ES2336099T3 - Eteres de aza-bicicloalquilo y su uso com agonista de alfa7-nachr. - Google Patents

Eteres de aza-bicicloalquilo y su uso com agonista de alfa7-nachr. Download PDF

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Abstract

Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde X es CH2 o un enlace sencillo; Y es un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo, que en cada caso puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxicarbonilo C1-C3, N,N-di-(alquilo C1-C3) carbamoilo, fenilo, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi; o alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o alcoxi C1-C4, cuyos radicales en sí mismos pueden ser no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por halógeno; o un derivado aza-bicicloalquilo seleccionado de (racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2 octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH2O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octa-no, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-n-propil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2] octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.

Description

Éteres de aza-bicicloalquilo y su uso como agonistas de \alpha7-nAChR.
La presente invención se relaciona con derivados 1-aza-bicicloalquilo, con procesos para su producción, su uso como farmacéuticos y con composiciones que los comprenden.
Más particularmente la presente invención suministra en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I
1
en donde
X es CH_{2} o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
2
R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e Isobenzofuranilo, que en cada caso puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3} N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{3})carbamoilo, fenilo, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi; o
alquilo C_{1}-C_{4} alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, cuyos radicales en sí mismos pueden ser no sustituidos o mono-, di o trisustituidos por halógeno
o un derivado aza-bicicloalquilo seleccionado de
(racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,45)-3-[6-fenilo-piridazin-3-
iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-
clorofenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo
[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo
[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano,
(R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2-2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH_{2}O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano,
(R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-
(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-
fluoro-5-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-
iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-n-propil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]
octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-pirida-
zin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo
[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
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Preferiblemente, los residuos arilo C_{3}-C_{10} y heteroarilo C_{3}-C_{10} como se utilizan aquí se sustituyen opcionalmente por uno o hasta tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I; CN; alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo o propilo, cuyo radical en sí mismo puede ser no sustituido o sustituido por halógeno, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{4}, cuyo radical en sí mismo se puede sustituir o no sustituir por halógeno, por ejemplo trifluorometoxi; o cuyos sustituyentes se pueden condensar a un benzo[1,3]dioxol o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina
Ejemplos de residuos arilo C_{5}-C_{10} o heteroarilo C_{6}-C_{10} como se mencionó anteriormente incluyen fenilo, naftilo, indanilo, tetralinilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo.
Las sales de adición ácida son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Para propósito de purificación y aislamiento también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean solo sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando se pueda aplicar en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto éstos son preferidos.
En una cuenta de los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas que incluyen las mezclas racémicas que son parte de la presente invención.
En la formula I los siguientes significados se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación, si aplica:
(a) X es CH_{2};
(c) Y es
3
(d) R es 1-isobenzofuranilo o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo monosustituido por un cloro o flúor en la posición 2, 3 o 4, CF_{3} en la posición 2 o 3, metoxi en la posición 2; trifluorometoxi en la posición 3; benzo[1,3]-dioxol; 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxino ciano; o disustituido, por ejemplo mediante un flúor en la posición 2 y 5, 3 y 5 o cloro en la posición 2 y flúor en la posición 6.
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Más preferidos son aquellos derivados de aza-bicicloalquilo de la fórmula I en donde
X es CH_{2} o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
4
y
R es
(a) fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4} que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{4}, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno,
(b) naftilo, indanilo, tetralinilo o
(c) furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienil o tienilo, en forma de sal de adición ácida o base.
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Aún más preferidos son aquellos derivativos aza-bicicloalquilo de fórmula I en donde
X es CH_{2} o un enlace sencillo
Y es un grupo de la fórmula
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y
R es
(a) fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4} que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{4}, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno,
(b) naftilo, o
(c) furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, o tienilo, en forma de sal de adición ácida o base.
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En adición a lo anterior la presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, cuyo proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
(II);z-Y-R
En donde Y y R son como se definió anteriormente y z es un grupo saliente, por ejemplo F, Cl, Br, I o OSO_{2}CF_{3}, con un compuesto de la fórmula III
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6 
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En donde X es como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de sal de adición ácida o base libre.
