MXPA05002546A - Aza-biciclo-alquil-eteres y su uso como agonistas de alfa7-nachr. - Google Patents
Aza-biciclo-alquil-eteres y su uso como agonistas de alfa7-nachr.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a derivados de 1-aza-bicicloalquilo de la formula I: en donde X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la formula: y donde R tiene los significados definidos en la memoria descriptiva, cuyos compuestos son agonistas del receptor de acetilcolina nicotinico alfa-7 (nAChR); a procesos para su produccion, a su uso como productos farmaceuticos, y a composiciones farmaceuticas que los comprenden.
Description
AZA-BICICLO-ALQUIL-ÉTERES Y SU USO COMO AGONISTAS DE ALFA7-NACHR
La presente invención se refiere a novedosos derivados de 1 -aza-biciclo-alquilo, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De una manera más particular, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I:
en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula:
R es arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, o hetero-arllo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, N(R1)(R4), ó N ( R2 )( C H R3 R4 ) ; cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó CF3;
R4 es un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, o hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido; en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Arilo de 5 a 10 átomos de carbono y hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono, como se utilizan en la presente, significan en especial residuos parcial o totalmente insaturados, por ejemplo aromáticos, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, de preferencia hasta 3 sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I; CN; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o propilo; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como vinilo; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cuyos radicales mismos pueden estar insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo d i f I u o ro m e t i I o o trifluorometilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo radical mismo puede estar insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo trifluoro-metoxilo; formilo, acetilo; alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo; N , N - d i -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoílo; fenilo, fenoxilo; o cuyos sustituyentes pueden estar condensados, por ejemplo a un benzo-[1 , 3-]-dioxol ó 2 , 3-d i h i d ro- b e n zo -[1 ,4]-dioxina y/o a un anillo heterocíclico adicional. Hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono es un sistema heterocíclico aromático que comprende de 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático de 5 ó 7 miembros opcionalmente condensado, por ejemplo a 1 ó 2 anillos de fenilo, y/o a un anillo heterocíclico adicional. Los ejemplos de los residuos de arilo de 5 a 10 átomos de carbono ó hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono como se mencionan anteriormente, incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo tal como tetralinilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, b e n zo f u ra n i I o e i s o b e n z o f u ra n i I o . De preferencia, arilo de 5 a 10 átomos de carbono y hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono, como se utilizan en la presente, significan residuos parcial o totalmente insaturados, por ejemplo aromáticos, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, de preferencia hasta tres sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I; CN; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o propilo, cuyo radical mismo puede estar insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo radical mismo puede estar insustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo trifluorometoxilo; o cuyos sustituyentes pueden estar condensados, por ejemplo a un benzo-[1 ,3-]-dioxol ó 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]-dioxina, y/o a un anillo heterocíclico adicional. Hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono es un sistema heterocíclico aromático que comprende uno, dos, ó tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático de 5 ó 7 miembros opcional mente condensado, por ejemplo a uno o dos anillos de fenilo, y/o a un anillo heterocíclico adicional. Los ejemplos de los residuos de arilo de 5 a 10 átomos de carbono ó hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente incluyen fenilo, naftilo, indanilo, tetralinilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, b e n zof u ra n i I o , e i s o be n zof u r a n i I o . Las sales de adición de ácido son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos.. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (cuando sea aplicable, en la forma de formulaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. Tomando en cuenta los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa, o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. En la fórmula I, se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación, si es aplicable. (a) X es CH2;
(d) R es 1 -isobenzofuranilo o fenilo sustituido o i nsustitu ¡do , por ejemplo m o n o s u s t i t u i d o por un cloro o flúor en la posición 2, 3, ó 4; CF3 en la posición 2 ó 3; metoxilo en la posición 2; t r i f I u o ro m e t o x i I o en la posición 3; benzo-[1 ,3]-dioxol; 2 , 3-d i h id ro- be nzo[ 1 ,4]-dioxina; ciano; o d i s u s t i t u i d o , por ejemplo por un flúor en la posición 2 y 5, 3 y 5, o cloro en la posición 2 y flúor en la posición 6. Se prefieren los derivados de aza-bicicloalquilo de la fórmula I, en donde: X es CH2 ó un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula:
