RU2695659C1 - Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики - Google Patents
Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695659C1 RU2695659C1 RU2018134293A RU2018134293A RU2695659C1 RU 2695659 C1 RU2695659 C1 RU 2695659C1 RU 2018134293 A RU2018134293 A RU 2018134293A RU 2018134293 A RU2018134293 A RU 2018134293A RU 2695659 C1 RU2695659 C1 RU 2695659C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- promazine
- biotransformation
- change
- rate
- recommended
- Prior art date
Links
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 101150010738 CYP2D6 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- -1 phenothiazine promazine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии и наркологии. Предложен способ оптимизации режима дозирования промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6. Производят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации промазина (параметр Р). Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации промазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. Если изменение определено как замедление скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы. Если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Изобретение обладает высокой точностью, информативностью и объективностью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина промазина у пациентов с любыми нозологиями.
Промазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Промазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение промазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации промазина, на показатели его эффективности и безопасности.
Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии промазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме промазина.
Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации промазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации промазина CYP2D6 (
М, 
А, Sagud М, 
A, 
М. The role of CYP2D6 and TaqI A polymorphisms in malignant neuroleptic syndrome: two case reports with three episodes. Psychiatr Danub. 2010 Mar; 22(l): 112-6), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации промазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.
Предложенный способ оптимизации режима дозирования промазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации промазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.
Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.
Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации промазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на промазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования промазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.
Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации промазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.
Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:
где:
По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации промазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии промазином.
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации промазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Предлагаемый способ апробирован на 17 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 37,22±6,74 лет. Все пациенты были мужского пола.
Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался промазин в форме драже (Промазин, производитель Татхимфармпрепараты ОАО (Россия)) в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы промазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был промазин. Суточные дозы промазина представлены в таблице 1.
По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A(rs3892097) у 17 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:
Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 12 (66,7%);
Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>Агена CYP2D6 (генотип GA) составило - 5 (33,3%).
Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.
За время проведения исследования (5 дней терапии промазином) у 8 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:
в группе пациентов с генотипом GG-4 НЛР типа А (33,33%);
в группе пациентов с генотипом GA-4 НЛР типа А (80%);
Статистический анализ, проведенный в программе STATISTIGA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,03934).
Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации промазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.
В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.
Claims (6)
- Способ оптимизации режима дозирования промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации промазина (параметр Р) осуществляют по формуле:
- ,
- где:
- - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации промазина);
- - изменение скорости биотрансформации промазина в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6;
- и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации промазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018134293A RU2695659C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018134293A RU2695659C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2695659C1 true RU2695659C1 (ru) | 2019-07-25 |
Family
ID=67512371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018134293A RU2695659C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2695659C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2722834C1 (ru) * | 2019-12-19 | 2020-06-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флувоксамином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009108837A2 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism |
| RU2643944C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2018-02-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
-
2018
- 2018-09-28 RU RU2018134293A patent/RU2695659C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009108837A2 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism |
| RU2643944C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2018-02-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЗАСТРОЖИН М.С. Фармакогенетический подход к назначению галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2016, 143 c. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2722834C1 (ru) * | 2019-12-19 | 2020-06-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флувоксамином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhou et al. | Non-coding variability at the APOE locus contributes to the Alzheimer’s risk | |
| Mokry et al. | Vitamin D and risk of multiple sclerosis: a Mendelian randomization study | |
| RU2643944C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
| Ming et al. | Metabolic perturbance in autism spectrum disorders: a metabolomics study | |
| Baur et al. | Combined effect of 25‐OH vitamin D plasma levels and genetic V itamin DR eceptor (NR 1I1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients | |
| Savitz et al. | The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF | |
| Melville et al. | Multiple loci influencing hippocampal degeneration identified by genome scan | |
| Wouters et al. | Genetic variants in CDC42 and NXPH1 as susceptibility factors for constipation and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome | |
| Ritter et al. | Genetic variation in neuronal glutamate transport genes and associations with posttraumatic seizure | |
| Chuang et al. | Longitudinal epigenome-wide methylation study of cognitive decline and motor progression in Parkinson’s disease | |
| Zhou et al. | Effects of SCN1A and GABA receptor genetic polymorphisms on carbamazepine tolerability and efficacy in Chinese patients with partial seizures: 2‐year longitudinal clinical follow‐up | |
| Sakurai et al. | Preferential binding to Elk-1 by SLE-associated IL10 risk allele upregulates IL10 expression | |
| Bartnik et al. | Disruption of the SCN2A and SCN3A genes in a patient with mental retardation, neurobehavioral and psychiatric abnormalities, and a history of infantile seizures | |
| Zhou et al. | Comprehensive analysis of the association of SCN1A gene polymorphisms with the retention rate of carbamazepine following monotherapy for new‐onset focal seizures in the C hinese H an population | |
| Joung et al. | Association studies of− 3081 (A/T) polymorphism of norepinephrine transporter gene with attention deficit/hyperactivity disorder in Korean population | |
| Zhang et al. | Effects of vitamin D receptor polymorphisms on urolithiasis risk: a meta-analysis | |
| Bradshaw et al. | The NDE1 genomic locus can affect treatment of psychiatric illness through gene expression changes related to microRNA-484 | |
| RU2695659C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
| Wang et al. | Interaction between PGRN gene and the early trauma on clinical characteristics in patients with obsessive-compulsive disorder | |
| Alsbrook et al. | Pathophysiology of early brain injury and its association with delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a review of current literature | |
| Li et al. | Impact of vitamin D receptor gene polymorphism on chronic renal failure susceptibility | |
| Schosser et al. | The impact of BDNF polymorphisms on suicidality in treatment-resistant major depressive disorder: a European multicenter study | |
| He et al. | Analysis of 70 patients with hydrocephalus due to cobalamin C deficiency | |
| Zeng et al. | Association of vitamin D receptor gene rs739837 polymorphism with type 2 diabetes and gestational diabetes mellitus susceptibility: a systematic review and meta-analysis | |
| Hamberg et al. | Characterizing variability in warfarin dose requirements in children using modelling and simulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200929 |