CN104837499A - 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物 - Google Patents

预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了预测患有认知损伤或障碍、精神病和/或神经退行性疾病的受试对象对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗的治疗响应性的方法。

Description

预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物
背景技术
认知障碍已被认为是精神分裂症的显著临床表现，并且是决定成功的功能性复原和再融入社会的重要因素(Green,1996；Green,2007)。精神分裂症或其他精神疾病的认知损伤是在记忆功能、解决问题、定向和/或抽象能力中的一种或多种方面的获得性缺损，损害了个体独立行使功能的能力，在口头记忆、执行功能、注意力和警惕性、口头表述流畅性和运动速度方面特别明显，但也包括其他功能。认知损伤不是该病症的阳性或阴性症状的结果或因动机性障碍而造成(Harvey等,2004)。在多数情况下，认知损伤不会加重或改善疾病进展(Harvey等,2004；Hoff等,1999)。对于精神分裂症的认知障碍还没有被接受的治疗方式。现有的抗精神病治疗不会对认知有超出实践效果的改善(Goldberg等,2007；Keefe等,2007)。
有多条证据链表明，认知功能障碍可能涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)。Freedman等在1997年确立了精神分裂症所表现出的P50感觉门控缺损与染色体15q14上的缺陷(α7-nAChR基因位点,Chini等.,1994)之间的关联。降低转录的α7-nAChR启动子区域的多态性在精神分裂症患者中比在对照受试对象中更普遍(Leonard等.,2002)。尸体解剖研究表明α7-nAChR水平在精神分裂症患者脑中降低(Freedman等.,1995)。α7-nAChR在对学习和记忆重要的关键脑区(海马、前额叶皮层和杏仁核)中表达。据显示，α7-nAChR的激活会调节谷氨酸酯能、GABA能和胆碱能神经递质的释放，并改善各种不同临床前动物模型的认知。
已经开发了新型α7-nAChR激活剂来治疗与烟碱型乙酰胆碱受体缺陷或功能失调相关的疾病。虽然已经假设α7-nAChR激活剂治疗可能改善认知障碍，但对α7-nAChR激活剂治疗的有争议数据和个体认知响应的多变迄今阻碍了开发基于α7-nAChR激活剂的对认知损伤的治疗，例如，不知道为何一些患者不响应于这些药物。因此，需要在治疗前预测患有认知损伤或障碍的患者是否可能响应于以α7-nAChR激活剂进行的治疗。因此，本领域亟需预测患有认知损伤或障碍的患者中对α7-nAChR激活剂的响应性的方法。
发明内容
需要预测患者是否可能响应于以α7-nAChR激活剂进行的治疗。通过本发明提供的方法和组合物可以实现这一目标。在本发明中，染色体基因座15q24的遗传变体已经令人惊讶地显示为患有认知损伤或障碍的患者对α7-nAChR激活剂治疗的响应性的预测标志物。
本公开的第一主题因此涉及用于在所选出的患者群中治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，其中，所述患者群根据具有至少一种指示性SNP而选出，所述至少一种指示性SNP是人细胞色素P450家族1亚族A多肽2(CYP1A2)基因(SEQ ID NO.3；染色体15NC_000015.9,细胞遗传学定位：15q24.1；基因组坐标(GeneLoc)：75,041,184-75,048,941)(Entrez基因ID：1544)的SNP。
指示性SNP如本文公开的rs2069514-A(SEQ ID NO.1)以有差异的方式存在于人类个体中，并且患者的响应可能性可根据所述患者的基因组中存在SNP rs2069514-A变体来预测。因此，本申请上下文中的“指示性SNP”是指可在治疗前预测患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的患者是否可能响应于α7-nAChR激活剂治疗的特定SNP。本公开文中的指示性SNP是指CYP1A2基因中存在的SNP以及与所述SNP形成单倍型或与所述SNP在同一连锁不平衡中的那些SNP。
在另一实施方式中，本公开涉及鉴定CYP1A2基因的指示性SNP的方法，所述方法包括以下步骤：
a)选择大到足以获得统计学显著性结果的精神分裂症患者组；和
b)获得所述患者在CYP1A2的基因座的基因型；和
c)对所述患者施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂；和
d)利用精神分裂症认知测试组(例如CogStateTM精神分裂症组)对步骤c)的患者进行认知评估测试；和
e)通过以下方式将步骤d)的患者细分为响应者和非响应者小组：鉴定显示出统计学相关性的改善的视觉学习、记忆力、改善的认知功能、改善的推理能力、问题解决能力或注意力和警觉性改善的那些患者(“响应者”)，而如以下实施例部分所描述的测定为效应量(effect size)的改善至少为约0.1或约0.2或约0.3或约0.4或超过约0.5；和
f)分析步骤e)中鉴定的响应者和非响应者小组的遗传基因座的DNA序列，并选择仅存在于响应者的CYP1A2基因的遗传基因座的那些SNP；
g)通过将步骤f)中选择的SNP的存在与步骤d)的认知测试结果相关联，从而鉴定杂合或纯合的指示性SNP变体。
获得并分析患者在所限定的基因座或基因处的基因型的方法以及认知评估测试在本领域中公知，并且在本文中详细描述。
优选的是，所述组合物用于治疗其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病。在一个实施方式中，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关性记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱以及药物诱发的痴呆组成的组。
在另一实施方式中，所述组合物用于患者群，所述患者群基于携带人CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID No.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP形成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP而选出。
在另一实施方式中，用于治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的组合物用于以下患者，所示患者基于纯合的上述指示性CYP1A2SNP rs2069514-A/A(SEQ IDNO.1)或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型、或杂合的指示性CYP1A2SNPrs2069514-A/G或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型而选出。
另外，本公开涉及本文公开并用于本发明方法的组合物，所述组合物包含式(I)的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的游离碱形式或酸加成盐形式
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-或–CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；或
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；并且L3是-CH2-CH2-；
L4是选自的基团，
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；X1是-O-或–NH-；A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或3至6元单环环体系，所述3至6元单环环体系可以为芳香性饱和或部分饱和的并且可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中各环体系可进而取代有一个或超过一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；或者相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X2，并且其中所述C3-4亚烷基可取代有一个或超过一个R3；各X2独立为-O-或-N(R4)-；各R4独立为氢或C1-6烷基；并且各R3独立为卤素或C1-6烷基。
本公开的另一主题涉及本文所述并用于本发明方法的组合物，其中，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂作为游离碱或药物可接受的酸加成盐形式使用。在另一实施方式中，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂为其游离碱或药物可接受的酸加成盐形式，并且配合有药用载体或稀释剂。
在本公开另一实施方式中，本文所述并用于本发明方法的组合物还包含对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物。第二认知增强剂或治疗化合物例如可以为常规抗精神病药或非常规抗精神病药。
在又一实施方式中，本公开涉及用于预测个体或个体组对提高认知技能的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗和/或对认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病治疗的治疗响应性的方法，所述方法包括以下步骤：I).获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；II).鉴定步骤I)中携带CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP的那些个体，其中，存在纯合的CYP1A2SNP rs2069514-A/A或SNP单倍型、或者存在杂合的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。
另外，本公开涉及提高个体的认知技能和/或治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的个体的治疗方法，所述方法包括以下步骤：
III).获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；
IV).鉴定步骤III)中CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的那些个体，
其中，存在纯合的CYP1A2SNP rs2069514-A/A或相应的SNP单倍型、或者存在杂合的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或相应的SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗，和
V).对步骤IV中鉴定的那些个体施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
在另一实施方式中，上述步骤I)和III)还包括以下步骤：VI)获得所述个体的生物学样品，其中，所述样品选自由血液、血液衍生产物(例如棕黄层、血清和血浆)、淋巴液、尿、泪、唾液、脑脊液、口腔拭子、痰、发根、白细胞样品或组织样品或其任意组合组成的组，和VII)使步骤VI)的生物学样品接触能够检测(i)CYP1A2SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的试剂。
优选的是，上述方法用于治疗α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病。因此，在一个实施方式中，作为第一步骤，上述方法还包括对于个体对提高认知技能的需要或个体的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病进行诊断，而所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病可选自由轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关性记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱以及药物诱发的痴呆组成的组。
在本公开上述方法的另一实施方式中，(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ IDNO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的存在通过利用与携带所述SNP的核酸分子上的特定区域特异性杂交的至少一种寡核苷酸来确定。特别是，CYP1A2SNP的存在可通过序列特异性引物(SSP)分型、序列特异性寡核苷酸(SSO)分型、基于序列的分型(SBT)、DNA扩增例如聚合酶链式反应(PCR)、微阵列分析、northern印记分析或逆转录PCR来检测。
在本公开的另一方面，对于根据上述方法选择为对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂提高认知技能和/或治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的治疗的响应者的个体，以式(I)的化合物进行治疗。
在另一实施方式中，可以共同施用对有用的治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的第二认知增强剂或治疗化合物，例如常规抗精神病药或非常规抗精神病药。
在所公开方法的另一实施方式中，所施用的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂剂量为约2mg/天至约100mg/天。
本公开的另一实施方式涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂在治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的患者中的应用，所述疾病或病况中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活，其中，根据上述方法选出响应于以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂进行的治疗的患者。
另外，本公开涉及至少一种探针在确定个体是否响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂对(a)α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的治疗或(b)提高认知技能中的应用，所述至少一种探针用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP。
在另一方面，本公开涉及试剂盒，所述试剂盒包括用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针。优选的是，所述试剂盒包括VIII)检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的工具，和IX)如何使用所述试剂盒的说明书。
本公开的另一主题涉及试剂盒、优选上文公开的试剂盒的适合于任何上述方法或用途的应用，其中，所述试剂盒包括用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针。在相关实施方式中，上述试剂盒包括寡核苷酸探针。
一般定义
为了使本发明更容易理解，首先定义某些术语。另外的限定在详细描述中提出。
术语“包含”意为“包括”，例如“包含”X的组合物可仅由X组成或可以包含另外的要素，例如X+Y。
术语“约”在涉及数值x时表示，例如，x±10％。
在本公开的上下文中，术语“认知增强剂”是指据信改善精神功能例如认知、记忆、智力、动力、注意力和集中力的任何药物、补充剂、营养保健品或功能性食品。
如本文所用的认知增强剂包括但不限于：胆碱能化合物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂(利凡斯的明、多奈哌齐、加朗胺、石杉碱)；安帕金(例如CX614，CX516)；毒蕈碱调节剂(例如毒蕈碱受体激动剂)；NMDA受体的调节剂(例如正调节剂、拮抗剂、美金刚)；磷酸二酯酶抑制剂(如PDE4抑制剂)；促智化合物，如氢化麦角碱、奥拉西坦、茴拉西坦、乙酰-L-肉碱、银杏来源的化合物；益康宁所含的化合物，如对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇及其衍生物；和注意力调节化合物，如哌甲酯、托莫西汀和莫达非尼。
术语“常规抗精神病药物”表示可有效地主要通过多巴胺受体D2拮抗作用来治疗精神病的化合物。如本文所用的“常规抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、氟哌利多、吗茚酮、氟奋乃静、替沃噻吨、氟哌噻吨、丙嗪、匹莫齐特、氯丙嗪、左美丙、哌泊噻嗪三氟、硫利达嗪、醋奋乃静、氯普噻吨和美索达嗪。
术语“非常规抗精神病药物”表示可有效地通过除多巴胺受体D2拮抗作用外的额外和/或不同的机理治疗精神病的化合物。如本文所用的“非常规抗精神病药物”包括但不限于：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、奋乃静、美索达嗪、丙氯拉嗪、萘普生和洛沙平。
如本文所用，术语α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂(α7-nAChR激活剂)是指α7-nAChR激动剂和α7-nAChR正变构调节剂，特别是本文所公开的低分子量(LMW)化合物。
在本公开的上下文中，术语“SNP”是指“单核苷酸多态性”。“SNP”是个体之间的遗传差异；例如，生物的DNA中可变的单个碱基位。SNP定义了给定基因的特定等位基因。如本文所使用的“SNP”可以为复数。一个SNP发生在单个核苷酸占据的多态性位点，该单个核苷酸是等位基因序列之间变异的位点。该位点通常在其前和后存在等位基因的高度保守序列(例如，在种群中小于1/100或1/1000的成员中改变的序列)。SNP最通常为双等位基因。单核苷酸多态性通常由于在多态型位点一个核苷酸替代另一个核苷酸而发生。转换(transition)是嘌呤取代另一嘌呤或嘧啶取代另一个嘧啶。颠换(transversion)是嘌呤取代嘧啶或相反。单核苷酸多态性也可能来自核苷酸的缺失或核苷酸相对于参照物的插入。SNP也可以指单一染色体或单一染色体的某区域内的多态型位点，其中，该SNP可以指多个碱基对的插入或缺失。因此，术语“SNP”还指基因的某个区域，该区域具有见于种群的不同个体的所述基因的该区域中的数种核苷酸序列中的一种。虽然大多数SNP是罕见的，但据估计有530万个常见SNP，每个的频率为10％～50％，其占人类之间的DNA序列差异的大部分。这种SNP在人基因组中以每600个碱基对出现一次的频率存在(Kruglyak和Nickerson,Nature Genet.27:235(2001))。构成物理上非常接近的这种SNP组块的等位基因(变体)通常相关联，从而降低遗传变化性并限定了有限数量的“SNP单倍型”(Fullerton,等，Am.J.Hum.Genet.67:881(2000))。