R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzo-furanilo, que en cada caso pueden estar insustituidos ó mono-, di-, ó tri-sustituidos por: halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, N , N -d i- ( a Iq u ¡ I o de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoílo, fenilo, fenoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo; ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyos radicales mismos pueden estar insustituidos ó mono-, di-, ó tri-sustituidos por halógeno. Se prefieren más los derivados de aza-b I c i c I oa I q u i I o de la fórmula I, en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula:
y R es: (a) fenilo que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, ciano, metilendioxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está ¡nsustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está ¡nsustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, (b) naftilo, indanilo, tetralinilo, ó (c) furanilo, b e n zof u ra n i I o , isobenzofuranilo, benzotienilo, o tienilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Se prefieren todavía más los derivados de aza-b i ci c loa I q u i lo de la fórmula I, en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula:
y R es: (a) fenilo que está ¡nsustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, ciano, metilendioxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está ¡nsustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está ¡nsustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, (b) naftilo, o (c) furanilo, benzof u ra n ilo , isobenzof uranilo, tienilo, en forma de base libre o de sal de adición ácido. En adición a lo anterior, la presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula II, cuyo proceso comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: z-Y-R (II); en donde Y y R son como se definen anteriormente, y z es un grupo saliente, por ejemplo F, Cl, Br, I, u OS02CF3, con un compuesto de la fórmula III:
en donde X es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula I, y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido. La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, como se ¡lustra en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula II son conocidos o se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos correspondientes, por ejemplo como se describe en los Ejemplos, por ejemplo en analogía a Coates WJ, McKillop A (1992), Sinthesis 334-342. Los compuestos de la fórmula III son conocidos. De una manera alternativa, se pueden producir los compuestos de la fórmula G:
en donde: X y R son como se definen anteriormente, e Y' es:
mediante un proceso que comprende el paso de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV:
en donde Y', z y X son como definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula V:
OH R-B (V) OH
en donde R es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula I, y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula G en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos o se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos correspondientes, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 17, por ejemplo mediante la reacción de los compuestos de la fórmula III con los compuestos de la fórmula II': z-Y'-OH (II'); en donde Y' es:
y z es como se describe anteriormente. Los compuestos de la fórmula V (por ejemplo ácidos fenil-borónicos insustituidos o sustituidos) son conocidos o se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos correspondientes. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula VI:
R-Br (VI) en donde R tiene el significado proporcionado para un compuesto de la fórmula I, se puede hacer reaccionar con un borato de trialquilo en un solvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, mediante la adición de butil-litio, a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y -25°C, por ejemplo de aproximadamente -40°C, durante un período de aproximadamente 1 hora a 6 horas, proporcionando un compuesto de la fórmula V. El procesamiento de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores, y la purificación de los compuestos así obtenidos, se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato y el formato. Los compuestos de la fórmula I en una forma ópticamente pura, se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo cromatografía de líquidos de alto rendimiento con una matriz quiral. De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro de enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento, utilizando sustratos ero m a tog ráf i co s con ligandos quirales. En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados más adelante. Luego se remueven total o parcialmente los grupos protectores de acuerdo con uno de los métodos descritos allí mismo.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, normalmente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups In Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973, en T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York, 1981 , en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York, 1981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H.
Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Todos los pasos de proceso descritos en la presente, se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia, o usualmente en la presencia, de solventes o diluyentes, de preferencia tales como sean inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, normalmente intercam iadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a una temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro y en animales, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular los agentes de la invención son agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico ct7 (nAChR). En los ensayos funcionales, los agentes de la invención exhiben una alta afinidad en el a7 nAChR, como se muestra en las siguientes pruebas. a) Se lleva a cabo un ensayo funcional para determinar la afinidad en el a7 nAChR con una línea celular de pituitaria de rata que expresa establemente el a7 nAChR. Como una lectura, se utiliza el influjo de calcio sobre el estímulo del receptor. En este ensayo, los agentes de la invención exhiben valores pEC50 de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. b) Para evaluar la actividad de los agentes de la invención sobre el nAChR a4ß2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea celular epitelial humana estable que expresa el subtipo humano a4ß2. En este ensayo, los agentes de la invención muestran selectividad para los subtipos a7 nAChR. c) Para evaluar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo gangliónico", y el tipo muscular de receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares a los descritos en a), con una línea celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo gangliónico humano, o una línea celular que expresa endógenamente el tipo muscular humano de los receptores nicotínicos. En estos ensayos, los agentes de la invención no exhiben actividad o exhiben poca actividad sobre el tipo gangliónico y muscular de los subtipos de receptores nicotínicos. En el modelo de ratones que muestra el déficit de compuerta sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard y colaboradores en S c h i zo p h re n i a Bulletin 22, 431-455 (1996), los agentes de la invención inducen una compuerta sensorial significativa en concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 µ M . Los agentes de la invención, por consiguiente, son útiles para la prevención y el tratamiento de desórdenes psicóticos tales como esquizofrenia, manías, depresión, y ansiedad, y para la prevención y el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos, tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, y otros desórdenes de deterioro intelectual, tales como desórdenes de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, epilepsia, convulsiones, síndrome de Tourette, OCD (desórdenes obsesivo-compulsivo), dolor neuropático, post-operativo, e inflamatorio, dolor de miembro fantasma, cognición, dejar de fumar, déficit y disfunción de memoria, déficit de aprendizaje, desórdenes de pánico, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, disquinesia tardía, fobia social, s e u d o -d e m e n ci a . La utilidad de los agonistas de a7 nAChR en la neurodegeneración está documentada en la literatura, por ejemplo en Wang y colaboradores, J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000). Para las indicaciones anteriores, las dosificaciones apropiadas de los agentes de la invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, del huésped, de modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando, así como de la potencia relativa del agente particular de la invención empleado. Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerida se puede determinar con base en las técnicas in vitro e in vivo conocidas, determinando cuánto tiempo una concentración particular del agente activo permanece en el plasma sanguíneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 miligramos/ kilogramo oralmente. En los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1 ,400 miligramos/día oralmente, por ejemplo de aproximadamente 50 a 200 miligramos (un hombre de 70 kilogramos), convenientemente administrados una vez o en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. De conformidad con lo anterior, las formas de dosificación oral adecuadamente comprenden de aproximadamente 1.75 ó 2.0 a aproximadamente 700 ó 1 ,400 miligramos de un agente de la invención mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado para el mismo. Los ejemplos para las composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo que contenga un agente solubilizante, una m ¡croem u Isión , y una suspensión, por ejemplo, de una sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula I en el intervalo del 0.1 al 1 por ciento, por ejemplo del 0.5 por ciento. La composición se puede regular hasta un p H en el intervalo, por ejemplo, de 3.5 a 9.5, por ejemplo hasta un pH de 4.5, mediante un regulador adecuado. Los agentes de la invención también son útiles como productos químicos de investigación. Para utilizarse de acuerdo con la invención, el agente de la invención se puede administrar como un agente activo individual, o en combinación con otros agentes activos comúnmente empleados para el tratamiento de los desórdenes mencionados en la presente, de cualquier manera usual, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones para inyección. Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los componentes de la combinación y para la administración de una combinación fija, es decir, una composición galénica individual que comprenda cuando menos dos componentes de combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para la aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral, por ejemplo, son aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampolletas. Si no se indica de otra manera, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita él mismo constituir una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de demora de progreso o de tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención, puede comprender: (i) la administración de componente de combinación (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (i) la administración de un componente de combinación (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Además, el término "administrar" también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo en el componente de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo mismo. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración, y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes individuales requeridos para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptica para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro de intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivos. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1 ) Un agente de la invención para utilizarse como un agonista del receptor de alfa-7, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente. (2) Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente activo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. ( 2 ' ) Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la activación del receptor de alfa-7, la cual comprende un agente de la invención y un vehículo. (3) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular estipulado anteriormente en la presente en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un agente de la invención. (3') Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la activación de receptor de alfa-7, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la in ención. (4) El uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la activación de receptor de alfa-7. (5) Un método como se define anteriormente, el cual comprende a co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de alfa-7, por ejemplo un agente de la invención, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente. (6) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de alfa-7, por ejemplo un agente de la invención, y una segunda sustancia del fármaco, siendo esta segunda sustancia del fármaco, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente.