La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo como se ilustra en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula II se conocen o se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes conocidos, por ejemplo como se describe en los ejemplos, por ejemplo en analogía a Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Los compuestos de fórmula III se conocen.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I'
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en donde
X y R son como se definió anteriormente y Y' es
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8 
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se pueden producir mediante un proceso que comprende las etapas de
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
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9 
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En donde Y', z y X son como se definió anteriormente,
con un compuesto de la fórmula V
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10 
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En donde R es como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I,
y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I' en forma de sal de adición ácida o base.
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Los compuestos de fórmula IV se conocen o se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 17, por ejemplo al hacer reaccionar los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula II';
(II');z-Y'-OH
en donde Y' es
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11 
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y z es como se describió anteriormente.
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Los compuestos de fórmula V (por ejemplo ácidos fenilborónicos no sustituidos o sustituidos) se conocen o se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes conocidos. Por ejemplo un compuesto de la fórmula VI,
(VI)R-Br
En donde R tiene el significado dado a un compuesto de la fórmula I, se puede hacer reaccionar con borato de trialquilo en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos por la adición de butil litio at a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y -25ºC, por ejemplo aproximadamente -40ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a 6 horas, que presenta un compuesto de la fórmula V.
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Trabajar las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y la purificación de los compuestos obtenidos así se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Se pueden producir sales de adición ácida a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa. Las sales de adición ácida adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato y el formato.
Los compuestos de la fórmula I en forma ópticamente pura se pueden obtener a partir de racematos correspondientes con procedimientos bien conocidos, por ejemplo HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar en el nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de la fórmula I en sí mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral de enantiómero puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente. Los grupos protectores se remueven luego completa o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos aquí.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales relacionados contra reacciones secundarias indeseadas. Esta es una característica de los grupos protectores que ellos se prestan a sí mismos fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis, o también por actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas para condiciones fisiológicas, y que ellas no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y después.
La protección de tales grupos funcionales por grupos protectores, los grupos de protección en sí mismos, y sus reacciones de remoción se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups In Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química orgánica), Houben Weyl, 4ta edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas específicamente mencionadas, en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tal como son inertes a los reactivos utilizados y capaces de disolver éstos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC a temperatura ambiente, a -20 a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde bajo presión adecuada, y/o un disolvente inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, denominadas aquí en adelante como agente de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos.
En particular, los agentes de las invención son agonistas del receptor acetilcolina nicotínica \alpha7 (nAChR).
En ensayos funcionales, los agentes de la invención presentan alta afinidad en el \alpha7 nAChR como se muestra en las siguientes pruebas:
a) Un ensayo funcional para afinidad en el \alpha7 nAChR se lleva a cabo con una estirpe celular de pituitaria de rata que expresa establemente el \alpha7 nAChR. Como una lectura, se utiliza el influjo de calcio luego de estimulación del receptor. En éste ensayo los agentes de la invención presentan valores pEC50 de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.
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b) Para evaluar la actividad de los agentes de la invención en el \alpha4\beta2 nAChR neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una estirpe de células epiteliales humanas que expresan el subtipo \alpha4\beta2 nAChR humano. En éste ensayo, los agentes de la invención muestran selectividad para los subtipos \alpha7 nAChR.
c) Para evaluar la actividad de los compuestos de la invención en el "subtipo gangliónico" y el tipo muscular del receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares como se describe según a) con una estirpe de células epiteliales humanas que expresan establemente el subtipo gangliónico humano o una estirpe celular que expresa endógenamente el subtipo muscular humano de los receptores nicotínicos. En estos ensayos, los agentes de la invención presentan poca o ninguna actividad en el tipo muscular y gangliónico de los subtipos de receptor nicotínicos.
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En el modelo de ratones que muestran déficit de marcha sensorial (DBA/2-ratón) descrito por S. Leonard et al. en Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), los agentes de la invención inducen la marcha sensorial significativa en concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 \muM.