术语“基因”是指与适当调节序列可操作地连接的编码区，所述调节序列能够以某种方式调节多肽的表达。基因包括：在编码区(开放读框，ORF)之前(上游)和之后(下游)的非翻译DNA调节区(如启动子、增强子、阻遏子等)，以及在适用时具有各编码区(即，外显子)之间的间插序列(即，内含子)。基因还可以包括位于该序列5'和3'末端的序列，其存在于RNA转录物中。这些序列称为“侧翼”序列或区域(这些侧翼序列位于mRNA转录物中存在的非翻译序列的5'或3'侧)。5'侧翼区域可含有调节序列，例如启动子和增强子，其控制或影响基因的转录。3'-侧翼区域可含有指导转录的终止、转录后切割和多聚腺苷酸化的序列。
在本公开的上下文中术语“轻度认知损伤”(MCI)是指超出了对一定年龄和教育的个体预期的认知损伤，但不显著干扰所述个体的日常活动(Petersen RC,Smith GE,WaringSC,Ivnik RJ,Tangalos EG,Kokmen E(1999)."Mild cognitive impairment:clinicalcharacterization and outcome".Arch.Neurol.56(3):303–8.)。
在本公开的上下文中术语“单倍型(haplotype)”是指不表现为独立重组但可通过SNP组块分组在一起的一组SNP。因此，构成单倍型的SNP处于连锁不平衡，因而趋于一起遗传。“单倍型”还指在群体中所观察到的位于单一染色体或单一染色体的某区域内的多态性位点处的多态性变体(SNP和/或等位基因)的特定组合。如本文中所描述的“单倍型”是指SNP或多态性位点的任何组合。单倍型可以包括两个或更多的SNP/等位基因，并且包含单倍型的基因组区域的长度可以为几百个碱基至几十万个碱基。本领域技术人员认识到，通过确定来自不同核酸链的限定单倍型的等位基因，可以差异性地描述同一单倍型。本文所述的SNP有差异地存在于人个体中，并且其具体序列指示了对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗的响应性。因此，这些SNP和包括所述SNP的单倍型对个体的风险评估和治疗功效有诊断价值。形成单倍型的SNP或多态性区域的检测可以通过用于检测多态型位点的核苷酸的本领域已知方法来实现(也见下面对连锁不平衡的定义)。
“连锁不平衡”或“LD”是指两个或更多等位基因变体连锁的情况，即，群体中个体的两个或多个多态性位点处的等位基因变体之间存在非随机相关性。LD通常表示为大写D。通过将D除以所观察等位基因频率的理论最大值将D标准化，得到D'。D'值为0表示所检查的基因座实际上彼此独立，而值1表明完全依赖性。连锁的两个或更多等位基因变异体/SNP称为处于连锁不平衡。通常，作为单倍型或单倍型组块一部分的等位基因变体处于连锁不平衡。本领域已知各种方法/指标可评价任意两个多态变体(等位基因)或SNP在LD中的程度。合适的指标包括D'、r2等(例如见Hedrick,P.W.,Genetics,117(2):331-41,1987)。如本文所用，如果D'>0.8，多态变体或SNP处于“强LD”，并形成单倍型。
如本文所用的术语“受试者”优选是指人，尤其是被诊断为患有认知损伤、精神分裂症或其他精神疾病的患者，所述其他精神疾病为记忆功能、问题解决能力、定向和/或抽象能力中一个或多个方面的获得性缺损，损害了个体独立行使功能的能力。受试者、患者或个体可互换使用。
术语“认知障碍/损害”和“精神病和/或神经变性疾病”是指在记忆功能、问题解决能力、定向和/或抽象能力中一个或多个方面的获得性缺损的精神疾病，损害了个体独立行使功能的能力。所述病症的实例是阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、记忆障碍、记忆丧失、认知功能障碍、注意力功能障碍、多动障碍、精神分裂症、帕金森氏病、老年痴呆症和血管性痴呆。
具体实施方式
已发现存在于人细胞色素P450家族1亚族A多肽2(CYP1A2)基因(SEQ ID NO.3)上的遗传变体是预测患有认知损伤或障碍、精神病和/或神经退行性疾病的受试者对α7-nAChR激活剂的治疗响应性的标志物。CYP1A2是参与咖啡因代谢的主要酶，但其表达受包括吸烟在内的许多环境因素的影响。烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是配体门控离子通道超家族的成员，其介导突触处的快速信号传输。基于人CYP1A2基因中存在某些指示性SNP，在本文所公开的教导提供了以α7-nAChR激活剂治疗认知损伤或障碍、精神病和/或神经变性疾病的方法。
本发明的方法、组合物和试剂盒因此提供了对更有可能响应α7-nAChR的激活剂治疗的患有认知损伤或障碍、精神病和/或神经变性疾病的患者进行选择的手段，从而提高这种治疗的治疗效果。
因此，在一个方面本发明提供了用于在选定患者群中治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，其中，基于患者在人细胞色素P450家族1亚家族A多肽2(CYP1A2)基因的基因型来选择患者群，并且其中所述基因型指示α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗的效力。预测对α7-nAChR激活剂疗法的治疗响应性的特异性标志物可为SNP和/或多态性区域。本领域技术人员知道该CYP1A2基因的核酸序列和位置(位于人染色体：15(NC_000015.9(75,041,184…75,048,941)。
为了使本发明更容易被理解，将本文公开的SNP定义如下：
优选的是，所提到的组合物如本文所述用于通过增加个体的认知技能而治疗α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病。在一个实施方式中，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关性记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱以及药物诱发的痴呆组成的组。本发明在另一实施方式中，所提到的组合物如本文所述用于治疗患有精神分裂症的患者。
以α7-nAChR激活剂治疗基于人CYP1A2基因中存在某些指示性SNP而选择的患者群体，与不携带该指示性SNP的个体相比，可以产生统计学相关的改善的视觉学习和记忆力、改善的认知功能、改善的推理能力、问题解决能力和注意力和警觉性改善，而按照实施例部分所述测定为效应量的所述改善为至少0.1、或0.2、或0.3、或0.4或超过0.5。效应量的值将随所用测试和治疗情况而不同。
短语“提高个体的认知技能”指的是下述情况：(i)个体的认知技能或能力、生理条件和/或心理状态被本领域技术人员认为是在健康个体的正常范围外，和(ii)本发明的组合物或根据本发明的方法进行的治疗导致与对照组(例如，不携带指示性标志物SNP的个体)或安慰剂组的个体相比有显著改善。所述改善可以是完全的(如，本领域技术人员将患者看作为在正常范围内)或部分的，使得受试者中上述情况的特点与该受试者在没有接受本发明组合物或治疗时变得不明显得多。部分的治疗结果可导致上述病况或疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病痛苦导致的障碍或残疾。在这样的背景下，术语“不明显得多(significantly lesspronounced)”是指，在以本发明组合物治疗或根据本发明的方法治疗后基于相关参数的测量未被本领域技术人员视为完全健康(参数可能仍然在正常范围之外)，但已经观察到相关参数的显著改善(这可以是某一参数的增加或减少)的人的情况或状态。显著改善或降低可以通过例如比较个体患者与对照组(例如，不携带指示性标记物SNP的个体)或安慰剂组个体的治疗结果而确认。本领域技术人员清楚地知道个体的认知技能或能力、生理状况和/或心理状态的相关参数以及如何确定它们。所述参数可以由本领域技术人员(例如，医师)基于所研究的年龄相关情况而进行选择。短语“提高个体的认知技能”也指这种情况：被本领域技术人员认为(关于认知技能或能力)在健康个体正常范围内的个体需要提高其其认知技能或能力。
在一个实施方式中，该组合物用于根据携带SEQ ID NO.1公开的人CYP1A2SNPrs2069514-A而选择出的患者群体。SNP rs2069514是位于人染色体15的75,038,220位的1个碱基对长度的A/G等位基因(SEQ ID NO.1和2)，处在CYP1A2基因的启动子区。
本领域技术人员知道下述事实，即，若干SNP或多态性区域存在于人CYP1A2基因中或在人染色体15的基因组区域中，与SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNPrs2069514-G(SEQ ID NO：2)形成单倍型。所述SNP或多态性区域可位于SNPrs2069514-A(SEQ ID NO：1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO：2)位置上游和下游约100000、或约50000、或约30000、或约20000、或约10000个碱基对的区域。与SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO：2)形成单倍型的SNP或多态性区域同样适合用作预测α7-胆碱受体激活剂治疗响应性的标志物。本领域技术人员知道鉴定与SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO：2)形成单倍型的其他SNP或多态性区域的方法(例如见Hedrick,P.W.,Genetics,117(2):331-41,1987和上文定义部分)。因此，在另一个方面，本发明提供包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂并用于治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的患者、致力于提高所述患者的认知技能的组合物，其中，所述患者群体根据存在与SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO：2)形成单倍型的SNP或多态性区域而选出。
在本发明另一实施方式中，用于治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的患者的组合物被用于根据上述指示性CYP1A2SNP或指示性CYP1A2SNP单倍型为纯合/杂合而选出的患者，特别是，其中所选出的患者具有纯合的指示性CYP1A2SNP rs2069514-A/A(SEQ ID NO.1)或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型和/或杂合的指示性CYP1A2SNP rs2069514-A/G或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型。
LMWα7-nAChR激活剂:
LMWα7-nAChR激动剂:
在一个实施方式中，所用的α7-nAChR激活剂是α7-nAChR激动剂。
α7-nAChR的激动剂是在体内和体外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体的化合物。激活可以通过在WO2001/85727中公开的方法来测定，即，在同聚α7-nAChR处以稳定表达α7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行的功能亲和分析。对于读出结果，使用了与棘蛙素相比在刺激受体时的钙离子流入。根据本发明的“α7-nAChR激动剂”通常引起EC 50值为至少1μM的相对棘蛙素引起的最大流入为至少50％的钙流入；优选的激动剂引起EC 50值为至少400nM的相对棘蛙素引起的最大流入为至少75％的钙流入；更优选的激动剂引起EC 50值为至少50nM的相对棘蛙素引起的最大流入为至少85％的钙流入。
优选的α7-nAChR激动剂应可从胃肠道充分吸收，应具有足够的代谢稳定性并具有有利的药代动力学性质。进而优选的α7-nAChR激动剂在体内有力地结合α7-nAChR，而对其他受体显示出很小的亲和力，特别是对其他nAChR(例如α4β2nAChR)、对毒蕈碱乙酰胆碱受体(例如M1)和/或5-HT3受体显示出很小的亲和力。进而优选的α7-nAChR激动剂有效地穿越血脑屏障。优选的α7-nAChR激动剂应该是无毒的，并几乎不表现出副作用。另外，优选的α7-nAChR激动剂能够以稳定、防潮并且容易配制的物理形式存在。
在一个实施方式中，所述α7-nAChR激动剂是选择性α7-nAChR激动剂，即对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因为可以预期这样的激动剂比非选择性激动剂对所治疗的受试者引起更少的副作用。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的激动剂对这样的受体与任何其他烟碱型乙酰胆碱受体相比具有更高程度的功能亲和性，例如，以EC 50值计的亲和力差异至少10倍，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的α7-nAChR激动剂与其他烟碱型乙酰胆碱受体的的亲和力，可以使用WO2001/85727中公开的方法，即，为了评估对人α4β2nAChR的亲和力，利用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定，并评估本发明化合物对烟碱样受体的“神经节亚型”和“肌肉型”的活性，以稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体的“肌肉型”细胞系进行相似的功能测试。
在过去15年中，对开发选择性α7nAChR激动剂进行了大量努力，从而发现了展现出所述选择活性的多种不同化学型。这些努力在Horenstein等(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511)的综述中进行了总结，其中描述了不少于9种不同家族的α7nAChR激动剂，其中大多数都发现了选择性激动剂。实际上，具有α7nAChR激动剂作用模式的数种药物备选物进入了临床前或甚至临床测试(回顾于：Broad等,Drugs ofthe Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等,Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。这类化合物(同样属于多种化学型)的实例有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。根据例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475可知另外的α7nAChR激动剂及其作为药物的应用。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂具有1500道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂具有1000道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂具有800道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是式(I)的化合物的游离碱形式或酸加成盐形式：
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-或–CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；或
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；并且L3是-CH2-CH2-；
L4是选自
的基团，
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或3至6元单环环体系，所述3至6元单环环体系可以为芳香性饱和或部分饱和的并且可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中各环体系可进而取代有一个或超过一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
或者相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X2，并且其中所述C3-4亚烷基可取代有一个或超过一个R3；
各X2独立为-O-或-N(R4)-；
各R4独立为氢或C1-6烷基；并且
各R3独立为卤素或C1-6烷基。
除非另外指明，本发明使用的表述具有以下含义：
“烷基”表示直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选表示直链或支链的C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烷氧基”、“卤代烷基”等的各烷基部分具有以上对“烷基”所述定义中描述相同的含义，特别是就线性和优选大小而言。
取代有“一个或超过一个”的取代基(例如对A1所定义)优选为取代有1至3个取代基。
卤素通常为氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤代烷基优选有1至4个碳原子的链长，而且例如为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟代-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；优选-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、–CF2CH3或–CH2CF3。
在本发明的上下文中，“相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X2”或“相邻环原子上的两个R5形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X3”的限定涵盖了-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-NH-。具有取代基的基团的实例为-CH2-CH2-N(CH3)-。
在本发明的上下文中，A1或A3作为“5至10元单环或稠合多环芳香环体系”的定义涵盖了C6-或C10芳香烃基或者5至10元杂环芳香环体系。“多环”优选表示双环。
在本发明的上下文中，R2作为“3至6元单环环体系”的定义涵盖C6芳香烃基、5至6元杂环芳香环体系和3至6元单环脂肪族或杂环体系。
C6-或C10芳香烃基通常为苯基或萘基，特别是苯基。
