
Y는 화학식 의 기이고;
R은 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴, N(R1)(R4), 또는 N(R2)(CHR3R4)이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 CF3이며;
R4는 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴이다.
본원에 사용된 C5-C10아릴 및 헤테로-C5-C10아릴은 특히, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I); CN; 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 C1-C4알킬, 비닐과 같은 C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 (예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸); 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시); 포르밀, 아세틸; C1-C3알콕시카르보닐; N,N-디-(C1-C3알킬)카르바모일; 페닐, 페녹시; 또는 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 및(또는) 추가의 헤테로시클릭 고리에 축합될 수 있는 치환기로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개 이하)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 또는 완전하게 불포화된 (예를 들어, 방향족) 잔기를 의미한다. 헤테로-C5-C10아릴은 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 계 (예를 들어, 1 또는 2개의 페닐 고리 및(또는) 추가의 헤테로시클릭 고리에 임의로 축합될 수 있는 5-원 또는 7-원 방향족 헤테로시클릭 잔기)이다. 상기 언급된 C5-C10아릴 또는 헤테로-C5-C10아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라리닐과 같은 테트라히드로나프틸, 인다닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 이소벤조푸라닐이 있다.
바람직하게는, 본원에 사용된 C5-C10아릴 및 헤테로-C5-C10아릴은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, I); CN; 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 C1-C4알킬 (예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸); 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시); 또는 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 및(또는) 추가의 헤테로시클릭 고리에 축합될 수 있는 치환기로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개 이하)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 또는 완전하게 불포화된 (예를 들어, 방향족) 잔기를 의미한다. 헤테로-C5-C10아릴은 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 계 (예를 들어, 1 또는 2개의 페닐 고리 및(또는) 추가의 헤테로시클릭 고리에 임의로 축합될 수 있는 5-원 또는 7-원 방향족 헤테로시클릭 잔기)이다. 상기 언급된 C5-C10아릴 또는 헤테로-C5-C10아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라리닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 이소벤조푸라닐이 있다.
산 부가염은 특히 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염 (예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트)을 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 사용가능한 경우), 따라서 이러한 형태의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염에 비대칭 탄소 원자(들)이 존재하기 때문에, 이 화합물들은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태 (예를 들어, 라세미체 혼합물의 형태)로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
적용가능하다면, 화학식 I의 화합물에서 하기 치환기의 의미를 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 서브-조합 형태로 갖는 것이 바람직하다:
(a) X가 CH2임;
(b) Y가 임;
(c) Y가 임;
(d) R이 1-이소벤조푸라닐, 또는 비치환되거나 치환된 페닐 (예를 들어, 위치 2, 3 또는 4에서 염소 또는 불소에 의해, 위치 2 또는 3에서 CF3에 의해, 위치 2에서 메톡시에 의해, 위치 3에서 트리플루오로메톡시에 의해, 벤조[1,3]-디옥솔에 의해, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신에 의해, 시아노에 의해 일치환된 페닐; 또는 예를 들어 위치 2와 5, 3과 5에서 불소에 의해 이치환되거나, 또는 위치 2에서 염소에 의해 치환되고 위치 6에서 불소에 의해 치환되어 이치환된 페닐)임.
X가 CH2 또는 단일 결합이고;
Y가 화학식 의 기이며;
R이 각각의 경우에,
할로겐, 시아노, 포르밀, 아세틸, C1-C3알콕시카르보닐, N,N-디-(C1-C3알킬)카르바모일, 페닐, 페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시: 또는
그 자체로 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C1-C4알콕시
에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 이소벤조푸라닐인
화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체가 바람직하다.
X가 CH2 또는 단일 결합이고;
Y가 화학식 의 기이며;
R이
(a) 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 메틸렌디옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐; 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알킬; 또는 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알콕시,
(b) 나프틸, 인다닐, 테트라리닐, 또는
(c) 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐 또는 티에닐인
유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체가 보다 바람직하다.
X가 CH2 또는 단일 결합이고;
Y가 화학식 의 기이며;
R이
(a) 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 메틸렌디옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐; 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알킬; 또는 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알콕시,
(b) 나프틸, 또는
(c) 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐 또는 티에닐인
유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체가 보다 더 바람직하다.