Los agentes de la invención son por lo tanto útiles para la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos tal como esquizofrenia, manía, depresión y ansiedad, y para la prevención y tratamiento de trastornos neurodegenerativos tal como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades de deterioro intelectual, tal como trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, epilepsia, convulsiones, síndrome de tourette, OCD (trastorno obsesivo compulsivo), dolor inflamatorio neuropático, y posoperativo, dolor de miembro fantasma, cognición cesación de fumar, déficit de memoria y disfunción, déficit de aprendizaje, trastorno por pánico, narcolepsia, nocicepción, demencia por sida, demencia senil, autismo, disquinesia tardía, fobia social, seudodemencia. La utilidad de los agonistas alfa 7nAChR en la neurodegeneración se documenta en la literatura, por ejemplo, en Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Por las indicaciones anteriores la dosificación apropiada de los agentes de la invención, por supuesto, variara dependiendo de, por ejemplo, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se trata así como también la potencia relativa de la gente particular de la invención empleado. Por ejemplo, la cantidad de gente activo requerida se puede terminar sobre la base de técnicas in vivo e in vitro conocidas, determinar cuánto permanece una concentración de agente activa en el plasma de la sangre en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, se indican resultados satisfactorios en animales para ser obtenidos en dosificaciones diarias de entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg P.O. En humanos, como se indica la dosificación diaria está en el rango entre aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1400 mg/día P.O. por ejemplo, aproximadamente 50 a 200 mg (70 kg hombre), administrado convenientemente una vez o en dosis divididas hasta 4 x por día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación oral de acuerdo con lo anterior comprenden adecuadamente aproximadamente 1.75 a 2.0 a aproximadamente 700 o 1400 mg de un agente de la invención mezclado con un diluyente farmacéuticamente aceptable apropiado o portador del mismo.
Ejemplos para composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo una dispersión sólida, una solución que contiene por ejemplo un agente de solubilización, una micro emulsión y una suspensión de, por ejemplo una sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula I en el rango de entre 0.1 a 1%, ej. 0.5%. La composición se puede amortiguar a un PH en el rango de, por ejemplo, 3.5 a 9.5, ej. A PH 4.5 mediante un amortiguador adecuado. Los agentes de la invención también son útiles como químicos de investigación.
Para uso de acuerdo con la invención, el agente de la invención se puede administrar como un único agente activo o en combinación con otros agentes activos empleados comúnmente para el tratamiento los trastornos mencionados aquí, en cualquier forma usual, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimir las capsulas, o parenteralmente, o en la forma de suspensiones o soluciones para inyección.
En las composiciones farmacéuticas por administración separada de los socios combinación y para la administración en una combinación fija, es decir una composición galénica sencilla que comprende por lo menos dos socios de combinación, de acuerdo con la invención se pueden preparar en una forma conocida per se y aquellos son adecuados para administración entérica, tal como oral o rectal y parenteral, a mamíferos, que incluye humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo en combinación con uno a o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación entérica o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9%, preferiblemente aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración entérica o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas dosificación unitarias, tal como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y ampollas adicionalmente. Si no se indica otra cosa, estas se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, procesos de liofilización o disolución. Se apreciará que el contenido unitario de un socio de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir en sí mismo una cantidad efectiva debido a la cantidad efectiva necesaria que se puede alcanzar por la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En particular una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los socios de combinación se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden y los componentes se pueden administrar de manera separada o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de retraso de la progresión o el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) administración del socio de combinación (a) en la forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre (ii) administración de un socio de combinación (b) en la forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente efectivas conjuntamente, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los socios de combinación individuales se pueden administrar de manera separada en momentos diferentes durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación sencilla o dividida. Adicionalmente, el término administrar abarca el uso de un pro fármaco de un socio de combinación que convierte en in vivo al socio de combinación como tal. La presente invención se entiende por lo tanto que abarca todos tales regímenes de tratamientos simultáneos o alternos y el término "administración" se interpreta de acuerdo con lo anterior.
La dosificación efectiva de cada uno de los socios de combinación empleados puede variar dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección que se trata, la severidad de la afección que se trata. Así, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administración y la función hepática y renal del paciente. Un médico, especialista o veterinario medianamente versado puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos sencillos o requeridos para evitar, detener o contrarrestar el progreso de la afección. La precisión óptima en alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en las cinéticas de la disponibilidad de los ingredientes activos a los sitios objetivo.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona:
(1) Un agente de la invención para uso como un agonista del receptor alfa-7, por ejemplo, para uso en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente.
(2) Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente activo junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador
(2') una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que la activación del receptor alfa-7 juega un papel o está implicada que comprende un agente de la invención y un portador.