Los siguientes Ejemplos ¡lustran la invención.
Abreviaturas utilizadas en los Ejemplos: AcOEt: acetato de etilo a c . : acuoso DEAD: a zod i c a r b o x i 1 a t o de dietilo DMF: dimetilformamida EtOH: eta nol FC: cromatografía por evaporación h: hora HV: alto vacío MeOH: MeOH RP-HPLC: cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa, ta: temperatura ambiente rae. : racemato soln.: solución TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahid rof urano Ejemplo 1 : Preparación de (rae. )-3-[6-(4-f luorofenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano Una solución de (rae. )- 3-q u i n u el id i n o I (0.007 moles) en tetrahidrofurano seco bajo nitrógeno, se trata con hidruro de sodio (60 por ciento en aceite mineral; 1.1 equi alentes). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 3-cloro-6-(4-fluoro-fenil)-piridazina (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (30 mililitros), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora el tetrahidrofurano, y el residuo se disuelve en acetato de etilo (100 mililitros), y luego se lava con agua (20 mililitros, 3 veces), seguida por una solución de cloruro de sodio (20 mililitros). El acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora a sequedad, y el aceite residual se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol-trietilamina (50: 10:2), para proporcionar el (rae. )-3-[6-(4-fluorofenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano como un sólido incoloro. 1 H-RMN (400 Hz, CDCI3): d = 8.00 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 2.99-2.83 (m, 5H), 2.32 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2H), 146 (m, 1 H). Los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde Y es: se pueden preparar en analogía al Ejemplo
Ejemplo 17: Preparación de (rae. )-3-(5-fenil-pirimidin-2- iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano Se disuelven 5 - b r o m o- 2 - h i d ro x i - p i r i m i d i n a (400 miligramos, 2.29 milimoles), ( ra c. ) - q u i n u c I i d i n o I (432 miligramos, 3.36 milimoles), y trifenilfosfina (890 miligramos, 3.40 milimoles) en te t ra h i d rof u ra n o (25 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos a -10°C, se agrega una solución de azodicarboxilato de dietilo (522 microlitros, 3.36 milimoles) en tetra h i d rof u ra n o (20 mililitros) por goteo. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora para dar un semi-sólido naranja (2.50 gramos), el cual se tritura con AcOEt, y se filtra para dar (rae. )-3-(5-bromo-pirimidin-2 - i loxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]-octano como un sólido blanco. El filtrado se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyentes: AcOEt/MeOH 9: 1 , luego AcOEt/MeOH/Net3 70:27:3). Se disuelven (ra c. )- 3-( 5-b ro m o -p i ri m i d i n -2 - i I ox i )- 1 -aza-biciclo[2.2.2]-octano (150 miligramos, 0.53 milimoles), ácido f e n i I b o ró n i co (66 miligramos, 0.54 milimoles), y t e t ra q u is( t r i f e n i If o sf i n a ) pa I a d ¡o en tolueno: EtOH 9:1 (15 mililitros). Se disuelve Na2C02 (225 miligramos, 2.12 milimoles) en agua (1.5 mililitros), y se agrega a la mezcla de reacción, la cual se calienta a 90°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtra sobre Celite; la capa de tolueno se separa y se lava con salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer con AcOEt, los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 l se filtran, y el filtrado se evapora para dar una goma amarilla clara (195 miligramos), la cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyentes: AcOEt/MeOH 9: 1 , luego Ac O E t/ M e O H / N E t3 70:27:3), para dar un sólido blanco, el cual todavía contiene material de partida. Se hace una segunda purificación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (columna Phenomenex RP18, gradiente del 0.08% de HCOOH acuoso/C H3C N 95:5 CH3CN en 20 minutos), para dar el (rae. )-3-(5-bromo-pirimid¡n-2-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]-octano como su sal de formato; HPLC, temperatura ambiente (minutos): 5.4; p.f. , °C: 108-114; ? + ?-G 282.2.