또한, 본 발명은
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계, 및
이와 같이 수득한 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
z-Y-R
식 중, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같고, z는 이탈기 (예를 들어, F, Cl, Br, I 또는 OSO2CF3)이다.
식 중, X는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 표준 절차, 예를 들어 실시예에 설명된 바와 같은 절차에 따라 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 문헌 [Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342]와 유사하게) 상응하는 공지 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 공지되어 있다.
별법으로, 화학식 I'의 화합물은
화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
이와 같이 수득한 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I' 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 중, X 및 R는 상기 정의된 바와 같고, Y'는 이다.
식 중, Y', z 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
식 중, R은 화학식 I 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예 17에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 화학식 III의 화합물을 화학식 II'의 화합물과 반응시킴으로써) 상응하는 공지 화합물로부터 제조될 수 있다.
z-Y'-OH
식 중, Y'는 이며, z는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 V의 화합물 (예를 들어, 비치환되거나 치환된 페닐보론산)은 공지되어 있거나, 상응하는 공지 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 약 -78 내지 -25℃ 범위의 온도 (예를 들어, 약 -40℃)에서, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 약 1 내지 6시간 동안 부틸 리튬을 첨가함으로써 화학식 VI의 화합물을 트리알킬 보레이트와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
R-Br
식 중, R은 화학식 I 화합물에 대해 주어진 의미를 갖는다.
상기 방법에 따른 반응 혼합물을 후처리하고, 이와 같이 수득한 화합물을 정제하는 과정은 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 공지된 방법으로 유리 염기로부터 생성될 수 있으며, 그 반대로 생성될 수도 있다. 본 발명에 따라 사용하기 적합한 산 부가염은, 예를 들어 히드로클로라이드 및 포르메이트이다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 공지된 절차 (예를 들어, 키랄 매트릭스를 이용하는 HPLC)에 의해 상응하는 라세메이트로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수도 있다.
입체이성질체 혼합물 (예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물)은 적합한 분리 방법으로 공지된 방법에 의해 이들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배법 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이 분리 절차는 출발 화합물의 수준에서, 또는 화학식 I의 화합물 자체로 수행할 수 있다. 에난티오머는 부분입체이성질체 염 (예를 들어, 에난티오머-순수한 키랄산과의 염) 형성을 통해, 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 크로마토그래피 기질을 키랄 리간드와 함께 사용하는 HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
바람직하게 수행되는 추가의 방법 단계에서, 반응에 관여해서는 안되는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재하거나, 또는 예를 들어 하기 언급된 1종 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기는 해당 부분에 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 이미 전구체에 포함되어 있으며, 원하지 않는 2차 반응에 관여하는 관능기를 보호해야 한다. 보호기는 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응을 수반하지 않고), 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건하에서 통상적으로 가용매 분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의한 분해 방법에 의해 용이하게 제거되도록 반응에 관여하며, 최종 생성물에는 존재하지 않는다는 특징이 있다. 당업자는 상기 및 하기에 언급된 반응에 어떤 보호기가 적합한지 알거나, 또는 용이하게 확립할 수 있다.
보호기에 의해 그러한 관능기를 보호하는 반응, 보호기 자체 및 이들의 제거 반응은, 예를 들어 문헌 [J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]과 같은 표준 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 방법의 절차는 공지된 반응 조건 (바람직하게는, 특별히 언급된 조건)하에; 용매 또는 희석제 (바람직하게는, 반응물에 비활성이며 이들을 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제)의 부재 또는 통상적으로는 존재하에; 촉매, 융합제 또는 중화제 (예를 들어 이온 교환제, 통상적으로는 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태))의 부재 또는 존재하에; 반응 및(또는) 반응물의 타입에 따라; 감온, 정온 또는 승온 (예를 들어, -100 내지 약 190℃ 범위, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150℃ 범위, 예를 들어 -80 내지 -60℃ 범위, 실온, -20 내지 40℃ 범위의 온도, 또는 사용되는 용매의 비등점)에서; 대기압하, 또는 압력하에 적절한 경우에 폐쇄된 용기 중에서; 및(또는) 불활성 대기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소)하에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 산 부가염 (이후에, 본 발명의 제제로 언급됨)을 시험관내 및 동물에서 시험하였을 때 가치있는 약리 활성이 나타났으며, 따라서 이들은 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 제제는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 효능제이다.