(3) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular establecida anteriormente en un sujeto en necesidad de la misma que comprende administrar una cantidad de un agente de la invención.
(3') un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección en la que la activación del receptor alfa-7 juega un papel o está implicada que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención
(4) El uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento o la prevención de una enfermedad o afección en la que la activación del receptor alfa juega un papel o está implicada.
(5) Un método como se definió anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7, por ejemplo un agente de la invención y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco es por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente.
(6) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7, por ejemplo un agente de la invención y una segunda sustancia de fármaco, dicha sustancia de fármaco es por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas usadas en los ejemplos:
AcOEt
Acetato de etilo
Ac.
Acuoso
DEAD
Dietilaxodicarboxilato
DMF
Dimetilformamida
EtOH
Etanol
FC
Cromatografía flash
h
Hora
HV
Alto vacío
MeOH
MeOH
RP-HPLC
Cromatografía liquida de alto desempeño de fase inversa
Ta
Temperatura ambiente
rac.
Racemato
soln.
Solución
TFA
Ácido trifluoracético
THF
Tetrahidrofurano
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Ejemplo 1 Preparación de (rac.3-[6-(4-fluorofenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano
Una solución de (rac.)-3-quinuclidinol (0.007 moles) en THF seco bajo nitrógeno se trata con hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 1.1 equiv.). Después de 1 hr a temperatura ambiente, se agrega una solución de 3-cloro-6-(4-fluoro-fenilo)piridazina (1.0 equiv.) en THF (30 ml), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 hrs. Después de enfriamiento a ta, el THF se evapora y el residuo se disuelve en etil acetato (100 ml) y luego se lavan con (3 x 20 ml), seguida por solución de cloruro de sodio (20 ml). El etil acetato se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora hasta secado, y el aceite residual se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluente: etil acetato-metanol-trietilamina (50:10:2) para producir (rac.)-3-[6-(4-fluorofenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano como un sólido incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8.00 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 5.35 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 2.99-2.83 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 1.98 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 1H).
Los siguientes compuestos de fórmula I en donde Y es
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12 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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se pueden preparar en analogía al ejemplo 1:
13 
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Ejemplo 17 Preparación de (rac.)-3-(S-Fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano
5-Bromo-2-hidroxi-pirimidina (400 mg, 2.29 mmol), (rac.)-3-quinuclidinol (432 mg, 3.36 mmol) y trifenilfosfina (890 mg, 3.40 mmol) se disuelven en THF (25 ml). Después de agitación durante 10' a -10ºC, una solución de DEAD (522 ml, 3.36 mmol) en THF (20 ml) se agrega en forma de gotas. La mezcla de reacción se le permite calentarse a ta y se agita durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se evapora para dar un semisólido naranja (2.50 g), que se tritura con AcOEt y se filtra para dar (rac.)-3-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano como un sólido blanco. El filtrado se purifica por FC (gel de sílice, eluentes: AcOEt/MeOH 9:1, luego AcOEt/MeOH/NEt_{3} 70:27:3). (rac.)-3-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (150 mg, 0.53 mmol), ácido fenilborónico (66 mg, 0.54 mmol) y tetrakis(trifenilofosfino)paladio se disuelven en tolueno:EtOH 9:1 (15 ml). Na_{2}CO_{3} (225 mg, 2.12 mmol) se disuelve en agua (1.5 ml) y se agrega a la mezcla de reacción, que se calienta a 90ºC durante 20 h. Después de enfriamiento a ta, se filtra sobre celita; la capa de tolueno se separa y se lava con solución salina. Las capas ac. se reextraen con AcOEt, los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} se filtra y el filtrado se evapora para dar una goma amarillo claro (195 mg) que se purifica por FC (gel de sílice, eluentes: AcOEt/MeOH 9:1, luego AcOEt/MeOH/NEt_{3} 70:27:3) para dar un sólido blanco que aún contiene material de partida. Se hace una segunda purificación por RP-HPLC (Phenomenex RP18 columna, gradiente 0.08% ac. HCOOH/CH_{3}CN 95:5\rightarrowCH_{3}CN en 20') para dar (rac)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano como su sal de formato; HPLC ta (min): 5.4; pfºC: 108-114; M+H^{+} 282.2.