优选的是，但还取决于取代基定义，“5至10元杂环芳香环体系”由5至10个环原子构成，其中1至3个环原子是杂原子。所述杂环芳香环体系可表示为单环体系或表示为双环或三环环体系；优选为环体系或苯并稠合环体系。双环或三环环体系可通过稠合两个以上环或桥原子如氧、硫、氮而形成。杂环体系的实例有：咪唑并[2,1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁英、吗啉、嘌呤、蝶啶，和相应的苯并稠合的杂环、例如吲哚、异吲哚、香豆素、异喹啉、喹啉等。优选的杂环是：咪唑并[2,1-b]噻唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡咯、呋喃、四氢呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。
在本发明的上下文中，3至6元单环脂肪族环体系通常为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
由于式(I)化合物和式(II)化合物中可能存在不对称碳原子，所述化合物可以以光学活性形式或光学异构体的混合物形式存在，例如外消旋混合物或对映体混合物形式。所有的光学异构体及其混合物包括外消旋混合物均是本发明的一部分。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是式(I)的化合物
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；
L4是选自
的基团
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；并且
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是式(I)的化合物
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；并且L3是-CH2-；
L4是
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；并且
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是式(I)的化合物
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；
L4是
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；并且
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是式(I)的化合物
其中
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；并且L3是-CH2-CH2-；
L4是
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；并且
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物；组P1是由以下化合物组成的组：
A-1：(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟代-苯基)-乙酯；
A-2：(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯代-苯基)-乙酯；
A-3：(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯；
B-1：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-2：(R)-3-(5-对甲苯基-嘧啶-2-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-3：(R)-3-(5-(2-氟代-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-4：(R)-3-(5-(3,4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-5：(R)-3-(6-对甲苯基-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-6：(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-7：(R)-3-(6-(3,4-二甲基-苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-8：(R)-3-[6-(2-氟代-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-9：(R)-3-[6-(4,5-二甲基-2-氟代-苯基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-10：(R)-3-[6-(3,4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-11：(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-12：(R)-3-[6-(2,5-二氟代-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-13：(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-14：(2R,3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-15：(2S,3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-16：(2R,3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-17：3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-18：(2S,3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-19：3-[6-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-20：反式-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；
B-21：反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
C-1：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-2：5-{2-[(4S,5R)-(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)氧]-嘧啶-5-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-4：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-5：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-6：5-{6-[(4S,5R)-(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-7：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
C-8：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-9：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-10：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-11：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-12：(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺；
D-1：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13 , 7]癸烷，具有下式
D-1a：(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13 , 7]癸烷；
D-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13 , 7]癸烷；
D-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13 , 7]癸烷；
D-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13 , 7]癸烷；
D-2：2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，具有下式
D-3：5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基1H-吲哚，具有下式
D-3a：5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基1H-吲哚；
D-4：5-[5-{6-甲基-3,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚，具有下式
D-4a：5-[5-{(1R,5R)-6-甲基-3,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚
D-5：2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯，具有下式
D-6：5-{6-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
D-6a：5-{6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
D-7：5-{6-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧基]哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
D-7a：5-{6-[(3R)1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-氧基]哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
D-8：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-8a：N-((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-8b：N-((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-9：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-9a：N-((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-9b：N-((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-10：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-10a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-11：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯酰胺；
D-11a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯酰胺；
D-11b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-11c：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-11d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-11e：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-12：4-(5-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷；
D-13：[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺；
D-14：呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-15：2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-16：5-吗啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺；
D-17：N-{4-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯酰胺；
D-18：1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-哌啶-1-基丁基)-脲；
D-19：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并吖庚因；
D-20：(2’R)-螺-[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
D-21：1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴代-苯基酯；
D-22：3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-亚甲-(E)-基]-3,4,5,6-四氢-[2,3']二吡啶基；
D-23：7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-24：N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺，具有下式
D-24a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-24b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-25a：6-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25b：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25c：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25d：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25e：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25f：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25g：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴代苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25h：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25i：N-[(3R)-1-Az二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基氨基)苯基)氨基]-羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25j：N-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25k：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,6-二氟苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25l：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,4-二氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25m：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25n：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25o：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25p：N-{(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]氨基}羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25q：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]氨基}-羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25r：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25s：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-yI]-6-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25t：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25u：7-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25v：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-26a：N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26b：N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26c：N-(4'-氟代-1,1'-联苯基-4-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26d：N-(4'-甲基硫烷基-1,1’-联苯基-4-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26e：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4’-氟代-1,1’-联苯基-4-y1)乙酰胺；