Ejemplo 18: Preparación de (R)-3-(5-fen¡l-p¡r¡midin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano Se disuelven 5-bromo-2-cloro-pirimidina (400 miligramos, 2.03 milimoles), ácido fenilborónico (253 miligramos, 2.07 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (118 miligramos, 0.102 milimoles) en tolueno/EtOH , 9:1 (50 mililitros). Se disuelve Na2C03 (861 miligramos, 8.12 milimoles) en agua (4 mililitros), y se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a 90°C durante 19 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra sobre Celite. La capa de tolueno se separa y se lava con salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer con AcOEt; los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido amarillo (503 miligramos), el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyentes de ciclohexano y AcOEt/cicIohexano, 1 :9), para dar 2 - c I o r o - 5 -f e n i I - p i r i m i d i n a . Se agrega (R)-3-quinuclidinol (478 miligramos, 3.76 milimoles) a una suspensión de NaH (164 miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 4.09 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega 2-cloro-5-fenil-pirimidina (177 miligramos, 0.93 milimoles), y la mezcla se calienta durante 3.5 horas a 90°C. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se lava con una solución acuosa de NaOH 1 y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer con tolueno (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido amarillo (310 miligramos), el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyentes: AcOEt, luego AcOEt/MeO H/N Et3 80:18:2). Se hace una segunda purificación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (Columna Phenomenex RP18, gradiente del 0.08 por ciento de HCCOH acuoso 0.08 por ciento de HCOOH/CH2CN, 80:20 en 10 minutos, CH2CN en 15 minutos), para dar el (R)-3-(5-fenil-pi ri m id i n -2 - i I ox i )- 1 -a za - b ici c lo[2.2.2] -o c t a n o como su sal de formato; HPLC, temperatura ambiente (minutos): 5.4; p.f. °C: 108-110; [a]Dta +8.6 (1.03, MeOH), M + H+ 282.2. Los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde -O-Y- es:
se pueden preparar en analogía al Ejemplo 17 ó 18
56 (R) en lace 2- 3.4 nd 126- 130 300.2 indivif 1 u o r o - ( n o d ual 4 - m e t i 1 - e n lace) f e n i 1 o 57 (R) C H2 2 - c 1 o r o - 3.5 nd nd 330.3 5-metil- ( no sa l) f e n i 1 o
Ejemplo 58: Preparación de ( R ) - 3 - ( 6 - p - 1 o I i I - p i r i d i n - 3 -iloxi)-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano Se agrega lentamente bromo (18.0 mililitros, 353.7 milimoles) a una solución de 2 - a m i n o- 5 - c I o ro p i r i d i n a (15.0 gramos, 116.7 milimoles) en HBr acuoso al 47 por ciento (75.0 mililitros) a -10°C. Se agrega lentamente una solución acuosa de NaN02 (28.1 gramos, 407.3 milimoles). La mezcla se agita durante 1 hora de -10°C a -5°C, luego durante 1 hora a 5°C. La mezcla se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 5M, manteniendo la temperatura debajo de 25°C. El precipitado se filtra y se recristaliza a partir de pentano, para dar la 2-bromo-5-cloro-piridina. Se disuelven 2-bromo-5-cloro-piridina (5.0 gramos, 26.0 milimoles), ácido p-tolilborónico (4.0 gramos, 29.4 milimoles), y tetraquis-(trifenilfosf ina)-paladio (1.44 gramos, 1.2 milimoles) en tolueno:EtOH, 9:1 (1 ,375 mililitros). A la mezcla de reacción se le agrega una solución acuosa de Na2C03 acuoso 2M (62.5 mililitros). La mezcla se agita a 90°C durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra sobre Celite. La capa de tolueno se separa y se lava con salmuera. Las capas acuosas se extraen con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS0 y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido castaño, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyente de tolueno), para dar la 5-cloro-2-p-tolil-piridina. Se agrega (R)-3-quinuclidinol (2.97 gramos, 23.4 milimoles) a una suspensión de NaH (0.96 gramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 22.8 milimoles) en dimetilformamida (90 mililitros). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agrega 5 -cío ro-2-p-to I i I -piridina (4.00 gramos, 19.6 milimoles), y la mezcla se calienta durante 135 horas a 135°C. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se lava con una solución acuosa de NaOH 1 M, y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer con tolueno (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se filtran. El filtrado se evapora para dar un aceite castaño, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, eluyentes: AcOEt, luego AcOEt/MeOH/NEt3, 87:10:3). y se recristaliza a partir de CH3CN, para dar el (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; p.f. °C: 110-112;