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Ejemplo 18 Preparación de (R)-3-(5-Fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano
5-Bromo-2-cloro-pirimidina (400 mg, 2.03 mmol), ácido fenilborónico(253 mg, 2.07 mmol) y tetrakis(trifenilofosfino) paladio (118 mg, 0.102 mmol) se disuelven en tolueno/EtOH 9:1 (50 ml). Na_{2}CO_{3} (861 mg, 8.12 mmol) se disuelve en agua (4 ml) y se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a 90ºC durante 19 h, se enfría a ta y se filtra sobre celita. La capa de tolueno se separa y se lava con solución salina. Las capas ac. se reextraen con AcOEt; los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido para dar (503 mg), que se purifica por FC (gel de sílice, eluentes ciclohexano y AcOEt/ciclohexano 1:9) para dar 2-cloro-5-fenilopirimidina. Se agrega (R)-3-quinucildinol (478 mg, 3.76 mmol) a una suspensión de NaH (164 mg of a 60% dispersión en aceite mineral, 4.09 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agita durante 1 h a ta. Se agrega 2-Cloro-5-fenilo-pirimidina (177 mg, 0.93 mmol) y la mezcla se calienta durante 3.5 h a 90ºC. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se lava con 1 M ac. solución NaOH y solución salina. Las capas ac. se reextraen con tolueno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido para dar (310 mg), que se purifica por FC (gel de sílice, eluentes: AcOEt, luego AcOEttMeOH/NEt_{3} 80:18:2). Se hace una segunda purificación por RP-HPLC (Phenomenex RP18 columna, gradiente 0.08% ac. HCOOH\rightarrow0.08% ac. HCOOH/CH_{3}CN 80:20 en 10', \rightarrow CH_{3}CN en 15') para dar (R)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano como su sal de formato, HPLC ta (min): 5.4; pfºC: 108-110; [\alpha]_{D}^{ta} +8.6 (1.03, MeOH), M+H^{+} 282.2.
Los siguientes compuestos de fórmula I en donde -O-Y- es
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden preparar en analogía al ejemplo 17 o 18:
C2-C4
\vskip1.000000\baselineskip
15
16
17
Ejemplo 58 Preparación de (R)-3-(6-p-Tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano
Bromo (18.0 ml, 353.7 mmol) se agregan lentamente a una solución de 2-amino-5-cloropiridina (15.0 g, 116.7 mmol) en 47% ac. HBr (75.0 ml) a -10ºC. Se agrega lentamente una solución acuosa de NaNO_{2} (28.1 g, 407.3 mmol). La mezcla se agita durante 1 h a -10 a -5ºC, luego durante 1 h a 5ºC. La mezcla se neutraliza con soln. NaOH. ac. 5M manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. El precipitado se filtra y recristaliza a partir de pentano para dar 2-bromo-5-cloropiridina. 2-Bromo-5-cloropiridina (5.0 g, 26.0 mmol), ácido p-tolilboronic (4.0 g, 29.4 mmol) y tetrakis(trifenilofosfino)paladio (1.44 g, 1.2 mmol) se disuelven en tolueno:EtOH 9:1 (1375 ml). Se agrega una soln. Na_{2}CO_{3} ac. 2M (62.5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a 90ºC durante 24 h, se enfría a ta y se filtra sobre celita. La capa de tolueno se separa y se lava con solución salina. Las capas acuosas se extraen con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se filtran. El filtrado se evapora para dar un sólido marrón que se purifica por FC (gel de sílice, eluente tolueno) para dar 5-cloro-2-p-tolil-piridina. Se agrega (R)-3-Quinuclidinol (2.97 g, 23.4 mmol) a una suspensión de NaH (0.96 g de un 60% de dispersión en aceite mineral, 22.8 mmol) en DMF (90 ml). La mezcla se agita durante 1 ha ta. Se agrega 5-Cloro-2-p-tolil-piridina (4.00 g, 19.6 mmol) y la mezcla se calienta durante 135 h a 135ºC. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se lava con soln. NaOH ac. 1M y solución salina. Las capas ac. se reextraen con tolueno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se filtran. El filtrado se evapora para dar un aceite marrón que se purifica por FC (gel de sílice, eluentes: AcOEt, luego AcOEt/MeOH/NEt_{3 }87:10:3) y se recristaliza de CH_{3}CN para dar (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano; pfºC: 110-112; [\alpha]_{D}^{ta}= +21.2º (0.50, MeOH), M+H^{+} 295.2.