D-26f：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-甲氧基-1,1’-联苯基-4-基)乙酰胺；
D-26g：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1’-联苯基-3-基)乙酰胺；
D-26h：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(3'-硝基-1,1'-联苯基-4-基)乙酰胺；
D-26i：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯基-3-基]乙酰胺；
D-26j：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(溴代甲基)-1,1'-联苯基-4-基]乙酰胺；
D-26k：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[2'-(羟基甲基)-1,1’-联苯基-3-基]乙酰胺；
D-26l：N-[3’(乙酰氨基)-1,1’-联苯基-4-基]-2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙酰胺；
D-26m：(3R)-N-[2’-(羟基甲基)-1,1’-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26n：(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26o：(3S)-N-[4’(羟基甲基)-1,1’-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26p：(3R)-N-[4'-(4-吗啉基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26q：(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-3'-(甲氧基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
D-26r：4'-{[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯基-4-甲酸甲酯；
D-26s：4'-{[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯基-4-甲酸；
D-26t：(3R)-N-[4'-(羟基-1-甲基乙基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
D-26u：(3R)-N-[4'-(氨基羰基)-1,1'-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26v：(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-3-氟代-1,1’-联苯基-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26w：(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯基-4-基)甲基氨基甲酸甲酯；
D-26x：(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1’-联苯基-4-基)甲基氨基甲酸异丙基酯；
D-26y：(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯基-4-基)甲基氨基甲酸乙酯；
D-26z：选自WO2003/078431的26、27、28、29、30、31、32、33、34和35号实施例的化合物游离碱；
D-27a：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴代-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
D-27b：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴代-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
D-27c：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙酰胺；
D-27d：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙酰胺；
D-27e：2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙酰胺；
D-28a：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲酰胺；
D-28b：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲酰胺；
D-28c：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲酰胺；
D-28d：N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲酰胺；
D-28e：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲酰胺；
D-28f：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲酰胺；
D-28g：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲酰胺；
D-28h：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28i：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28j：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲酰胺；
D-28k：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28l：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲酰胺；
D-28m：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲酰胺；
D-28n：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲酰胺；
D-28o：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲酰胺；
D-28p：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲酰胺；
D-28q：N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲酰胺；
D-29：(R)-7-氯代-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
D-30a：5-{5-[(内桥)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30b：5-{5-[(外桥)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30c：5-{5-[(内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30d：5-{5-[(外桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30e：4-{5-[(外桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；和
D-30f：5-{6-[(外桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自由化合物A-1、A-2和A-3组成的组的化合物；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自由化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20和B-21组成的组的化合物；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是化合物B-5，其为游离碱形式或酸加成盐形式。在另一实施方式中，α7-nAChR激动剂是化合物B-5，其为富马酸盐形式。在又一实施方式中，α7-nAChR激动剂是化合物B-5的单富马酸盐。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自由化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11和C-12组成的组的化合物；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物；组P2是由以下化合物组成的组：化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a、D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a、D-9b、D-10、D-10a、D-11、D-11a、D-11b、D-11c、D-11d、D-11e、D-12、D-19、D-22、D-24、D-24a、D-24b、D-25a、D-25b、D-25c、D-25d、D-25e、D-25f、D-25g、D-25h、D-25i、D-25j、D-25k、D-25l、D-25m、D-25n、D-25o、D-25p、D-25q、D-25r、D-25s、D-25t、D-25u、D-25v、D-28a、D-28b、D-28c、D-28d、D-28e、D-28f、D-28g、D-28h、D-28i、D-28j、D-28k、D-28l、D-28m、D-28n、D-28o、D-28p、D-28q D-29、D-30a、D-30b、D-30c、D-30d、D-30e和D-30f；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3是由以下化合物组成的组：化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a、D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a、D-9b、D-10、D-10a、D-11、D-11a、D-12、D-19、D-22、D-24、D-24a、D-24b、D-29、D-30a、D-30b、D-30c、D-30d、D-30e和D-30f；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，α7-nAChR激动剂是选自组P4的化合物；组P4是由以下化合物组成的组：化合物A-1、B-5、B-8、B-12、B-13、C-5、C-6和C-8；其中，各所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)的化合物(例如化合物A-1至A-3、B-1至B-21和C-1至C-12)及其制造根据WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475已知，或以与所述参考文件类似的方式制备。
化合物D-1和D-1a可根据WO2008/058096制造。
化合物D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a和D-5(A-582941)可根据WO2005/028477制造。化合物D-6、D-6a、D-7和E7a可根据WO2006/065233和/或WO2007/018738制造。化合物D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a和D-9b可根据WO2004/029050和/或WO2010/043515制造。
化合物D-10和D-10a可根据WO2004/076449和/或WO2009/018505制造。化合物D-11、D-11a和D-11e可根据WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622制造。化合物D-12(CP-810123)和化合物D-19(伐尼克兰)描述于O’Donnell等,J Med Chem,2010,53,1222-1237。化合物D-13(PNU-282987)、D-14(PHA543613)、D-21(SSR-180771)和D-23(ABBF)描述于Horenstein等,Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511。化合物D-15(PHA568487)、D-16(WAY-317538)、D-17(WAY-264620)、D-20(AZD-0328)和D-22(GTS-21)描述于Haydar等,Current Topics inMedicinal Chemistry,2010,10,144-152。化合物D-18(WYE-103914)描述于Ghiron等,J Med Chem,2010,53,4379-4389。化合物D-24、D-24a和D-24b描述于WO2007/133155和/或WO2009/066107。化合物D-25a至D-25v描述于WO2004/013136。化合物D-26a至D-26z描述于WO2003/078431。化合物D-27a至D-27e描述于WO2003/078430。化合物D-28a至D-28q描述于WO2003/043991。化合物D-29描述于WO2003/055878。化合物D-30a至D-30f描述于WO2007/137030。
LMWα7-nAChR正变构调节剂:
在一个实施方式中，所用的α7-nAChR激活剂是α7-nAChR正变构调节剂。
如本文所使用，“α7-nAChR的正变构调节剂”是在体内和体外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并在其生理配体(即乙酰胆碱)结合时使该受体激活增效的化合物。增效可以通过在WO2001/85727中公开的方法进行测定，即，在同聚α7-nAChR处以稳定表达α7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行的功能亲和测试。对于读出结果，使用了与单独的乙酰胆碱结合相比在刺激受体相时的钙离子流入。本发明的“α7-nAChR的正变构调节剂”通常引起EC50值为至少5000nM的乙酰胆碱引起的最大流入的至少200％的钙流入；优选的α7-nAChR的正变构调节剂引起EC50值为至少1000nM的乙酰胆碱引起的最大流入的至少300％的钙流入；更优选的激动剂引起EC 50值为至少500nM的棘蛙素引起的最大流入的至少400％的钙流入。
特别是，优选的α7-nAChR正变构调节剂应可从胃肠道充分吸收，应具有足够的代谢稳定性并具有有利的药代动力学性质。
进而优选的α7-nAChR正变构调节剂在体内有力地结合α7-nAChR，而对其他受体显示出很小的亲和力，特别是对其他nAChR(例如α4β2nAChR)、对毒蕈碱乙酰胆碱受体例如M1和/或5-HT3受体显示出很小的亲和力。
进而优选的α7-nAChR正变构调节剂有效地穿越血脑屏障。
优选的α7-nAChR正变构调节剂应该是无毒的，并几乎不表现出副作用。
另外，优选的α7-nAChR正变构调节剂能够以稳定、防潮并且容易配制的物理形式存在。
在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂是选择性α7-nAChR正变构调节剂，即对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因为可以预期这样的正变构调节剂比非选择性正变构调节剂对所治疗的受试者引起更少的副作用。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的正变构调节剂对这样的受体与任何其他烟碱型乙酰胆碱受体相比具有更高程度的功能亲和性，例如，以EC 50值计的亲和力差异至少10倍，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的α7-nAChR正变构调节剂与其他烟碱型乙酰胆碱受体的的亲和力，可以使用WO2001/85727中公开的方法，即，评估对人神经元α4β2nAChR的亲和力，利用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定，并评估本发明化合物对烟碱样受体的“神经节亚型”和“肌肉型”的活性，以稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体的“肌肉型”细胞系进行相似的功能测试。
在过去12年中，对开发选择性α7nAChR正变构调节剂进行了大量努力，从而发现了展现出所述选择活性的多种不同化学型。这些努力在Haydar等(Current Topicsin Medicinal Chemistry,2010,10,144-152)的综述中进行了总结，其中描述了11种充当α7nAChR正变构调节剂的化合物，属于七个不同化学家族；即，XY-4083；PNU-120596、PHA-758454和NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101,LY-1078733和LY-2087133；化合物26；和A-867744(化合物名称取自Haydar等)。Haydar等描述的所有所述11种化合物通过参考并入本文。实际上，至少一种具有α7nAChR正变构调节剂作用模式的药物备选物获得了美国食品药品管理局的批准进行临床测试(即，XY-4083)。
在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂具有1500道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂具有1000道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂具有800道尔顿的最大分子量。在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一个实施方式中，α7-nAChR正变构调节剂是选自组P5的化合物；组P5是由以下化合物组成的组
E-1：(Z)-N-(4-氯代-苯基)-3-(4-氯代-苯基氨基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-丙烯酰胺(XY-4083)；