기능 분석에서, 본 발명의 제제는 하기 시험에 나타낸 바와 같이 α7 nAChR에서 고친화성을 나타낸다:
a) α7 nAChR을 안정하게 발현시키는 래트 뇌하수체 세포주를 이용하여 α7 nAChR에서의 친화성에 대한 기능 분석을 수행하였다. 기재된 바와 같이, 수용체 자극시 칼슘 유입이 이용된다. 이 분석에서, 본 발명 제제의 pEC50 값은 약 5 내지 약 8로 나타났다.
b) 인간 뉴런 nAChR α4β2에 대한 본 발명 제제의 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 서브타입을 안정하게 발현시키는 인간 내피 세포주를 이용하여 유사한 기능 분석을 수행하였다. 이 분석에서, 본 발명의 제제가 α7 nAChR 서브타입에 대해 선택적임이 밝혀졌다.
c) "신경절 서브타입" 및 니코틴성 수용체의 근육 타입에 대한 본 발명 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 신경절 서브타입을 안정하게 발현시키는 인간 내피 세포주 또는 니코틴성 수용체의 인간 근육 타입을 내생적으로 발현시키는 세포주를 이용하여 상기 a)에 기재된 바와 유사한 기능 분석을 수행하였다. 이 분석에서, 본 발명의 제제는 니코틴성 수용체 서브타입의 신경절 타입 및 근육 타입에 대한 활성을 거의 나타내지 않았다.
문헌 [S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 341-445 (1996)]에 기재된 감각 통문 결함을 나타내는 마우스 (DBA/2-마우스) 모델에서, 본 발명의 제제는 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 충분한 감각 통문을 유도하였다.
따라서, 본 발명의 제제는 정신분열증, 조증, 우울증 및 불안 장애와 같은 정신과 장애, 및 노인성 치매, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease) 및 다른 지력 손상 장애, 예를 들어 주의결핍 과다행동성 장애 (ADHD); 파킨슨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 근위축성측색경화증, 다발성 경화증, 간질, 경련, 투렛 증후군 (Tourette syndrome), OCD (강박성 인격 장애), 신경병, 수술 후 및 염증성 통증, 환각 사지 통증, 인지 장애, 흡연 금단현상, 기억력 결핍 및 기능부전, 학습력 결핍, 공황 장애, 기면 발작, 외상 지각, AIDS 치매, 노인성 치매, 자폐증, 지발성 운동 장애, 사회 공포증, 가성치매와 같은 신경퇴행성 장애의 예방 및 치료에 유용하다. 신경 퇴행에서의 α7 nAChR 효능제의 유용성은 예를 들어 문헌 [Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)]에 보고되어 있다.
상기 처방을 위한 본 발명 제제의 적절한 투여량은, 예를 들어 숙주, 투여 방법, 및 치료될 증상의 특징 및 중증도 뿐만 아니라 사용되는 특정한 본 발명 제제의 상대적인 효능에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 요구되는 활성 제제의 양은 특정한 활성 제제의 혈장 내 농도가 얼마나 오래 치료 효과를 위해 허용되는 수준으로 유지되는지를 결정하는 공지된 시험관내 및 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 동물에서는 약 0.01 내지 약 20.0 mg/kg의 일일 투여량을 경구 투여하였을 때 만족스러운 결과를 얻는 것으로 나타났다. 인간에서는, 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 (예를 들어, 약 50 내지 200 mg) (70 kg 체중의 사람) 범위의 일일 투여량을 경구 투여하였을 때 만족스러운 결과가 얻는 것으로 나타났으며, 상기 일일 투여량은 하루에 1회 또는 4회까지 나누어 편리하게 투여되거나, 지속 방출 형태로 투여된다. 따라서, 경구 투여 형태는 본 발명의 제제 약 1.75 또는 2.0 내지 약 700 또는 1400 mg을 이를 위해 적절한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 것이 적합하다.