Los siguientes compuestos de fórmula I en donde -O-Y-R es
18
o
19
se pueden preparar en analogía al ejemplo 58:
20 
\newpage
Condiciones HPLC
para los ejemplos 1-21, 27-29, 32, 33, 35-38, 41-46, 48-53: Column Phenomenex Luna o Kingsorb C18, 30x4.6 mm, 3 mM. Gradient (A (H_{2}O+ 0.08% HCOOH) B CH_{3}CN): 0 a 5min: A:B 100:0 a 80:20, 5 a 10 min: 80:20 a 0:100, flujo 3.0 ml/min. Para los ejemplos 22-26: Column Waters XterraMSC18, 50x2.1mm,2.5 mM. Gradient (A:{H_{2}O+0.02%TFA}, B:{CH_{3}CN+0.02%TFA}): 0 a 2 min: A:B 90:10 a 5:95; 2 a 4 min: 5:95, 4 a 5.5 min 5:95 a 10:90, 5.5 a 6 min: 10:90 a 90:10, 6 a 7 min: 90:10, flujo 0.35 ml/min. Para los ejemplos 30, 31, 34, 39, 40, 47, 54-74: Column Waters Xterra MS C18, 150x2.1 mm, 3.5 mM. Gradient (A:{H_{2}O+0.02%TFA}, B:{CH_{3}CN+0.02%TFA}): 0 a 3 min: A:B 90:10 a 10:90; 3 a 8 min: 10:90, 8 a 9 min: 10:90 a 90:10, 9 a 15 min: 90:10, flujo 0.35 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Preparación de R-3-(6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano
Una solución de (R)-(-)-3-quinuclidinol (0.742g, 5.84 mmol) en DMF seco (5 ml) se agrega lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.234 g, 5.84 mmol) en DMF (5 ml) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a ta y se agrega una solución de 3-cloro-6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazina (1.05 g, 4.49 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agita durante 24 h, se apaga por la adición de H_{2}O y se evapora a alto vacío para dar un residuo naranja. Al residuo se agrega H_{2}O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con H_{2}O (100ml), se secan sobre MgSO_{4} (anhidro) y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, que se purifica por cromatografía, produciendo el producto del título, HPLC ta (min): 4.7; pfºC: 128-130; [\alpha]_{D}^{ta} = +37º (0.1%, MeOH).
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Etapa 75.1
Preparación de ácido 2-fluoro-4-metilbenceno borónico
A una mezcla de tolueno (160 ml) y THF (40 ml) se agrega triisopropil borato (13.56 ml, 58.42 mmoles) y 3-fluoro-4-bromotolueno (10.0 g, 48.69 mmoles). La mezcla se enfría a -40ºC y se agrega n-Butilitio (2.5M en hexano) (23.4 ml, 58.42 mmoles) lentamente durante 1 h y la mezcla se agita durante una hora adicional aunque la temperatura se mantiene a -40ºC. Se remueve el baño de acetona/hielo seco y la mezcla de reacción se le permite calentarse a -20ºC antes que se agregue una solución de HCl 2.5M (20 ml). Cuando la mezcla alcanza ta, se extrae la capa acuosa con EtOAc(3x50 ml), se combinan los extractos orgánicos, se seca sobre MgSO_{4} (anhidro) y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, que se recristaliza a partir de acetonitrilo, produciendo el producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 75.2
Preparación de 3-Cloro-6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazina
A una solución de 3,6-dicloropiridazina (2.0g, 13.42mmoles) en 1,4-dioxano (20ml) se agrega Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.2 mmoles), P(tBu)3 (0.122 g, 0.6 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml), KF (2.57 g, 44.3 mmoles) y ácido 2-fluoro-4-metilbencenoborónico (etapa 31.1, 2.68 g, 17.45 mmoles). La mezcla resultante se caliente a 120ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y la almohadilla se laca con EtOAc. El filtrado se lava con H_{2}O, se seca sobre MgSO_{4} (anhidro) y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido marrón, que se purifica por cromatografía, produciendo el producto del título.
