RU2695820C1 - Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики - Google Patents
Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695820C1 RU2695820C1 RU2018134289A RU2018134289A RU2695820C1 RU 2695820 C1 RU2695820 C1 RU 2695820C1 RU 2018134289 A RU2018134289 A RU 2018134289A RU 2018134289 A RU2018134289 A RU 2018134289A RU 2695820 C1 RU2695820 C1 RU 2695820C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoperazine
- biotransformation
- trifluoperazin
- parameter
- rate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства трифлуоперазина у пациентов. Для этого осуществляют генотипирование с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2. Затем производят расчет значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации трифлуоперазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации трифлуоперазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы. Способ обладает высокой точностью, информативностью и объективностью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина трифлуоперазина у пациентов с любыми нозологиями.
Трифлуоперазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Трифлуоперазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение трифлуоперазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации трифлуоперазина, на показатели его эффективности и безопасности.
Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии трифлуоперазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме трифлуоперазина.
Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации трифлуоперазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации трифлуоперазина CYP1A2 (Тау JK, Tan СН, Chong SA, Tan ЕС.Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia. Send toProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry. 2007 Aug 15;31 (6): 1297-302. Epub 2007 Jun 6.), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количествоизоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации трифлуоперазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.
Предложенный способ оптимизации режима дозирования трифлуоперазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации трифлуоперазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.
Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.
Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации трифлуоперазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на трифлуоперазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования трифлуоперазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.
Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации трифлуоперазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.
Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP1A2 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:
где:
Wg - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации трифлуоперазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;
A i - изменение скорости биотрансформации трифлуоперазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP1A2.
По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации трифлуоперазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии трифлуоперазином.
При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации трифлуоперазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.
Предлагаемый способ апробирован на 13 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 35,18±8,55 лет. Все пациенты были мужского пола.
Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался трифлуоперазин в форме драже (Трифтазин, производитель Дальхимфарм (Россия)) в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы трифлуоперазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был трифлуоперазин. Суточные дозы трифлуоперазина представлены в таблице 1.
По результатам генотипирования CYP1A2 по полиморфному маркеру -163C>A(rs762551) у 13 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:
Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена СУР1А2(генотии СС) составило - 9 (69%);
Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма -163С>Агена СYР1A2 (генотип СА) составило - 4 (31%).
Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.
За время проведения исследования (5 дней терапии трифлуоперазином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:
в группе пациентов с генотипом СС - 2 НЛР типа А (22,22%);
в группе пациентов с генотипом СА- 4 НЛР типа А (100%);
Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,02098).
Расчет показателя Р для пациентов с генотипом СА показал, что скорость биотрансформации трифлуоперазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.
В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру -163С>А, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP1A2, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.
Claims (5)
- Способ оптимизации режима дозирования трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации трифлуоперазина (параметр Р) осуществляют по формуле
- где Wg - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации трифлуоперазина);
- Ai - изменение скорости биотрансформации трифлуоперазина в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP1А2,
- и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации трифлуоперазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации трифлуоперазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018134289A RU2695820C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018134289A RU2695820C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2695820C1 true RU2695820C1 (ru) | 2019-07-29 |
Family
ID=67586528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018134289A RU2695820C1 (ru) | 2018-09-28 | 2018-09-28 | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2695820C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170147779A1 (en) * | 2005-11-29 | 2017-05-25 | Children's Hospital Medical Center | Optimization and Individualization of Medication Selection and Dosing |
RU2643944C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2018-02-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
-
2018
- 2018-09-28 RU RU2018134289A patent/RU2695820C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170147779A1 (en) * | 2005-11-29 | 2017-05-25 | Children's Hospital Medical Center | Optimization and Individualization of Medication Selection and Dosing |
RU2643944C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2018-02-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BOZINA N., BRADAMANTE V., LOVRIC M. Genetic Polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk. Arh Hig Rada Toksikol, 2009, vol.60(2), pp.217-242. * |
SHIN J.G., SOUKHOVA N., FLOCKHART D.A. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. Drug Metab Dispos., 1999 Sep, 27(9), pp.1078-84. * |
ДОКУКИНА Т.В. и др. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования у пациентов с психическим и поведенческими расстройствами при назначении психотропных лекарственных средств: учеб.-метод. пособие, Минск: Мисанта, 2016. * |
ДОКУКИНА Т.В. и др. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования у пациентов с психическим и поведенческими расстройствами при назначении психотропных лекарственных средств: учеб.-метод. пособие, Минск: Мисанта, 2016. BOZINA N., BRADAMANTE V., LOVRIC M. Genetic Polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk. Arh Hig Rada Toksikol, 2009, vol.60(2), pp.217-242. SHIN J.G., SOUKHOVA N., FLOCKHART D.A. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. Drug Metab Dispos., 1999 Sep, 27(9), pp.1078-84. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2643944C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
Desikan et al. | Polygenic overlap between C-reactive protein, plasma lipids, and Alzheimer disease | |
Mar et al. | Disease severity and immune activity relate to distinct interkingdom gut microbiome states in ethnically distinct ulcerative colitis patients | |
Cukier et al. | ABCA7 frameshift deletion associated with Alzheimer disease in African Americans | |
Negoro et al. | Analysis of the IBD5 locus and potential gene-gene interactions in Crohn’s disease | |
Melville et al. | Multiple loci influencing hippocampal degeneration identified by genome scan | |
Boardman et al. | Investigating SAPAP3 variants in the etiology of obsessive-compulsive disorder and trichotillomania in the South African white population | |
Baur et al. | Combined effect of 25‐OH vitamin D plasma levels and genetic V itamin DR eceptor (NR 1I1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients | |
Sleiman et al. | ORMDL3 variants associated with asthma susceptibility in North Americans of European ancestry | |
Choquet et al. | Cytochrome P450 and matrix metalloproteinase genetic modifiers of disease severity in Cerebral Cavernous Malformation type 1 | |
Sharma et al. | A genome-wide survey of CD4+ lymphocyte regulatory genetic variants identifies novel asthma genes | |
Grassmann et al. | Assessment of novel genome-wide significant gene loci and lesion growth in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration | |
Safarova et al. | A phenome-wide association study to discover pleiotropic effects of PCSK9, APOB, and LDLR | |
Zhou et al. | Comprehensive analysis of the association of SCN1A gene polymorphisms with the retention rate of carbamazepine following monotherapy for new‐onset focal seizures in the C hinese H an population | |
Nakanishi et al. | Single-nucleotide polymorphisms in the promoter region of matrix metalloproteinase-1,-2, and-3 in Japanese with high myopia | |
Akbari et al. | Assessment of ACE1 variants and ACE1/ACE2 expression in COVID-19 patients | |
Bradshaw et al. | The NDE1 genomic locus can affect treatment of psychiatric illness through gene expression changes related to microRNA-484 | |
RU2695657C1 (ru) | Способ прогнозировании оценки эффективности терапии левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
RU2695659C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
RU2695820C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
RU2695658C1 (ru) | Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
RU2695821C1 (ru) | Способ прогнозирования оценки эффективности терапии флуфеназином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики | |
Petrovchich et al. | Metabolomics in schizophrenia and major depressive disorder | |
Huang et al. | Association between circulating fatty acid metabolites and asthma risk: a two-sample bidirectional Mendelian randomization study | |
Dzietko et al. | Apolipoprotein E gene polymorphisms and intraventricular haemorrhage in infants born preterm: a large prospective multicentre cohort study |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200929 |