본 발명의 제제를 포함하는 조성물의 예로는 화학식 I 화합물의 히드로클로라이드 염을 0.1 내지 1％ (예를 들어, 0.5％)의 범위로 포함하는 고체 분산액, 수용액 (예를 들어, 용해제 함유), 마이크로에멀젼 및 현탁액이 있다. 조성물은 적합한 완충액에 의해 예를 들어 3.5 내지 9.5 (예를 들어, 4.5 이하) 범위의 pH로 완충될 수 있다.
본 발명의 제제는 연구용 화합물로도 유용하다.
본 발명의 방법에 따라 사용하는 경우, 본 발명의 제제는 단일 활성 제제로, 또는 본원에 언급된 질환 치료에 통상적으로 사용되는 다른 활성 제제와 함께 임의의 통상적인 방법 (예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하거나, 또는 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여하는 방법)으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 조합 제제 파트너로 개별 투여하기 위한 제약 조성물, 및 고정된 조합 제제 (즉, 2종 이상의 조합 제제 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)로 투여하기 위한 제약 조성물은, 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 인간을 비롯한 포유동물에게 장 (예를 들어, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여하기 적합하며, 치료상 유효량의 1종 이상의 제약상 활성 조합 제제 파트너를 단독으로, 또는 특히 장 또는 비경구 투여에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
제약 조성물은, 활성 성분을 예를 들어 약 0.1 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20 내지 60％ 함유한다. 장 또는 비경구 투여를 위한 조합 치료용 제약 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약, 및 추가로 앰풀과 같은 단위 투여 형태이다. 달리 지시되지 않는 한, 이들은 공지된 방법 (예를 들어, 통상적인 혼합법, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조법)에 의해 제조된다. 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 제제 파트너의 단위 함량은, 필수 유효량이 다수의 투여 단위에 의해 달성될 수 있기 때문에, 그 자체가 유효량을 구성할 필요가 없음이 이해될 것이다.
특히, 조합 제제 파트너 각각의 치료상 유효량은 동시에, 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로 투여될 수 있으며, 각 성분들은 별개로 또는 고정된 조합 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 진행성 질환의 진행을 지연시키거나 치료하는 방법은 i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 제제 파트너 (a), ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 조합 제제 파트너 (b)를 동시에, 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로; 합하였을 때 치료상 유효량 (바람직하게는, 상승적인 유효량, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 투여량)이 되도록 투여하는 것을 포함할 수 있다. 개별 조합 제제 파트너는 치료 과정 동안 상이한 투여 횟수로 개별 투여될 수도, 또는 분할된 조합 제제 또는 단일 조합 제제 형태로 동시에 투여될 수도 있다. 또한, 용어 '투여하는'은 생체 내에서 조합 제제 파트너로 전환되는 조합 제제 파트너의 전구 약물을 투여하는 것도 포함한다. 따라서, 본 발명은 상기 동시 치료 또는 교대 치료 처방 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 용어 '투여하는'은 이에 따라 해석된다.
사용되는 조합 제제 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방법, 치료될 증상 및 치료될 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 투여 처방은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 억제 또는 중지하는 데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 독성을 나타내지 않으면서 효능을 나타내는 범위내로 활성 성분의 농도를 도달시키는 가장 적합한 처방은 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용가능성 역학에 기초한 처방을 필요로 한다.
위와 같이, 본 발명은
(1) 알파-7 수용체 효능제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 본 발명의 제제,
(2) 활성 성분으로서의 본 발명의 제제를 이를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물,
(2') 본 발명의 제제 및 담체를 포함하는, 알파-7 수용체 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물,
(3) 유효량의 본 발명의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 나열된 임의의 특정 징후의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법,
(3') 치료상 유효량의 본 발명의 제제를 알파-7 수용체 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알파-7 수용체 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법,
(4) 본 발명 제제의, 알파-7 수용체 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약 제조에 있어서의 용도,
(5) 치료상 유효량의 알파-7 효능제 (예를 들어, 본 발명의 제제) 및 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 제2 약물을 공동-투여 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여함)하는 것을 포함하는 상기 정의된 방법,
(6) 치료상 유효량의 알파-7 효능제 효능제 (예를 들어, 본 발명의 제제) 및 예를 들어 상기 나열된 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 제2 약물을 포함하는 조합 제제
를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명은 설명한다.