E-2：1-(5-氯代-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；
E-3：1-(5-氟代-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；
E-4：1-(5-氯代-2-羟基-苯基)-3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；
E-5：4-(4-氯代-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；
E-6：5-甲基-3,5-二氢-2H-吡咯并[2,3-f]吲哚-1-甲酸吡啶-3-基酰胺(SB-206553)；
E-7：[2-(4-氟代-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；
E-8：[2-(4-氟代-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-对甲苯基-甲酮(LY-1078733)；
E-9：苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-氟代-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；
E-10：4-萘-1-基-3a,4,5,9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-磺酸酰胺；和
E-11：4-[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-3-丙酰-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(A-867744)；其中，所述化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在又一实施方式中，以上公开的用于在根据本文公开方法所选患者组中治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物包含第二认知增强剂或治疗化合物，例如常规抗精神病药或非常规抗精神病药。
在一个实施方式中，本发明提供了基于所治疗受试者中特定遗传标志物的有、无，预测受试者、例如人受试者对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗的治疗响应性的方法。本文所用的术语“预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗的治疗响应性”用于指能够评估以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗受试者对受试者有、无临床效果(例如，提供可测出的益处)的可能性。特别是，这种评估治疗有无临床效果的可能性的能力通常在开始以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗受试者前实施。然而，还可以在治疗已经开始后但在受试者中观察到临床效果指标(例如，可测出的益处的指标)之前实施对这种评估治疗有无临床效果的可能性的能力。
所述方法包括以下步骤：I)获得所述个体在CYP1A2基因的基因座处的基因型；II)鉴定携带CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ IDNO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP的步骤I的那些个体，
其中，存在纯合的CYP1A2SNP rs2069514-A/A或SNP单倍型、或存在杂合的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。
可以利用本领域公知的任何技术实现在对CYP1A2和/或SNP在所述基因座处的表征或获得个体的基因型信息。例如，可以对基因的任何区域进行测序。可以将对CYP1A2基因的一条或两条链测序的任何已知方法用于本发明的方法，例如在美国专利5,075,216号、Engelke等.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85,544-548和Wong等.(1987)Nature 330,384-386；Maxim和Gilbert(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.74:560；或Sanger(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.74:5463中所述的方法。另外，可以利用各种自动测序程序的任何一种，例如见Naeve,C.W等.(1995)Biotechniques19:448，包括通过质谱测序(例如见PCT International Publication No.WO 94/16101；Cohen等.(1996)Adv.Chromatogr.36:127-162；和Griffin等.(1993)Appl.Biochem.Biotechnol.38:147-159。
确定生物样品中是否存在CYP1A2SNP可利用任何已知的技术实现，例如，聚合酶链式反应(PCR)扩增反应、逆转录酶PCR分析、单链构象多态性分析(SSCP)、错配切割检测、异源二链体分析、Southern印记分析、Western印记分析、脱氧核糖核酸测序、限制性片段长度多态性分析、单倍型分析、血清分型、以及它们的组合或子组合。
例如，可以从受试者获得mRNA样品，并且可利用例如PCR分析等标准的分子生物学技术检测mRNA样品中CYP1A2等位基因编码的mRNA表达。优选的PCR分析方法是逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)。mRNA样品分析的其他合适系统包括微阵列分析(例如，利用Affymetrix的微阵列系统或Illumina的BeadArray Technology)。
在某些情况下，利用检测由生物标志物的mRNA编码的蛋白产物的检测试剂，可以测试CYP1A2基因的指示性标志物等位基因在蛋白质水平的表达。例如，如果抗体试剂可用于特异性结合CYP1A2标志物蛋白质而不结合其他蛋白质，则利用本领域已知的标准的基于抗体的技术，例如FACS分析和ELISA等，可将这种抗体用于检测受试者细胞样品中或由细胞样品来源的制剂中CYP1A2标志物蛋白质的表达。
如上文指出的那样，确定有无CYP1A2基因的指示性标志物等位基因可包括例如限制性片段长度多态性分析。限制性片段长度多态性分析分析(RFLPS)基于限制酶位点的变化。另外，序列特异性核酶的使用(例如见美国专利5,498,531号)可用于对特异性核酶切割位点的存在进行评分。
确定CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP存在与否的另一种技术包括将所分析的DNA片段(靶DNA)与互补的经标记寡核苷酸探针杂交，所述探针例如为在Wallace等.(1981)Nucl.Acids Res.9,879-894中描述的探针。由于即使含有一个碱基对错配的DNA二链体也会展示出高度的热不稳定性，因此可利用差异性熔点温度来将与探针完美互补的靶DNA与仅相差一个核苷酸的靶DNA区分开。该方法已用于检测是否存在特定限制性位点，例如如美国专利4,683,194号所述。所述方法包括利用与靶DNA杂交的跨限制性位点的末端标记寡核苷酸探针。杂交的二链体DNA随后与适合于该位点的限制酶温育。再形成的限制位点将通过利用所述限制性内切酶在探针和靶之间形成的二链体对中消化而被切割。如果检测到了缩短的探针分子，则靶DNA中存在特定限制位点。
确定CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP存在与否的其他方法包括这样的方法：其中利用针对切割剂的保护检测RNA/RNA或RNA/DNA异聚二链体中的错配碱基(例如，如Myers等.(1985)Science230:1242所述)。通常，“错配切割”这种现有技术首先是提供异聚二链体，所述异聚二链体通过将含有多态性序列的RNA或DNA与从样品中获得的可能的多态性RNA或DNA杂交(标记)而形成。以下述试剂处理该双链二链体，该试剂切割二链体中的单链区域，而该二链体例如由于对照和样品链之间的碱基错配而存在。例如，可以用RNase处理RNA/DNA二链体，以S1核酸酶处理DNA/DNA杂交物，以酶促消化错配区域。在其他实施方式中，DNA/DNA或RNA/DNA二链体均可以以羟胺或四氧化锇处理并以哌啶处理，从而消化错配区域。在消化错配区域后，将所得物质随后在变性聚丙烯酰胺凝胶上通过尺寸分离。例如见Cotton等.(1988)Proc.Natl Acad SciUSA 85:4397；Saleeba等.(1992)Methods Enzymol.217:286-295。在优选的实施方式中，可以对对照DNA或RNA进行标记以用于检测。
在另一实施方式中，电泳迁移率的改变可以用来确定CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP是否存在。例如，单链构象多态性(SSCP)可以用于检测各种CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP之间的电泳迁移率差异(例如如Orita等，(1989)ProcNatl.Acad.Sci.USA：86:276；Cotton(1993)Mutat Res 285:125-144；和Hayashi(1992)Genet Anal Tech Appl 9:73-79所述)。可以使样品和对照核酸的单链DNA片段变性，并令其复性。单链核酸的二级结构根据序列而变化，所得到的电泳迁移率改变使得能够检测甚至单个碱基的变化。DNA片段可以被标记或用标记探针检测。测定的灵敏度可通过使用RNA(而不是DNA)来增强，其中二级结构对序列变化更加敏感。在优选的实施方式中，所述方法基于电泳迁移率的变化利用异源二链体分析来分离双链异源二链体分子(Keen等，(1991)Trends Genet.7:5)。
在又一实施方式中，利用变性梯度凝胶电泳(DGGE)测定核酸分子在含有梯度变性剂的聚丙烯酰胺凝胶上的运动(例如如Myers等.(1985)Nature 313:495所述)。当采用DGGE作为分析方法时，可修饰DNA以确保它不会完全变性，例如通过PCR加入高熔点富含GC的DNA而添加大约40bp的GC钳。在进一步的实施方式中，采用温度梯度代替变性梯度，以鉴别对照和样品DNA迁移性的差异(Rosenbaum和Reissner(1987)Biophys Chem 265:12753)。
确定CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP存在与否的其他技术的实例包括但不限于选择性寡核苷酸杂交、选择性扩增、或选择性引物延伸。例如，可以制备其中多态性区域设置在中间的寡核苷酸引物，然后使其在仅存在完美匹配时才允许杂交的情况下与靶DNA杂交(Saiki等，(1986)Nature 324:163；Saiki等，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:6230)。当这种等位基因特异性寡核苷酸连接至杂交膜并与标记靶DNA杂交时，该寡核苷酸与PCR扩增的靶DNA或多种不同多态性杂交。
确定CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP是否存在的另一方法是引物延伸法，该方法由以下步骤组成：将标记的寡核苷酸引物与模板RNA或DNA杂交，然后用DNA聚合酶和三磷酸脱氧核苷延伸引物至模板5'端。随后通过基于尺寸的分级来完成对标记的引物延伸产物的分辨，例如，通过变形丙烯酰胺凝胶电泳。这一过程通常用于比较同源DNA片段和检测由于核苷酸插入或缺失产生的差异。不能检测到由于核苷酸替换导致的差异，这是因为尺寸是用来表征引物延伸产物的唯一标准。用于SNP基因分型的其他公知的方法是：
动态等位基因特异性杂交(DASH)基因分型(Howell W.,Jobs M.,Gyllensten U.,Brookes A.(1999)Dynamic allele-specific hybridization.A new method for scoring singlenucleotide polymorphisms.Nat Biotechnol.17(1):87-8)。
通过分子信标进行SNP检测(Abravaya K.,Huff J.,Marshall R.,Merchant B.,Mullen C.,Schneider G.和Robinson J.(2003)Molecular beacons as diagnostic tools：technology and applications.Clin Chem Lab Med.41:468-474)。
高密度寡核苷酸SNP微阵列(Rapley R.,Harbron S.(Eds.)(2004)MolecularAnalysis and Genome Discovery.Chichester.John Wiley&Sons Ltd.)。
下垂内切核酸酶(Invader assay for SNP genotyping.Mutat Res.573(1至2):103-10)。
如果SNP位于启动子区域，或对携带所述SNP的基因表达速率有影响的另一非编码区域中，则可能影响mRNA或蛋白质水平。在这种情况下，基于各自基因序列的mRNA或蛋白质序列不能确定SNP的存在。但是所述指示性SNP的存在可通过mRNA或蛋白质水平测量来间接确定。因此，在发明的另一实施方式中，本文公开的方法可以包括额外或替代的步骤确定某一基因或基因产物的mRNA或蛋白质水平，作为CYP1A2基因中指示性SNP存在的间接测定方法。
CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或SNP附近一个或多个多态性位点的单倍型分析还可用于确定是否存在另外的指示性SNP，并且可包括例如使用家族系谱、分子技术和/或统计学推论。
此外，用于对所述SNP分型(例如，DNA测序、杂交技术、基于PCR的测定法、荧光染料和基于淬灭剂的PCR检测(Taqman PCR检测体系)、基于RFLP的技术、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、化学错配切割(CMC)、基于异源双链分析的体系、基于质谱的技术、侵入性切割测试、多态比测序(PRS)、微阵列、滚环延伸测定、基于HPLC的技术、基于DHPLC的技术、寡核苷酸延伸检测(OLA)、基于延伸的测试(ARMS，扩增耐热突变系统)、ALEX(扩增耐热突变线性扩增)、SBCE(单碱基链延伸)、分子信标检测、入侵者(第三波技术)、连接酶链式反应检测、基于5'-核酸酶检测的技术、杂交毛细管阵列电泳(CAE)、焦磷酸测序、蛋白质截断试验(PTT)、免疫测试、单倍型分析和固相杂交(点印迹、反向点印迹、芯片)的任何公知的方法是本领域中熟知的，并且在例如Siitari,Nucleic aciddiagnostics market,Technology Review 125/2002,ISDN 1239-758；Caplin(1999)Biochemica 1:5-8；Neville,(2002)BioTechniques 32:34-43；Underhill(197)Genome Res7:996-1005；Oefner(2000)J Chromatogr B Biomed Sci Appl 739:345-55和美国专利公开20010049586中有所描述，所述方法可用于本发明的方法中。
通过活检或其他方式从患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的受试者获得的任何合适的组织样品均可用于确定是否存在CYP1A2基因的指示性标志物等位基因或与所述指示性等位基因形成单倍型的SNP。用于从受试者获得活检的技术或方法是现有技术公知的。可利用本领域公知的技术或下文实施例部分描述的那些技术来完成组织样品的子组分(例如，细胞或RNA或DNA)的分离。
存在、特别是纯合存在的CYP1A2SNP rs2069514-A/A(SEQ ID NO.1)，组合有杂合存在的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或与所述SNP构成单倍型的SNP，指示着所述个体可能响应于本文所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。纯合存在的SNPrs2069514-G/G(SEQ ID NO.2)指示所述个体可能不响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。
因此，本公开还涉及提高个体的认知技能和/或治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的个体的治疗方法，所述方法包括以下步骤：III)如上所述获得个体在CYP1A2基因的基因座处的基因型；IV)识别步骤III的那些携带CYP1A2SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的个体，其中，纯合存在的CYP1A2SNP rs2069514-A/A或相应的SNP单倍型、或杂合存在的CYP1A2SNPrs2069514-A/G或相应的SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗；V)对在步骤IV)中确定的那些受试者施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
在另一实施方式中，上述步骤I)和III)还包括以下步骤：VI)获得所述个体的生物样品，其中，所述样品选自由血液、血液衍生产物(例如棕黄层、血清和血浆)、淋巴液、尿、泪、唾液、脑脊液、口腔拭子、痰、发根、白细胞样品或组织样品或其任意组合组成的组，和VII)使步骤VI)的生物学样品接触能够检测(i)CYP1A2SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的试剂或药剂。
与所述生物样品接触的试剂、药剂或装置例如可以是例如：适于对存在于样品中的下述序列进行扩增和/或测序和/或标记的PCR/测序引物、核苷酸和酶：CYP1A2SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)，或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述的SNP构成单倍型的SNP或与所述的SNP在同一连锁不平衡中的SNP；能够检测样品中上述的一种SNP或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述的SNP在同一连锁不平衡中的SNP的抗体；限制性酶；和/或微阵列。