Los siguientes compuestos de fórmula I en donde Y es
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
se pueden preparar en analogía al ejemplo 75:
23 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 85
Los siguientes compuestos de fórmula I en donde Y es
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24 
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden preparar en analogía al ejemplo 75:
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25
26 
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Ejemplo 86 Cápsulas Blandas
5000 cápsulas de gelatina blanda, que comprende cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionado en los ejemplos precedentes, se preparan como sigue:
Composición
Ingrediente Activo
250 g
Lauroglicol
2 litros
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (propilenglicol laurate, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) y se muele en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 mm. 0.419 g porciones de la mezcla se introducen luego en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina para llenar cápsulas.

Claims (23)

1. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I
27
en donde
X es CH_{2} o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
28
R es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo e isobenzofuranilo, que en cada caso puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, formilo, acetilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{3}, N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{3}) carbamoilo, fenilo, fenoxi, metilendioxi, etilendioxi; o alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, cuyos radicales en sí mismos pueden ser no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por halógeno;
o un derivado aza-bicicloalquilo seleccionado de (racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2 octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH_{2}O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octa-
no, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-n-propil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2] octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
X es CH_{2} o un enlace sencillo;
Y es un grupo de la fórmula
29 
\newpage
R es
(a)
fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4} que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{4}, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno,
(b)
naftilo, o
(c)
furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, o tienilo, en forma de sal de adición ácida o base.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (racémico)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (S)-3-(5-fenilopirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémi-
co)-3-(5-(3,4-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2,4-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3,5-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-ciano-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(3-trfluoro-
metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-benzo[1.3]dioxol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-
(3,5-bis-trifluorometilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-tiofen-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-naftalen-1-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]
octano, (racémico)-3-(5-(4-cloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-benzofuran-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-tiofen-3-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-naftalen-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,3-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,3-difluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-(2-
metoxi-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,6-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-
biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3-fluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-furan-3-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-furan-2-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,5-difluoro-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2,5-dicloro-fenilo)-pirimidin-2-ilo-
xi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-trifluorometilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-o-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-m-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(5-fluoro-2-metoxi-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(3,4-dimetil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-cloro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano y (R)-3-(5-(2-cloro-5-metilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-fenilo-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
5. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
6. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
7. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(5-(3,4-dimetilfenilo)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de sal de adición ácida o base.
8. un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
X es CH_{2};
Y es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30
R es fenilo que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, ciano, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4} que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o alcoxi C_{1}-C_{4}, que es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por halógeno, o 1-isobenzofuranilo, en forma de sal de adición ácida o base.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-(5-fenilo-piridin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(5-fenilo-piridin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-fenilo-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(3-trifluorometilfenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-cloro-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-tiofen-2-il)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-o-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-m-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2,3-dimetil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(4-etil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo
[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-(6-(1-naftil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-(6-(2-naftil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-(6-(2-cloro-5-metil-fenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base libre.
10. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
11. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-fenilo-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
12. Un derivado aza-bicicloalquilo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-(6-(3,4-dimetilfenilo)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
13. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de (racémico)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-fenilo-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(4-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-cloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (racémico)-3-[6-(2-metoxifenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-trfluorometil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-clorofeni-
lo)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3,4-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano,
(R)-3-[6-(3,5-dicloro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(1-isobenzofuranilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano,
(R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-etil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]
octano, (R)-3-[6-(3,4-OCH_{2}O-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-difluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-isopropil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octa-
no, (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-
(2,5-difluoro-4-metilfenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilo)-pirida-
zin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(3-trifluorometoxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (3R,4S)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (3S,4R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.1]heptano, (R)-3-[6-(2,5-difluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-cloro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(indan-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(6-tetralinil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-naftil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, (R)-3-[6-(2-benzotienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano y (R)-3-[6-(1-naftil)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; en forma de sal de adición ácida o base libre.
14. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
15. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
16. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
17. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
\newpage
18. Un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho derivado es (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, en forma de sal de adición ácida o base.
19. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso como un farmacéutico.
20. El derivado de aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para uso en la prevención y tratamiento de trastornos sicóticos y neurodegenerativos.
21. Una composición farmacéutica que comprende un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente.
22. El uso de un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos sicóticos y neurodegenerativos.
23. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado aza-bicicloalquilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o base libre y una segunda sustancia de fármaco.
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