실시예에 다음과 같은 약어가 사용되었다.
AcOEt: 에틸 아세테이트
aq.: 수성
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DMF: 디메틸포름아미드
EtOH: 에탄올
FC: 플래쉬 크로마토그래피
h: 시간
HV: 고진공
MeOH: MeOH
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt: 실온
rac.: 라세메이트
soln.: 용액
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1: (rac.)-3-[6-(4-플루오로페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
무수 THF 중 (rac.)-3-퀴누클리디놀 (0.007 mole)의 용액을 질소하에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％; 1.1 당량)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 후에, THF (30 ml) 중 3-클로로-6-(4-플루오로-페닐)피리다진 (1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시킨 후에, 물 (3×20 ml)로 세척한 다음 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 잔류 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 (50:10:2))에 의해 정제하여 (rac.)-3-[6-(4-플루오로페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 무색 고체로서 수득하였다.
Y가 인 화학식 I의 하기 화합물은 실시예 1과 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 17: (rac.)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥탄의 제조
5-브로모-2-히드록시-피리미딘 (400 mg, 2.29 mmol), (rac.)-3-퀴누클리디놀 (432 mg, 3.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (890 mg, 3.40 mmol)을 THF (25 ml)에 용해시켰다. -10℃에서 10' 동안 교반한 후에, THF (20 ml) 중 DEAD (522 ㎕, 3.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 오렌지색 반-고체 (2.50 g)를 수득하였으며, 이를 AcOEt로 분쇄하고, 여과하여 (rac.)-3-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]-옥탄을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 FC (실리카겔, 용출액: AcOEt/MeOH 9:1에 이어 AcOEt/MeOH/NEt3 70:27:3)에 의해 정제하였다. (rac.)-3-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (150 mg, 0.53 mmol), 페닐보론산 (66 mg, 0.54 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐을 톨루엔:EtOH 9:1 (15 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (225 mg, 2.12 mmol)을 물 (1.5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 톨루엔 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 밝은 황색 고무 (195 mg)를 수득하였으며, 이를 FC (실리카겔, 용출액: AcOEt/MeOH 9:1에 이어 AcOEt/MeOH/NEt3 70:27:3)에 의해 정제하여 출발 물질을 여전히 함유하고 있는 백색 고체를 수득하였다. RP-HPLC (페노메넥스 (Phenomenex) RP18 컬럼, 0.08％ aq. HCOOH/CH3CN 95:5→CH3CN의 구배, 20' 동안)에 의해 2차 정제하여 (rac)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 포르메이트 염으로서 수득하였다. HPLC rt(분): 5.4; mp ℃: 108-114; M+H+ 282.2.
실시예 18: (R)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
5-브로모-2-클로로-피리미딘 (400 mg, 2.03 mmol), 페닐보론산 (253 mg, 2.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (118 mg, 0.102 mmol)을 톨루엔/EtOH 9:1 (50 ml)에 용해시켰다. Na2CO3 (861 mg, 8.12 mmol)을 물 (4 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 황색 고체 (503 mg)를 수득하였으며, 이를 FC (실리카겔, 용출액: 시클로헥산 및 AcOEt/시클로헥산 1:9)에 의해 정제하여 2-클로로-5-페닐-피리미딘을 수득하였다. (R)-3-퀴누클리디놀 (478 mg, 3.76 mmol)을 DMF (10 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액 164 mg, 4.09 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-5-페닐-피리미딘 (177 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 1M NaOH 수용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 톨루엔 (3×)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 황색 고체 (310 mg)를 수득하였으며, 이를 FC (실리카겔, 용출액: AcOEt에 이어 AcOEt/MeOH/NEt3 80:18:2)에 의해 정제하였다. RP-HPLC (페노메넥스 RP18 컬럼, 구배 0.08％ aq. HCOOH→ 0.08％ aq. HCOOH/CH3CN 80:20 (10' 동안)→CH3CN (15' 동안))에 의해 2차 정제하여 (R)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]-옥탄을 그의 포르메이트 염으로 수득하였다. HPLC rt(분): 5.4; mp ℃: 108-110; [α]D rt +8.6° (1.03, MeOH); M+H+ 282.2.