在本文所用的施用治疗有效量的上下文中，术语“治疗有效量”通常是指活性成分(例如，如本文所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂和/或第二认知增强物)的量，所述量在施用于受试者时足以提供治疗益处，例如，足以治疗认知损伤或障碍、精神病和/或神经变性疾病，特别是提高个体的认知技能。在发明的另一个方面，认知损伤或障碍、精神病和/或神经退行性疾病是精神疾病在记忆功能、解决问题、定向和/或抽象能力中的一种或多种方面的获得性缺损，在口头记忆、执行功能、注意力和警惕性、口头表述流畅性和运动速度方面特别明显。在另外的实施方式中，认知损伤或障碍、精神病和/或神经变性疾病是轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱和药物诱发的痴呆。
施用α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是指施用α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂或正变构调节剂，特别是选自组P1的低分子量化合物。作为选择，提高个体认知技能和/或治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的个体的治疗方法包括施用式(I)公开的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂或选自组P1的化合物的步骤。
“药物可接受的盐”在本领域中公知(例如S.M.Berge,等,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sd.,1977,66:1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use”,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,Eds.；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,2002)。药物可接受的盐意指没有毒性、没有生物不耐受性或没有以其他方式不合生物学需要的游离形式的盐。优选的药物可接受的盐是那些药理学上有效并且适合于接触患者皮肤且不具有不当毒性、刺激或过敏反应的那些盐。
在又一实施方式中，所公开的治疗方法中可以施用对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物，例如常规抗精神病药或非常规抗精神病药。优选的是，可采用的组合为药物组合物或组合的药物制剂。在一个组合单位剂量中，所述药物组合物可以共同施用、依次施用或分开施用。
在所公开方法的另一方面，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的施用剂量为约1mg至约100mg/天、作为选择，施用剂量为约2mg至约100mg、或约3mg至约90mg、或约4mg至约80mg、或约5mg至约70mg、或约6mg至约60mg、或约7mg至约50mg、或约8mg至约40mg、或约9mg至约35mg、或约10mg至约30mg/天、或约5mg至约10mg、或约10mg至约15mg、或约15mg至约20mg、或约20mg至约25mg/天。在所述方面的一个实施方式中，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。
本公开另一实施方式涉及上述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂在治疗患有α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的患者中的应用，其中，以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂进行的治疗易感的患者根据上述方法选出。
另外，本公开涉及用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针的以下应用：即在确定个体是否响应于以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂进行的(a)对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的治疗或(b)增加认知技能中的应用。本领域技术人员知道设计有用探针的方法和技术。
在另一方面，本公开涉及至少一种用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的探针。优选的是，所述试剂盒是诊断个体对以α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的响应性的试剂盒，所述试剂盒包含：VIII)用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的要素，和IX)如何使用所述试剂盒的说明书。
本公开的另一主题涉及试剂盒、优选以上公开的试剂盒适合于任何上述方法或用途的应用，其中，所述试剂盒包含用于检测(i)SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针。在相关的实施方式中，如上所述应用的试剂盒包含寡核苷酸探针。
本发明药物组合物中活性剂的实际剂量水平可以变化，从而获得对特定患者、组合物和施用模式而言有效实现所期望的治疗响应且对患者无毒性的活性剂的量。所选出的剂量水平取决于多种药物代谢动力学因素，包括所采用的本发明特定组合物的活性、或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定组合物组合的其他药物、化合物和/或材料、以及待治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般性健康和此前医疗史等医学领域众所周知的因素。
施用本发明组合物中包含的"治疗有效剂量"的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂可导致疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病痛苦导致的障碍或残疾，即，改善认知技能。
本发明的组合物可以使用在本领域公知的各种方法中的一个或多个通过一种或多种施用途径来施用。如本领域技术人员所理解的是，施用途径/或方式将取决于期望的结果而变化。施用途径可包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊髓或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用的短语“胃肠外施用”是指除了肠内和局部施用的其他施用方式，通常通过注射进行，其包括但不限于：静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。作为选择，组合物可通过非胃肠外途径施用，例如局部、表皮或粘膜途径施用，例如通过鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部施用。
可以将活性化合物与保护该化合物免于快速释放的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物、经皮贴剂、和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容的聚合物，例如乙烯基乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。许多用于制备这种制剂的方法已授予专利权或为本领域技术人员通常所知。例如见Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,New York,1978。
优选的治疗组合物是口服或透皮施用的组合物。
用于肠内或胃肠外施用的组合物例如为单位剂型，例如糖包衣片、片剂、胶囊剂、栓剂或安瓿。
各剂型中活性成分的单位含量本身不需要构成治疗有效量，这是因为可通过施用多个剂量单位来达到所述治疗有效量。本发明的组合物可含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。
如果没有另外指出，则本发明的药物组合物通过本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。在口服剂型组合物的制备中，可使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、载体(例如淀粉、糖或微晶纤维素)、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于易于施用而代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显而易见的是使用固体药物载体。
本发明的其他实施方式：
实施方式1：用于在所选出的患者群中治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，其中，所述患者群根据具有人细胞色素P4501A2(CYP1A2)的至少一种指示性SNP而选出。
实施方式2：如实施方式1所述的组合物，其中，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病是其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的病况。
实施方式3：如实施方式1和2中任一项所述的组合物，其中，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱和药物诱发的痴呆组成的组。
实施方式4：如实施方式1至3中任一项所述的组合物，其中，指示性人CYP1A2SNP是CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP。
实施方式5：如实施方式1至4中任一项所述的组合物，其中，所选出的患者具有纯合的指示性CYP1A2SNP rs2069514-A/A(SEQ ID NO.1)或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型，或者具有杂合的指示性CYP1A2SNP rs2069514-A/G或相应的指示性CYP1A2SNP单倍型。
实施方式6：如实施方式1至5中任一项所述的组合物，其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是式(I)的化合物的游离碱形式或酸加成盐形式：
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-或–CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；或
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；并且L3是-CH2-CH2-；
L4是选自
的基团
其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
各R2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或3至6元单环环体系，所述3至6元单环环体系可以为芳香性饱和或部分饱和的并且可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中各环体系可进而取代一个或超过一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
或者相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X2，并且其中所述C3-4亚烷基可取代有一个或超过一个R3；
各X2独立为-O-或-N(R4)-；
各R4独立为氢或C1-6烷基；并且
各R3独立为卤素或C1-6烷基。
实施方式7：如实施方式6所述的组合物，其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂用作游离碱或药物可接受的酸加成盐形式。
实施方式8：如实施方式7所述的组合物，所述组合物包含游离碱或药物可接受的酸加成盐形式的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂，以及药用载体或稀释剂。
实施方式9：如实施方式1至8中任一项所述的组合物，所述组合物还包含对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物。
实施方式10：如实施方式9所述的组合物，其中，对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的所述第二认知增强剂或治疗化合物是常规抗精神病药或非常规抗精神病药。
实施方式11：一种用于预测个体或个体组对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂提高认知技能的治疗和/或对认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的治疗的治疗响应性的方法，所述方法包括以下步骤：
I.获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；和
II.鉴定步骤I中携带CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP的那些个体，
其中，存在纯合的CYP1A2SNP rs2069514-A/A或相应的SNP单倍型、或存在杂合的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或相应的SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。
实施方式12：一种提高个体的认知技能和/或治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的治疗方法，所述方法包括以下步骤：
III.获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；和
IV.鉴定步骤III中携带CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的那些个体，其中，存在纯合的CYP1A2SNPrs2069514-A/A或相应的SNP单倍型、或存在杂合的CYP1A2SNP rs2069514-A/G或相应的SNP单倍型指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗，和
V.对步骤IV中鉴定的那些个体施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
实施方式13：如实施方式11至12中任一项所述的方法，其中，步骤I或III还包括以下步骤：
VI.获得所述个体的生物样品，其中，所述样品选自由血液、血液衍生产物(例如棕黄层、血清和血浆)、淋巴液、尿、泪、唾液、脑脊液、口腔拭子、痰、发根、白细胞样品或组织样品或其任意组合组成的组，和
VII.使步骤VI的生物学样品接触能够检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的试剂。
实施方式14：如实施方式11至13中任一项所述的方法，所述方法还包括作为第一步骤的选择患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的患者。
实施方式15：如实施方式14所述的方法，其中，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶变性的痴呆、中风、基底节变性疾病、多发性硬化、外伤、脑肿瘤、脑感染、脑积水、抑郁症、毒性或代谢紊乱和药物诱发的痴呆组成的组。
实施方式16：如实施方式11至15中任一项所述的方法，其中，(i)CYP1A2SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的存在通过利用与携带所述SNP的核酸分子上的特定区域特异性杂交的至少一种寡核苷酸来确定。
实施方式17：如实施方式16所述的方法，其中，所述SNP的存在通过序列特异性引物(SSP)分型、序列特异性寡核苷酸(SSO)分型、基于序列的分型(SBT)、DNA扩增例如聚合酶链式反应(PCR)、微阵列分析、northern印记分析或逆转录PCR来检测。
实施方式18：如实施方式12至17中任一项所述的方法，其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是实施方式6的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
实施方式19：如实施方式12至18中任一项所述的方法，其中，施用对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物。
实施方式20：如实施方式19所述的方法，其中，对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物选自由实施方式10所列的化合物组成的组。
实施方式21：如实施方式12至18中任一项所述的方法，其中，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的施用剂量为约2mg/天至约100mg/天。
实施方式22：α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂在治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的患者中的应用，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活，其中，所述患者经根据实施方式11至17中任一项所述的方法选择为对所述激活剂的治疗有响应。
实施方式23：至少一种探针在确定个体是否响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂对(a)α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的治疗或(b)提高认知技能中的应用，所述至少一种探针用于检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP。
实施方式24：一种试剂盒，所述试剂盒用于诊断个体对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的响应性，所述试剂盒包括：
VIII.检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的工具，和
IX.如何使用所述试剂盒的说明书。
实施方式25：适合于实施方式11至23所述的任一项方法或应用的试剂盒的应用，其中，所述试剂盒包含用于检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针。
实施方式26：如实施方式22、23和25中任一项所述的应用或实施方式24所述的试剂盒，其中，各探针是寡核苷酸。
实施方式27：如实施方式22、23和25中任一项所述的应用，其中，使用实施方式24所述的试剂盒。
