RU2695658C1 - Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики - Google Patents

Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики Download PDF

Info

Publication number
RU2695658C1
RU2695658C1 RU2018134291A RU2018134291A RU2695658C1 RU 2695658 C1 RU2695658 C1 RU 2695658C1 RU 2018134291 A RU2018134291 A RU 2018134291A RU 2018134291 A RU2018134291 A RU 2018134291A RU 2695658 C1 RU2695658 C1 RU 2695658C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorpromazine
biotransformation
change
recommended
cyp1a2
Prior art date
Application number
RU2018134291A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Сергеевич Застрожин
Дмитрий Алексеевич Сычев
Елена Анатольевна Гришина
Евгений Алексеевич Брюн
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России), Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ") filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)
Priority to RU2018134291A priority Critical patent/RU2695658C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2695658C1 publication Critical patent/RU2695658C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства хлорпромазина у пациентов с психотической симптоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2 проводят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации хлорпромазина (параметр Р) по формулегде W- количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина); A- изменение скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP1A2. Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. Если изменение определено как замедление скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы. При изменении, определенном как ускорение скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Использование данного способа позволяет проводить индивидуальный подбор дозы хлорпромазина, определяя степень выраженности отклонения его скорости биотрасформации в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP1A2. 1 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина хлорпромазина у пациентов с любыми нозологиями.
Хлорпромазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Хлорпромазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение хлорпромазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации хлорпромазина, на показатели его эффективности и безопасности.
Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии хлорпромазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме хлорпромазина.
Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации хлорпромазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации хлорпромазинаCYP1А2 (Тау JK, Tan СН, Chong SA, Tan ЕС. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia. SendtoProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry. 2007 Aug 15; 31(6):1297-302. Epub 2007 Jun 6.), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количествоизоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.
Предложенный способ оптимизации режима дозирования хлорпромазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации хлорпромазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.
Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.
Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на хлорпромазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования хлорпромазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.
Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.
Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP1A2 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:
Figure 00000001
где:
Wg - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;
Ai - изменение скорости биотрансформации хлорпромазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP1A2.
По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации хлорпромазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии хлорпромазином.
При значении параметра Р в интервале [50; ∞) (отклонении скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Предлагаемый способ апробирован на 13 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 35,18±8,55 лет. Все пациенты были мужского пола.
Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался хлорпромазин в форме драже (Хлорпромазин, производитель ОАО «Валента Фармацевтика») в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы хлорпромазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был хлорпромазин. Суточные дозы хлорпромазина представлены в таблице 1.
Figure 00000002
По результатам генотипирования CYP1A2 по полиморфному маркеру -163C>A(rs762551) у 13 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:
Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP1A2 (генотип CC составило - 9 (69%);
Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма -163С>Агена CYP1A2(генотип СА) составило - 4 (31%).
Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.
За время проведения исследования (5 дней терапии хлорпромазином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:
в группе пациентов с генотипом СС - 2 НЛР типа А (22,22%);
в группе пациентов с генотипом СА- 4 НЛР типа А (100%);
Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,02098).
Расчет показателя Р для пациентов с генотипом СА показал, что скорость биотрансформации хлорпромазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.
В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру -163C>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP1A2, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Claims (5)

  1. Способ оптимизации режима дозирования хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации хлорпромазина (параметр Р) осуществляют по формуле
  2. Figure 00000003
  3. где Wg - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина);
  4. Ai - изменение скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP1A2;
  5. и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.
RU2018134291A 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики RU2695658C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018134291A RU2695658C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018134291A RU2695658C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2695658C1 true RU2695658C1 (ru) 2019-07-25

Family

ID=67512195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018134291A RU2695658C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2695658C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101748199A (zh) * 2008-12-12 2010-06-23 上海人类基因组研究中心 CYP1A2基因的SNP rs4646418及其在相关药物代谢活性检测中的应用
WO2014091388A3 (en) * 2012-12-11 2014-08-21 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
RU2643944C1 (ru) * 2017-02-08 2018-02-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101748199A (zh) * 2008-12-12 2010-06-23 上海人类基因组研究中心 CYP1A2基因的SNP rs4646418及其在相关药物代谢活性检测中的应用
WO2014091388A3 (en) * 2012-12-11 2014-08-21 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
RU2643944C1 (ru) * 2017-02-08 2018-02-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ДОКУКИНА Т.В. и др. Вариабельность и значение генетических особенностей при выборе лекартсвенных средств в психиатрической практике // Вестник совета моловых ученых и специалистов Челябинсклй области, 2016, Т.4, N4(15), стр.41-48. *
ДОКУКИНА Т.В. и др. Вариабельность и значение генетических особенностей при выборе лекартсвенных средств в психиатрической практике // Вестник совета моловых ученых и специалистов Челябинсклй области, 2016, Т.4, N4(15), стр.41-48. ТAY JK. et al. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia // Prog Neuro psychopharmacol Biol Psychiatry, 2007, Aug 15; 31(6):1297-302. *
ТAY JK. et al. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia // Prog Neuro psychopharmacol Biol Psychiatry, 2007, Aug 15; 31(6):1297-302. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2643944C1 (ru) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
Allen et al. Novel late-onset Alzheimer disease loci variants associate with brain gene expression
Patterson et al. Febrile seizures
Moreira et al. Impact of chronic stress protocols in learning and memory in rodents: systematic review and meta-analysis
Melville et al. Multiple loci influencing hippocampal degeneration identified by genome scan
Seney et al. The role of genetic sex in affect regulation and expression of GABA-related genes across species
LeBlanc et al. Identifying novel gene variants in coronary artery disease and shared genes with several cardiovascular risk factors
Bourgeois et al. A multi-factorial analysis of response to warfarin in a UK prospective cohort
Zurek et al. α5GABAA receptor deficiency causes autism‐like behaviors
Chuang et al. Longitudinal epigenome-wide methylation study of cognitive decline and motor progression in Parkinson’s disease
Chandra et al. Prospects for neuroprotective therapies in prodromal Huntington's disease
Singh et al. The association between plasma 25-hydroxyvitamin D and subgroups in age-related macular degeneration: a cross-sectional study
Ritter et al. Genetic variation in neuronal glutamate transport genes and associations with posttraumatic seizure
Fitzpatrick et al. Altered sleep and affect in the neurotensin receptor 1 knockout mouse
Kirshenbaum et al. Alternating hemiplegia of childhood-related neural and behavioural phenotypes in Na+, K+-ATPase α3 missense mutant mice
Mahajan et al. Clinical applications of pharmacogenomics guided warfarin dosing
Costain et al. Adult neuropsychiatric expression and familial segregation of 2q13 duplications
Sano et al. Enriched environment alleviates stress-induced dry-eye through the BDNF axis
Bradshaw et al. The NDE1 genomic locus can affect treatment of psychiatric illness through gene expression changes related to microRNA-484
Akbari et al. Assessment of ACE1 variants and ACE1/ACE2 expression in COVID-19 patients
Hamberg et al. Characterizing variability in warfarin dose requirements in children using modelling and simulation
Ximenez et al. Hormonal status affects plasma exposure of tamoxifen and its main metabolites in tamoxifen-treated breast cancer patients
RU2695657C1 (ru) Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
RU2695659C1 (ru) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
RU2695658C1 (ru) Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200929