-O-Y-가 인 화학식 I의 하기 화합물은 실시예 17 또는 18과 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 58: (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
브로민 (18.0 ml, 353.7 mmol)을 47％ aq. HBr (75.0 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 (15.0 g, 116.7 mmol)의 용액에 -10℃에서 서서히 첨가하였다. NaNO2 (28.1 g, 407.3 mmol)의 수용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반한 후에 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 5M NaOH 수용액을 사용하여 혼합물을 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 펜탄으로부터 재결정화하여 2-브로모-5-클로로피리딘을 수득하였다. 2-브로모-5-클로로피리딘 (5.0 g, 26.0 mmol), p-톨릴보론산 (4.0 g, 29.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.44 g, 1.2 mmol)을 톨루엔:EtOH 9:1 (1375 ml)에 용해시켰다. 2M Na2CO3 수용액 (62.5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 FC (실리카겔, 용출액; 톨루엔)에 의해 정제하여 5-클로로-2-p-톨릴-피리딘을 수득하였다. (R)-3-퀴누클리디놀 (2.97 g, 23.4 mmol)을 DMF (90 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액 0.96 g, 22.8mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-클로로-2-p-톨릴-피리딘 (4.00 g, 19.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 135℃에서 135시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 1M NaOH 수용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 톨루엔 (3×)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 FC (실리카겔, 용출액: AcOEt에 이어 AcOEt/MeOH/NEt3 87:10:3)에 의해 정제하고, CH3CN으로부터 재결정화하여 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 수득하였다; mp ℃: 110-112; [α]D rt = +21.2 ° (0.50, MeOH); M+H+ 295.2.
-O-Y-R이 또는 인 화학식 I의 하기 화합물은 실시예 58과 유사하게 제조할 수 있다.
HPLC 조건:
실시예 1 내지 21, 27 내지 29, 32, 33, 35 내지 38, 41 내지 46, 48 내지 53의 경우: 컬럼 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 또는 킹소르브 (Kingsorb) C18, 30×4.6 mm, 3 μM. 구배 (A {H2O + 0.08％ HCOOH} B CH3CN): 0 내지 5분: A:B 100:0→80:20 (5 내지 10분); 80:20→0:100, 유속 3.0 ml/분.
실시예 22 내지 26의 경우: 컬럼 워터스 크테라 (Waters Xterra) MS C18, 50×2.1 mm, 2.5 μM. 구배 (A: {H2O + 0.02％ TFA}, B: {CH3CN + 0.02％ TFA}): 0 내지 2분: A:B 90:10→5:95 (2 내지 4분); 5:95 (4 내지 5.5분); 5:95→10:90 (5.5 내지 6분); 10:90→90:10 (6 내지 7분); 90:10; 유속 0.35 ml/분.
실시예 30, 31, 34, 39, 40, 47, 54 내지 74의 경우: 컬럼 워터스 크테라 MS C18, 150×2.1 mm, 3.5 μM. 구배 (A: {H2O + 0.02％ TFA}, B: {CH3CN + 0.02％ TFA}): 0 내지 3분: A:B 90:10→10:90 (3 내지 8분); 10:90 (8 내지 9분); 10:90→90:10 (9 내지 15분); 90:10, 유속 0.35 ml/분.
실시예 75: R-3-(6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
무수 DMF (5 ml) 중 (R)-(-)-3-퀴누클리디놀 (0.742 g, 5.84 mmol)의 용액을 DMF (5 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 0.234 g, 5.84 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 아래도 냉각시키고, DMF (10 ml) 중 3-클로로-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진 (1.05 g, 4.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, 고진공에서 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 H2O (100 ml)를 첨가하고, EtOAc (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, H2O (100 ml)로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. HPLC rt(분): 4.7; mp ℃: 128-130; [α]D rt = +37 ° (0.1 ％, MeOH).