实施方式28：一种试剂盒，所述试剂盒用于诊断个体对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的响应性，所述试剂盒包括：检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ IDNO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的工具。
实施方式29：适合于实施方式11至23中任一项所述的方法或应用的试剂盒的应用，其中，所述试剂盒包括用于检测(i)CYP1A2SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP在同一连锁不平衡中的SNP的至少一种探针。
实施方式30：如实施方式22、23和25中任一项所述的应用或实施方式28所述的试剂盒，其中，各探针是寡核苷酸。
实施方式31：如实施方式22、23和25中任一项所述的应用，其中，使用实施方式28所述的试剂盒。
序列
实施例
一般方法学
为测定α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗对精神分裂症患者的认知技能的效果，采用了短期的适当认知测试组(CogStateTM)(如下文详述)从而在治疗期间进行多个时间点的测量(Pietrzak等，2009；Maruff等，2009)。
连续配对关联学习(CPAL)测试
CPAL任务是评估视觉情景记忆(关联学习)的经过验证的测试。这种测试此前已在精神分裂症中使用。在开始这个任务之前，测试监督员根据测试监督员手稿向患者宣读说明。在CPAL测试时，参与者必须学习一组难以用语言形容的图案和位置之间的一系列关联。在任务的演示阶段，图案在位置处出现，受试者被要求通过触摸图案出现的位置来确认他们已经看到图案。在这个阶段的任务，患者也将看到有两个没有目标出现的位置(扰乱位置)。图案按随机顺序呈现。然而，一旦呈现，则该图案在整个任务中保持在相同的位置。在任务的学习阶段，患者必须将八个图案中的每一个放在正确的位置。他们必须在六轮中完成这一工作。对于第一轮，模式中的一个呈现在中心位置，受试者被要求记住它已经出现的位置。他们通过触摸它而指示位置。如果他们触摸了不正确的位置，则发出视觉和听觉信号(红色的叉出现在该位置并且出现蜂鸣声)。然后要求患者选择第二个位置。该过程继续进行，直到患者已正确地将所有四个目标放置在其正确的位置。一旦所有八个图案已放置正确，则开始第二轮。在第二轮中，图案保持在相同的位置，但它们在屏幕中心出现的顺序与第一轮不同(随机)。如在第一轮中那样，进行将各目标防止在正确位置的过程。当第二轮结束后，随着各轮进展而重复相同的过程，将图案放置在其正确位置时所犯的错误减少。在健康志愿者中执行时间为约5分钟。精神分裂症患者预计在约12分钟内完成任务。
药代动力学分析的统计方法
以下述方式对CPAL根据施用后有效曲线下面积(Area Under Effect Curve,AUEC)4-10的统计学分析获得对活性的评价：借助于线性混合效应模型来分别分析变量，所述线性混合效应模型针对作为固定效应的尺度用周期特异性基线值、治疗组、周期和序列以及作为随机效应的患者来调整。由周期特异性第1天值的平均值和施用前值获得尺度用周期特异性基线值。由模型中获得各B-5剂量组与安慰剂之间的平均治疗差异(及其95％CI)。以平均治疗差异(及其95％CI)除以残余误差的两倍估计方差的平方根，获得效应量(effect size)。由CPAL效应量评估如以上段落中所定义的活性。
实施例1：鉴定是否存在响应于B-5治疗的患者小组的研究设置。
在尝试鉴定响应B-5治疗的患者小组时，进行了利用CPAL评估的对29个个体的群的研究。目的是在此研究中探究CYP1A2基因的遗传变体rs2069514(SEQ IDs NO.1和2)与B-5功效之间的关系。在该研究中，如实施例E所述使用硬明胶胶囊形式的B-5单富马酸盐。
临床样品：根据Gentra Systems,Inc.(Minneapolis,MN)的说明从全血中提取了29个个体的基因组DNA。
基因分型测试：对总共29份DNA样品根据CYP1A2基因种的rs2069514(SEQ IDNO.1和2)进行基因分型。在ABI 7900测序机上利用TaqMan Assays-by-Design和Assays-on-Demand(Applied Biosystems,Foster City,CA)进行基因分型。根据制造商的说明基因分型使用1ng基因组DNA。
统计分析：使用包括作为固定效应的的序列、周期和治疗以及作为随机效应的受试者的混合效果模型。将估计的平均B-5-安慰剂治疗差异除以残余误差的两倍估计方差的平方根，以确定效应量。根据年龄、性别、教育年限和吸烟史调整，通过ANCOVA(协方差分析)分析基线疾病严重性。
结果：从表1中可以看出，CYP1A2SNP rs2069514的“A”变体(SEQ ID NO.1)为纯合或杂合(A/A或A/G)的患者在“视觉学习和记忆”(CPAL)中对B-5显示出与安慰剂相比更明显的响应(2mg：p＝0.018,15mg：p＝0.0023，并且100mg：p＝0.0043)。3种治疗组的效应量分别为0.68、0.91和0.83。相比之下，从表2中可以看出，CYP1A2SNP rs2069514的“G”变体(SEQ ID NO：2)为纯合-G/G的患者没有显示出认知功能的显著改善。结果表明CYP1A2SNP rs2069514的“AA”和“AG”基因型是精神分裂症患者中对B-5的临床响应性的预测标志物。对此的另一种表述方式是CYP1A2SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)的“GG”基因型是精神分裂症患者中对B-5的临床响应性的负向预测标志物。
表1：通过CYP1A2基因型AA+AG(n＝14)进行的CogStateTM测试组的初级临床端点CPAL评估
表2：通过CYP1A2基因型GG(n＝15)进行的CogStateTM测试组团的初级临床端点CPAL评估
以下部分公开了与该技术相关的其他方面：
实施例A：5-氯代-2-(4-甲基苯基)吡啶的制备：
在氮气下，将2,5-二氯代吡啶(40g,270mmol)、4-甲基苯基硼酸(39g,289mmol)和双(三苯基膦)-氯化钯(II)(1.14g；1.6mmol)悬浮在35℃～55℃的水(258g)/THF(117g)中约30min。在35℃～55℃将磷酸钾(143.4g,676mmol)在水(143g)中的溶液在约60～120min内加入，并再保持55℃约30～45min。将更多的磷酸钾(22.9g,108mmol)在水(22.9g)中的溶液在约30min时间内加入，并在额外约2h内升高温度至55℃～60℃以完成反应。
对于提取钯的去除，在60℃～55℃向反应混合物中加入半胱氨酸在水(115g)中(ca.16g)溶液。在55℃约1h后，通过在cellflock助滤剂(2g-5g)的垫上过滤使双相反应混合物澄清，并使用THF/水混合物(110g/75g)进行冲洗。将合并滤液的层在25℃分离，并用THF(1x57g)萃取含有盐的水层。将合并THF层用94％乙醇(195克)稀释，并在45℃的夹套温度减压(300mbar-200mbar)蒸馏浓缩，从而除去大部分THF(175g～250g)。向剩余的产物溶液中进一步加入乙醇(97克)，并在45℃～55℃用时约60分钟逐渐加入水(565克)，以诱导和维持结晶化。30分钟后，将温度在约90～120分钟降低至约20℃，在另一小时后在该温度下通过过滤收集的固体，用乙醇/水1:2洗涤，并减压干燥产生5-氯代-2-(4-甲基苯基)吡啶(52.5克；理论值的95％；纯度>95％；Pd<25ppm)。
实施例B：游离形式和富马酸盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂 -二环[2.2.2]辛烷的制备
实施例B1：游离形式的形成：
在氮气下，向DMSO(792g)中3R-奎宁醇(43.8g,0.34mol)里加入约20％叔丁醇钾(210g,0.375mol)的THF溶液，并在约40℃～45℃减压蒸除THF溶剂。反应混合物的温度逐渐升至90℃，并将固体5-氯代-2-(4-甲基苯基)吡啶(61.2g,0.30mol)至少分为4份逐步加入。将温度进一步升至约100℃～105℃，并在该温度至少另外3小时后，完成了形成(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的反应。
在60℃～25℃向反应混合物中加入水(150g)，并以约60min逐渐将温度降低至约20℃，并加入额外的水(210g)。在该温度下至少另外2小时后，过滤收集精细固体，并连续用DMSO/水(约322g；2:1混合物)、水(500g)和水/乙醇(约500g；9:1混合物)洗涤，并在60℃减压干燥，从而产生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(56.3g,理论值的63％)。
实施例B2：富马酸盐形式的形成：
在65℃向(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(39.6g；0.135mol)和富马酸(16.4g,0.141mol)在乙醇(330g)/水(21g)中的透明溶液中加入叔丁基甲基醚(142.5g)，并在约60min内将反应混合物冷却至23℃。加入额外的叔丁基甲基醚(170.6g)。在至少另外2小时后，过滤收集固体，用乙醇/叔丁基甲基醚(153g；1:1混合物)洗涤，并在55℃～60℃减压干燥，得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷富马酸氢盐(43.8g,理论值的79％)。
实施例C：游离形式和富马酸盐形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂 -二环[2.2.2]辛烷的制备
实施例C1：游离形式的形成:
在氮气下，向3R-奎宁醇(41.4g,0.325mol)在DMSO(320g)中的溶液加入5-氯代-2-(4-甲基苯基)吡啶(51g,0.250mol)在甲苯(201g)中的溶液。将温度逐渐升至约100℃～105℃，同时如果存在残余水，就通过在水收集器中减压回流约45min去除。在约90min的时间里连续加入叔丁醇钾(158.8g,0.283mol)约20％的THF溶液，同时逐步蒸除THF溶剂。在约100℃～105℃另2至5小时后，完成产生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的反应。
在60℃～25℃将水(293g)加入到反应混合物中。将层分离，并以水洗涤甲苯层(2x42g)。甲苯溶液在约60℃通过在水收集器中减压回流约45-60min干燥。
实施例C2：富马酸盐形式的形成：
在约50℃～55℃向实施例C1的甲苯溶液中逐渐加入EtOH 94％(22g)和甲苯(97g)中的富马酸(26.1g,0.9eq)浆料。加入另外的甲苯(97g)进行冲洗，并且在55℃另外约30～60min后，将温度在约120～180min内逐渐降低至约20℃。在至少另外1小时后，过滤收集固体，以水饱和的甲苯洗涤(2x104g)，并在60℃减压干燥，从而产生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷富马酸氢盐(84.8g；理论值的82％，基于实施例C1中使用的5-氯代-2-(4-甲基苯基)吡啶的量)。
实施例D：结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛 烷的单富马酸盐的制备
将500mg游离形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷悬浮在20ml异丙醇中。加入化学计量比量的富马酸。将所得溶液在环境温度下搅拌14小时。过滤收集沉淀物。
实施例D1：通过种晶结晶制备结晶形式的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1- 氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐
7.3g的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(纯度>98％；按照例如实施例C2所述制备)溶解在约50℃的乙醇(42.9g)/异丙醇(8.5g)/水(7.2g)中，过滤澄清，并在此温度以约8小时的时间逐渐加入到经过滤(在约50℃)的叔丁基甲基醚(118.4g)。加入约25％的滤液后，加入(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(6mg，例如如实施例C2所述制备)在异丙醇(0.1ml)中的种晶的超声悬浮液以诱导结晶。将产物悬浮液在50℃再保持1小时，并在8小时内冷却至0℃。在该温度下另1小时后，过滤分离固体，以异丙醇/叔丁基甲基醚(40ml,1:1混合物)洗涤，并在约50℃减压干燥得到(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐(5.85g；理论值的81％；纯度>99.5％)。
实施例E：硬胶囊
可以按如下方式制备各包含作为活性组分的0.5mg、5mg或25mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的硬明胶胶囊：
*在加工过程中去除
制备过程：将(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐、乳糖一水合物、微晶纤维素、部分交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素在高速剪切混合筒中干混，并加入制粒流体(纯水)。一旦完成制粒，将湿润颗粒在流化床干燥器中干燥，并将干燥颗粒磨碎。将剩余的交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅通过合适的筛，并加入到干燥的颗粒材料中，在适当的混合壳中混合。这通过将交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅共同过筛，并将一部分磨碎的颗粒通过适当的筛进入混合壳中来实现。相似的是，将所需量的筛过硬脂酸镁加入到大块颗粒中，然后在相同的混合壳中混合。利用自动装置将该最终混合物封装到胶囊中。胶囊填充物与空胶囊壳的重量比为2:1。
实施例F：片剂
实施例F1：包膜片剂
按照以下方式制备包含例如0.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷单富马酸盐的包膜片：
预混物的制备：
称重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷单富马酸盐(例如约0.7％)和玉米淀粉(例如约13％)，在翻滚混合器中混合(约100至300转)，通过约0.25mm至1.0mm筛目尺寸的筛。在翻滚混合器中混合(约100至300转)。
最终化合物的制备：
向上述预混物中加入微晶纤维素(例如约25％)、喷雾的乳糖(例如约68％)、羧甲基纤维素钠XL(例如约2％)和微粉硅胶(Aerosil)(例如约0.5％)，并在翻滚混合器中混合(约100至300转)。将该混合物通过筛，并再次混合(约100至300转)。
通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的手筛加入硬脂酰富马酸钠(例如约1.5％)，并翻滚混合器中混合(约30至150转)。
压制：
在旋转压力下，利用剂量特定工具(例如约6mm的圆形弯曲工具)，压制上述最终混合物为约100mg的芯。
包衣：
以黑色、红色、黄色和/或白色的基础包衣预混物制备在水中的悬浮液。将上述获得的芯在多孔包衣盘中包衣并干燥。
实施例F2：双层包膜片剂
可以按下述方式制备含有例如2.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的双层包膜片剂：
最终活性混合物：
称重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐粗颗粒(例如约15.5％)、微晶纤维素(例如约25％)、喷雾乳糖(例如约53％)、羧甲基纤维素钠XL(例如约3％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚混合器中混合(约100至300转)。将该混合物通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的筛，并再次混合(约100至300转)。
通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的手筛加入硬脂酰富马酸钠(例如约3％)，并翻滚混合器中混合(约30至150转)。
最终安慰剂混合物：
称重微晶纤维素(例如约26％)、喷雾乳糖(例如约69％)、羧甲基纤维素钠XL(例如约1.9％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚混合器中混合(约100至300转)。将该混合物通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的筛，并再次混合(约100至300转)。
通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的手筛加入硬质酰富马酸钠(例如约3％)，并翻滚混合器中混合(约30至150转)。
压制：
在旋转压力下，利用剂量特定工具(例如约6mm的圆形弯曲工具)，压制上述最终混合物为约100mg的双层片剂芯，其中有一个安慰剂层(约77.5mg)和一个活性剂层(约22.5mg)。
包衣：
以黑色、红色、黄色和/或白色的基础包衣预混物制备在水中的悬浮液。将上述获得的芯在多孔包衣盘中包衣并干燥。
实施例F3：包膜片剂
可以按下述方式制备含有例如50mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷单富马酸盐的包膜片剂：
最终混合物：
称重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的单富马酸盐的粗粒(例如约15.5％)、微晶纤维素(例如约25％)、喷雾乳糖(例如约53％)、羧甲基纤维素钠XL(例如约3％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚混合器中混合(约100至300转)。将该混合物通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的筛，并再次混合(约100至300转)。
通过约0.5mm至1.0mm筛目尺寸的手筛加入硬脂酰富马酸钠(例如约3％)，并翻滚混合器中混合(约30至150转)。
压制：
利用剂量特定工具(例如约15*5.9mm的圆形弯曲工具)，在旋转压力下压制上述最终混合物为芯。
包衣：
以黑色、红色、黄色和/或白色的基础包衣预混物制备在水中的悬浮液。将上述获得的芯在多孔包衣盘中包衣并干燥。
参考文献
1.Chini B,Raimond E,Elgoyhen AB,Moralli D,Balzaretti M,Heinemann S(1994).-Molecular cloning and chromosomal localization of the human alpha 7-nicotinic receptorsubunit gene(CHRNA7).Genomics 19:379-381.