[a]Dta = +21.2° (0.50, MeOH), M + H+ 295.2. Los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde -O-Y-R es:
se pueden preparar en analogía al Ejemplo 58:
71 CH2 p - 1 o I ¡ I o 3.0 nd 125-127 281.0 ( n o sal )
72 CH2 1 - 3.4 nd 146-151 331.0 n a f t i I o ( no sal )
73 (R) CH2 ?°-0- 2- 3.5 nd n d 331.0 n a f t i I o (no sal ) 2- 74 (R) CH2 3.4 nd n d (no 329.3 cloro- 5- sal ) m e t i I - f e n i I o
Condiciones de HPLC: Para los Ejemplos 1 -21 , 27-29, 32, 33, 35-38, 41 -46, 48-53: Columna Phenomenex Luna ó Kingsorb C18, 30x4.6 milímetros, 3 µ M . Gradiente (A {H2O + 0.08% HCOOH} B CH3CN): 0 a 5 minutos: A : B 100:0 a 80:20, 5 a 10 minutos; 80:20 a 0:100, flujo de 3.0 mililitros/minuto. Para los Ejemplos 22-26: Columna Waters Xterra MS C18, 50x2.1 milímetros, 2.5 µ?. Gradiente (A:{H2O + 0.02% TFA}, B:{CH3CN + 0.02%TFA}): 0 a 2 minutos: A: B 90:10 a 5:95; 2 a 4 minutos; 5:95, 4 a 5.5 minutos, 5:95 a 10:90, 5.5 a 6 minutos: 10:90 a 90:10, 6 a 7 minutos: 90:10, flujo 0.35 mililitros/minuto. Para los Ejemplos 30, 31 , 34, 39, 40, 47, 54-74:
Columna Waters Xterra MS C18, 150x2.1 milímetros, 3.5 µ?. Gradiente (A:{H2O + 0.02% TFA}, B:{CH3CN + 0.02% TFA}): 0 a 3 minutos: A : B 90:10 a 10:90; 3 a 8 minutos: 10:90, 8 a 9 minutos: 10:90 a 90:10, 9 a 15 minutos: 90:10, flujo de 0.35 mililitros/minuto. Ejemplo 75: Preparación de R-3-(6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-ilox¡)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano Una solución de ( R )-( - )- 3- q u i n u c I i d i no I (0.742 gramos, 5.84 milimoles) en dimetilformamida seca (5 mililitros) se agrega lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (40 por ciento en aceite mineral, 0.234 gramos, 5.84 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros), y se agita a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega una solución de 3-cloro-6-(2-f luoro-4-metil-fenil)-piridazina (1.05 gramos, 449 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros). La mezcla de reacción resultante se agita durante 24 horas, se apaga mediante la adición de H20, y se evapora en un alto vacío para dar un residuo naranja. Al residuo se le agrega H20 (100 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con H20 (100 mililitros), se secan sobre MgS0 (anhidro), y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, el cual se purifica mediante cromatografía, proporcionando el producto del título, HPLC, ta (minutos): 4.7; p.f. °C: 128-130;
[a]Dta = 37° (0.1 %, MeOH). Paso 75.1 : Preparación del ácido 2-fluoro-4-metilbencen-borónico. A una mezcla de tolueno (160 mililitros) y tetra h id rof u ra n o (40 mililitros), se le agregan borato de tri-isopropilo (13.56 mililitros, 58.42 milimoles) y 3-fluoro-4-bromotolueno (10.0 gramos, 48.69 milimoles). La mezcla se enfría a -40°C, y se agrega lentamente N-butil-litio (2.5M en hexano) (23.4 mililitros, 58.42 milimoles) durante 1 hora, y la mezcla se agita durante 1 hora adicional mientras que se mantiene la temperatura a -40°C. Se remueve el baño de acetona/hielo seco, y la mezcla de reacción se deja calentar a -20°C antes de agregar una solución de HCI 2.5M (20 mililitros). Cuando la mezcla alcanza la temperatura ambiente, se extrae la capa acuosa con EtOAc (50 mililitros, 3 veces); los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04 (anhidro), y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, el cual se recristaliza a partir de acetonitrilo, proporcionando el compuesto del título. Paso 75.2: Preparación de 3-cloro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazina. A una solución de 3,6-dicloropiridazina (2.0 gramos, 13.42 milimoles) en 1 ,4-dioxano (20 mililitros), se le agregan Pd2(dba)3 (0.21 gramos, 0.2 milimoles), P('Bu)3 ( 0.122 gramos, 0.6 milimoles) en 1 ,4-dioxano (1 mililitro), KF (2.57 gramos, 44.3 milimoles), y ácido 2-fluoro-4- metilbencenborónico (paso 31.1 , 2.68 gramos, 17.45 milimoles). La mezcla resultante se calienta a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y se lava en un cojín con EtOAc. El filtrado se lava con H20, se seca con MgS04 (anhidro), y se evapora bajo presión reducida para dar un sólido castaño, el cual se purifica mediante cromatografía, proporcionando el producto del título. Los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde Y es:
se pueden preparar en analogía al Ejemplo 75:
Ejemplo 85: Los siguientes com puestos de la fórm ula I, en donde Y es: se pueden preparar en analogía al Ejemplo 75 Ejemplo 86: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglicol® (laurato de p ro pi I e n g I i co I , Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de a roximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.
Claims (14)
1. Un derivado de aza - b i c i el o a Iq u i I o de la fórmula I en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula: R es arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o i n s u s t i t u i d o , o h e te ro- a r i I o de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, N(R1)(R4), ó N(R2)(CHR3R4); cada uno de , R2, y R3 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó CF3; y R4 es un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido, o hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o insustituido; en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
2. Un derivado de aza-bicicloalquilo fórmula, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es CH2 ó un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula: R es fenilo, naftilo, t e t ra h i d r o n a ft i I o , indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo, que en cada caso pueden estar i n s u s t i t u i d o s ó mono-, di-, ó t r i - s u s t i t u i d o s por: halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, N , N-d i -( a I q u i I o de 1 a 3 átomos de ca rb o n o)- ca rba m o í lo , fenilo, fenoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo; ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyos radicales mismos pueden estar insustituidos ó mono-, di-, ó tri-sustituidos por halógeno; en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
3. Un derivado de aza-bicicloalquilo de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula: R es: (a) fenilo que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, ciano, m e t i I e n d i o x i I o , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, (b) naftilo, indanilo, tetralinilo, ó (c) furanilo, be n zof u ra n i I o , i s o b e n zof u ra n i I o , benzotienilo, o tienilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
4. Un derivado de aza-bicicloalquilo de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es CH2 o un enlace individual; Y es un grupo de la fórmula: (a) fenilo que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, ciano, metilendioxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o mono-, di-, ó tri-sustituido por halógeno, (b) naftilo, o (c) furanilo, b e n zo f u ra n i I o , i s o b e n zof u r a n i I o , o tienilo en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
5. Un proceso para la preparación de un derivado de aza - bi c i el oa I q u i I o de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, el cual comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: z-Y- (II) en donde Y y R son como se definen en la reivindicación 1 , y z es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula III: en donde X es como se define en la reivindicación 1 , y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
6. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
7. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la prevención y el tratamiento de desórdenes psicóticos y neurodegenerativos.
8. Una composición farmacéutica, la cual comprende un derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico .
9. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para la prevención y el tratamiento de desórdenes psicóticos y neurodegenerativos.
10. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de desórdenes psicóticos y neurodegenerativos.
11. Un método para la prevención y el tratamiento de desórdenes psicóticos y neurodegenerativos, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
12. Un derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento la prevención de una enfermedad o condición en la que tenga un papel o esté implicada la activación de a7 nAChR.
13. El uso de un derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la que tenga un papel o esté implicada la activación de a7 nAChR.
14. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la que tenga un papel o esté implicada la activación de a7 nAChR, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 4, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
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