단계 75.1: 2-플루오로-4-메틸벤젠 보론산의 제조
톨루엔 (160 ml) 및 THF (40 ml)의 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (13.56 ml, 58.42 mmole) 및 3-플루오로-4-브로모톨루엔 (10.0 g, 48.69 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 아래로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (23.4 ml, 58.42 mmole)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 온도를 -40℃로 유지시키면서 추가 시간 동안 교반하였다. 아세톤/드라이 아이스조를 제거하고, 반응 혼합물을 -20℃로 가온한 후에 2.5M HCl 용액 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달하면, 수성 층을 EtOAc (3×50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 75.2: 3-클로로-6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진의 제조
1,4-디옥산 (20 ml) 중 3,6-디클로로피리다진 (2.0 g, 13.42 mmole)의 용액에 Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.2 mmole), 1,4-디옥산 (1 ml) 중 P(tBu)3 (0.122 g, 0.6 mmole), KF (2.57 g, 44.3 mmole) 및 2-플루오로-4-메틸벤젠보론산 (단계 31.1, 2.68 g, 17.45 mmole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 H2O로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일 고체를 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제히여 표제 생성물을 수득하였다.
Y가 인 화학식 I의 하기 화합물은 실시예 75와 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 85: Y가 인 화학식 I의 하기 화합물은 실시예 75와 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 86: 연질 캡슐
각각 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 0.05 g을 활성 성분으로 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 1 L
제조 방법: 미분된 활성 성분을 라우로글리콜 (등록상표: Lauroglykol®) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트 (Saint Priest) 소재의 가떼포세 S.A.(Gattefosse S.A.))에 현탁시키고, 습윤 미분기로 분쇄하여 입도가 약 1 내지 3 ㎛인 입자를 생성하였다. 이어서, 혼합물 중 0.419 g 부분을 캡슐-충전 기기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.

Claims (14)

  1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    X는 CH2 또는 단일 결합이고;
    Y는 화학식 의 기이고;
    R은 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴, N(R1)(R4), 또는 N(R2)(CHR3R4)이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 CF3이며;
    R4는 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴임).
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH2 또는 단일 결합이고;
    Y가 화학식 의 기이며;
    R이 각각의 경우에,
    할로겐, 시아노, 포르밀, 아세틸, C1-C3알콕시카르보닐, N,N-디-(C1-C3알킬)카르바모일, 페닐, 페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는
    그 자체로 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C1-C4알콕시
    에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 이소벤조푸라닐인
    유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 CH2 또는 단일 결합이고;
    Y가 화학식 의 기이며;
    R이
    (a) 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 메틸렌디옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐: 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알킬; 또는 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알콕시,
    (b) 나프틸, 인다닐, 테트라리닐, 또는
    (c) 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐 또는 티에닐인
    유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 CH2 또는 단일 결합이고;
    Y가 화학식 의 기이며;
    R이
    (a) 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 메틸렌디옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐; 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알킬; 또는 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C4알콕시,
    (b) 나프틸, 또는
    (c) 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐 또는 티에닐인
    유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체.
  5. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계, 및
    이와 같이 수득한 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 아자-비시클로알킬 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    z-Y-R
    (식 중, Y 및 R은 제1항에 정의된 바와 같고, z는 이탈기임)
    <화학식 III>
    (식 중, X는 제1항에 정의된 바와 같음).
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정신과 장애 및 신경 퇴행성 장애의 예방 및 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체의, 정신과 장애 및 신경 퇴행성 장애의 예방 및 치료를 위한 약제로서의 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체의, 정신과 장애 및 신경 퇴행성 장애의 예방 및 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  11. 정신과 장애 및 신경 퇴행성 장애의 치료 및 예방이 필요한 대상체에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 정신과 장애 및 신경 퇴행성 장애를 예방 및 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, α7 nAChR 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의, α7 nAChR 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 용도.
  14. α7 nAChR 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 아자-비시클로알킬 유도체를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 α7 nAChR 활성화가 소정의 역할을 담당하거나 관련되어 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
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