RU2695657C1 - Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики - Google Patents

Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики Download PDF

Info

Publication number
RU2695657C1
RU2695657C1 RU2018134290A RU2018134290A RU2695657C1 RU 2695657 C1 RU2695657 C1 RU 2695657C1 RU 2018134290 A RU2018134290 A RU 2018134290A RU 2018134290 A RU2018134290 A RU 2018134290A RU 2695657 C1 RU2695657 C1 RU 2695657C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
levomepromazine
biotransformation
change
recommended
speed
Prior art date
Application number
RU2018134290A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Сергеевич Застрожин
Дмитрий Алексеевич Сычев
Елена Анатольевна Гришина
Евгений Алексеевич Брюн
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России), Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ") filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)
Priority to RU2018134290A priority Critical patent/RU2695657C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2695657C1 publication Critical patent/RU2695657C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, и может быть использовано для подбора дозы левомепромазина у пациентов с психотической симтоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 проводят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации левомепромазина (параметр Р) по формуле:
Figure 00000005
, где: Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина); Ai - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6. Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. При изменении определенного как замедление скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50% рекомендуется понижение дозы. Если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Использование данного способа позволяет проводить индивидуальный подбор дозы левомепромазина, определяя степень выраженности отклонения его скорости биотрасформации в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6. 1 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина левомепромазина у пациентов с любыми нозологиями.
Левомепромазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Левомепромазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение левомепромазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации левомепромазина, на показатели его эффективности и безопасности.
Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии левомепромазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме левомепромазина.
Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации левомепромазина CYP2D6 (
Figure 00000001
S, Dor Е, David R, Leali G, Battista M, David A, Askenazy F, Verstuyft C. Pharmacoresistant Severe Mental Health Disorders in Children and Adolescents: Functional Abnormalities of Cytochrome P450 2D6. Front Psychiatry. 2018 Jan 24;9:2. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00002. eCollection 2018), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.
Предложенный способ оптимизации режима дозирования левомепромазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации левомепромазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.
Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.
Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации левомепромазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на левомепромазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования левомепромазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.
Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации левомепромазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.
Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:
Figure 00000002
где:
Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;
Ai - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6.
По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации левомепромазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии левомепромазином.
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Предлагаемый способ апробирован на 15 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 37,22±6,74 лет. Все пациенты были мужского пола.
Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался левомепромазин в форме драже (Левомепромазин, производитель EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия)) в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы левомепромазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был левомепромазин. Суточные дозы левомепромазина представлены в таблице 1.
Figure 00000003
По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A(rs3892097) у 15 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:
Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена СYР2D6 (генотип GG) составило - 10 (66,7%);
Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>Aгена CYP2D6(генотип GA) составило - 5 (33,3%).
Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.
За время проведения исследования (5 дней терапии левомепромазином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:
в группе пациентов с генотипом GG - 2 НЛР типа А (20%);
в группе пациентов с генотипом GA- 4 НЛР типа А (80%);
Статистический анализ, проведенный в программе STATISTIGA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,01393).
Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации левомепромазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.
В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Claims (6)

  1. Способ оптимизации режима дозирования левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации левомепромазина (параметр Р) осуществляют по формуле:
  2. Figure 00000004
    ,
  3. где:
  4. Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина);
  5. Ai - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6;
  6. и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.
RU2018134290A 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики RU2695657C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018134290A RU2695657C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018134290A RU2695657C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2695657C1 true RU2695657C1 (ru) 2019-07-25

Family

ID=67512223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018134290A RU2695657C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2695657C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722834C1 (ru) * 2019-12-19 2020-06-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флувоксамином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170137886A1 (en) * 2009-10-26 2017-05-18 Genomas, Inc. Physiogenomic method for predicting drug metabolism reserve for antidepressants and stimulants
RU2643944C1 (ru) * 2017-02-08 2018-02-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
US20180280382A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Rundle Research, LLC Methods of treating depression

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170137886A1 (en) * 2009-10-26 2017-05-18 Genomas, Inc. Physiogenomic method for predicting drug metabolism reserve for antidepressants and stimulants
RU2643944C1 (ru) * 2017-02-08 2018-02-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
US20180280382A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Rundle Research, LLC Methods of treating depression

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ДОКУКИНА Т.В. и др. Вариабельность и значение генетических особенностей при выборе лекарственных средств в психиатрической практике // Вестник совета моловых ученых и специалистов Челябинсклй области, 2016, Т.4, N4(15), стр.41-48. THUMMLER S. et al. Pharmacoresistant Severe Mental Health Disorders in Children and Adolescents: Functional Abnormalities of Cytochrome P450 2D6 // Front Psychiatry. 2018 Jan 24;9:2. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722834C1 (ru) * 2019-12-19 2020-06-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флувоксамином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2643944C1 (ru) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
Desikan et al. Polygenic overlap between C-reactive protein, plasma lipids, and Alzheimer disease
Mar et al. Disease severity and immune activity relate to distinct interkingdom gut microbiome states in ethnically distinct ulcerative colitis patients
Patterson et al. Febrile seizures
Marini et al. Pharmacogenetics of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw
Chandra et al. Prospects for neuroprotective therapies in prodromal Huntington's disease
Ritter et al. Genetic variation in neuronal glutamate transport genes and associations with posttraumatic seizure
Zhou et al. Effects of SCN1A and GABA receptor genetic polymorphisms on carbamazepine tolerability and efficacy in Chinese patients with partial seizures: 2‐year longitudinal clinical follow‐up
Kukshal et al. Association study of neuregulin-1 gene polymorphisms in a North Indian schizophrenia sample
Grassmann et al. Assessment of novel genome-wide significant gene loci and lesion growth in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration
Guo et al. Pharmacogenetics of medication-related osteonecrosis of the jaw: a systematic review and meta-analysis
Siddique et al. Amyotrophic lateral sclerosis overview
Agrawal et al. An autosomal linkage scan for cannabis use disorders in the nicotine addiction genetics project
Zhou et al. Comprehensive analysis of the association of SCN1A gene polymorphisms with the retention rate of carbamazepine following monotherapy for new‐onset focal seizures in the C hinese H an population
Vear et al. The impact of age and CYP 2C9 and VKORC 1 variants on stable warfarin dose in the paediatric population
Saad et al. Cytokine gene variations associated with subsyndromal depressive symptoms in patients with breast cancer
Riaz et al. Effect of APOE and a polygenic risk score on incident dementia and cognitive decline in a healthy older population
Akbari et al. Assessment of ACE1 variants and ACE1/ACE2 expression in COVID-19 patients
RU2695657C1 (ru) Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
Bradshaw et al. The NDE1 genomic locus can affect treatment of psychiatric illness through gene expression changes related to microRNA-484
Ma et al. MS4A6A genotypes are associated with the atrophy rates of Alzheimer's disease related brain structures
Alsbrook et al. Pathophysiology of early brain injury and its association with delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a review of current literature
RU2695659C1 (ru) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
Sakane et al. Effect of baseline HbA1c level on the development of diabetes by lifestyle intervention in primary healthcare settings: insights from subanalysis of the Japan Diabetes Prevention Program
RU2695820C1 (ru) Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200929