2.Freedman R,Hall M,Adler LE,Leonard S(1995).-Evidence in postmortem braintissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia.Biological.Psychiatry 38:22-33.
3.Freedman R,Coon H,Myles-Worsley M,Orr-Urtreger A,Olincy A,Davis A,Polymeropoulos M,Holik J,Hopkins J,Hoff M,Rosenthal J,Waldo MC,Reimherr F,Wender P,Yaw J,Young DA,Breese CR,Adams C,Patterson D,Adler LE,Kruglyak L,Leonard S,Byerley W(1997).-Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia toa chromosome 15locus.-Proceedingsof the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America.94:587-592.
4.Goldberg TE,Goldman RS,Burdick KE,Malhotra AK,Lencz T,Patel RC,Woerner MG,Schooler NR,Kane JM,Robinson DG(2007).-Cognitive improvementafter treatment with second-generation antipsychotic medications in first-episodeschizophrenia:is it a practice effect？-Archives of General Psychiatry 64:1115-1122.
5.Green MF(1996).-What are the functional consequences of neurocognitivedeficits in schizophrenia？.American Journal of Psychiatry 153:321-330.
6.Green MF(2007).-Cognition,drug treatment,and functional outcome inschizophrenia:a tale of two transitions.American Journal of Psychiatry 164:992-994.
7.Harvey PD,Green MF,Keefe RS,Velligan DI(2004).-Cognitive functioning inschizophrenia:a consensus statement on its role in the definition and evaluation ofeffective treatments for the illness.Journal of Clinical Psychiatry 65:361-372.
8.Keefe RS,Bilder RM,Davis SM,Harvey PD,Palmer BW,Gold JM,Meltzer HY,Green MF,Capuano G,Stroup TS,McEvoy JP,Swartz MS,Rosenheck RA,Perkins DO,Davis CE,Hsiao JK,Lieberman JA,CATIE I,-Neurocognitive Working Group(2007).-Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophreniain the CATIE Trial.-Archives of General Psychiatry 64:633-647.
9.Leonard S,Gault J,Hopkins J,Logel J,Vianzon R,Short M,Drebing C,Berger R,Venn D,Sirota P,Zerbe G,Olincy A,Ross RG,Adler LE,Freedman R(2002).-Association of promoter variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunitgene with an inhibitory deficit found in schizophrenia.Archives of General Psychiatry 59:1085-1096.

Claims (15)

1.一种包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，所述组合物用于在所选出的患者群中治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病，其中，所述患者群根据具有人细胞色素P450 1A2(CYP1A2)的至少一种指示性SNP而选出。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，指示性人CYP1A2 SNP是：CYP1A2 SNPrs2069514-A(SEQ ID NO.1)，或CYP1A2 SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)，或与所述SNP构成单倍型的SNP，或与所述SNP处在同一连锁不平衡中的SNP。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所选出的患者具有纯合的指示性CYP1A2 SNP rs2069514-A/A(SEQ ID NO.1)或相应的指示性CYP1A2 SNP单倍型，或者具有杂合的指示性CYP1A2 SNP rs2069514-A/G或相应的指示性CYP1A2 SNP单倍型。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是式(I)的化合物的游离碱形式或酸加成盐形式：
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-或–CH2-CH2-；并且L3是-CH2-或–CH(CH3)-；或
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；并且L3是-CH2-CH2-；
L4是选自
的基团，其中以星号标示的键连接至氮杂二环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自
其中以星号标示的键连接至X1；
A1是5至10元单环或稠合多环芳香环体系，可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，所述环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中所述环体系可取代有一个或超过一个R2，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
各R2独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或3至6元单环环体系，所述3至6元单环环体系可以为芳香性的、饱和或部分饱和并且可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各环体系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，并且其中各环体系可进而取代有一个或超过一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基，并且其中杂环体系中氮上的取代基可不为卤素；
或者相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中，1至2个碳原子可被替换为X2，并且其中所述C3-4亚烷基可取代有一个或超过一个R3；
各X2独立地为-O-或-N(R4)-；
各R4独立地为氢或C1-6烷基；并且
各R3独立地为卤素或C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的组合物，所述组合物包含游离碱或药物可接受的酸加成盐形式的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂以及药用载体或稀释剂。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物还包含对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物。
7.一种用于预测个体或个体组对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂提高认知技能的治疗和/或对认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的治疗的治疗响应性的方法，所述方法包括以下步骤：
III.获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；和
IV.鉴定步骤I中携带CYP1A2 SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或SNPrs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP的那些个体，
其中，纯合的CYP1A2 SNP rs2069514-A/A或相应的SNP单倍型的存在，或杂合的CYP1A2 SNP rs2069514-A/G或相应的SNP单倍型的存在指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗。
8.一种提高个体的认知技能和/或治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病的治疗方法，所述方法包括以下步骤：
VI.获得所述个体在CYP1A2基因的基因座的基因型；和
VII.鉴定步骤III中携带CYP1A2 SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)或CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)或与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP处在同一连锁不平衡中的SNP的那些个体，其中，纯合的CYP1A2 SNPrs2069514-A/A或相应的SNP单倍型的存在或杂合的CYP1A2 SNP rs2069514-A/G或相应的SNP单倍型的存在指示所述个体可能响应于α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗，和
VIII.对步骤IV中鉴定的那些受试对象施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中，(i)CYP1A2 SNP rs2069514-A(SEQ IDNO.1)、或(ii)CYP1A2 SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP处在同一连锁不平衡中的SNP的存在通过利用与携带一种或多种所述SNP的核酸分子上的特定区域特异性杂交的至少一种寡核苷酸来确定。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述SNP的存在通过序列特异性引物(SSP)分型、序列特异性寡核苷酸(SSO)分型、基于序列的分型(SBT)、DNA扩增例如聚合酶链式反应(PCR)、微阵列分析、northern印迹分析或逆转录PCR来检测。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是权利要求4所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中，施用对治疗认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病有用的第二认知增强剂或治疗化合物。
13.α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂在治疗患有认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的患者中的应用，所述认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活，其中，所述患者根据权利要求7至10中任一项所述的方法因对所述激活剂的治疗有响应而选出。
14.至少一种探针在确定个体是否响应于以下(a)或(b)中的应用：
(a)α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂对其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的治疗，
或
(b)α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂对认知技能的提高，
所述至少一种探针用于检测(i)CYP1A2 SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2 SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP处在同一连锁不平衡中的SNP。
15.一种试剂盒，所述试剂盒用于诊断个体对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的治疗的响应性，所述治疗是对其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活起作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激活的认知损伤、精神病和/或神经退行性疾病或病况的治疗，所述试剂盒包括：
VIII.用于检测(i)CYP1A2 SNP rs2069514-A(SEQ ID NO.1)、或(ii)CYP1A2SNP rs2069514-G(SEQ ID NO.2)、或(iii)与所述SNP构成单倍型的SNP或与所述SNP处在同一连锁不平衡中的SNP的工具，和
IX.如何使用所述试剂盒的说明书。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013010679A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Novartis Ag Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
CA2988968A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
JP2018531262A (ja) * 2015-10-20 2018-10-25 アクソヴァント サイエンシーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧｍｂＨ α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのアミノイソオキサゾリン化合物
WO2017201364A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method for improving or enhancing cognition
EP3634410A4 (en) * 2017-06-05 2021-03-03 The Methodist Hospital System TAU PROTEIN PHOSPHORYLATION INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT OR PREVENTION OF ALZHEIMER'S DISEASE
RU2695658C1 (ru) * 2018-09-28 2019-07-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
EP3941352A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Cambridge Cognition Limited Method and uses of diagnosing and recommending treatment for a psychotic disorder

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678611A (zh) * 2002-09-04 2005-10-05 诺瓦提斯公司 氮杂－双环烷基醚及其作为α7－NACHR激动剂的用途
WO2010056622A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS
WO2010085724A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Targacept, Inc. Preparation and therapeutic applications of (2s,3r)-n-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683194A (en) 1984-05-29 1987-07-28 Cetus Corporation Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences
US5075216A (en) 1988-09-23 1991-12-24 Cetus Corporation Methods for dna sequencing with thermus aquaticus dna polymerase
US5547835A (en) 1993-01-07 1996-08-20 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry
US5498531A (en) 1993-09-10 1996-03-12 President And Fellows Of Harvard College Intron-mediated recombinant techniques and reagents
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
WO2001077388A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Glaxo Group Limited Iterative analysis of non-responding population in the design of pharmacogenetic studies
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
RU2391341C2 (ru) 2002-09-25 2010-06-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CN1922176A (zh) 2004-12-10 2007-02-28 艾博特公司 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
RS52062B (en) 2006-05-19 2012-06-30 Abbott Laboratories CNS ACTIVE AZABICYCLIC ALKANINE DERIVATIVES SUBSTITUTED BY MIXED BICYCLOHETEROCYCLES
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009066107A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Astrazeneca Ab Use of a nicotinic receptor agonist
ES2407647T3 (es) 2008-10-13 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Método libre de diazonio para obtener un intermediario indazol en la síntesis de amidas de ácido bicíclico 5-(trifluorometoxi)-1H-3-indazol carboxílico

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678611A (zh) * 2002-09-04 2005-10-05 诺瓦提斯公司 氮杂－双环烷基醚及其作为α7－NACHR激动剂的用途
WO2010056622A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS
WO2010085724A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Targacept, Inc. Preparation and therapeutic applications of (2s,3r)-n-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARCO KLEMM ET AL: "Development of a high throughput single nucleotide polymorphism screening method for the cytochrome P450 1A2 polymorphisms CYP1A2＊1C and CYP1A2＊IF are they usefu1 as predictive markers in mental disorders？", 《CLINICAL LABORATORY》 *

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Publication number Publication date
US20180037957A1 (en) 2018-02-08
ES2661050T3 (es) 2018-03-27
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EP2931315B1 (en) 2017-11-29
US11359241B2 (en) 2022-06-14

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