BR112015013771B1 - Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nachr) como biomarcador preditivo de resposta ao tratamento de ativador do dito receptor - Google Patents

Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nachr) como biomarcador preditivo de resposta ao tratamento de ativador do dito receptor Download PDF

Info

Publication number
BR112015013771B1
BR112015013771B1 BR112015013771-7A BR112015013771A BR112015013771B1 BR 112015013771 B1 BR112015013771 B1 BR 112015013771B1 BR 112015013771 A BR112015013771 A BR 112015013771A BR 112015013771 B1 BR112015013771 B1 BR 112015013771B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
snp
cyp1a2
cognitive
nachr
snps
Prior art date
Application number
BR112015013771-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015013771A2 (pt
BR112015013771A8 (pt
Inventor
Dominik Feuerbach
Baltazar Gomez-Mancilla
Yunsheng He
Donald Johns
Cristina Lopez-Lopez
Kevin Hall Mcallister
Nicole Pezous
Lisa Sandford
Markus Weiss
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BR112015013771A2 publication Critical patent/BR112015013771A2/pt
Publication of BR112015013771A8 publication Critical patent/BR112015013771A8/pt
Publication of BR112015013771B1 publication Critical patent/BR112015013771B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/172—Haplotypes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

BIOMARCADOR PREDITIVO DE RESPOSTA AO TRATAMENTO DE ATIVADOR DO RECEPTOR ALFA 7 NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA. A invenção proporciona métodos para predizer o grau de resposta terapêutica em um indivíduo que sofre de deficiências ou disfunções cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos a um tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Os déficits cognitivos têm sido reconhecidos como um aspecto clinicamente significativo da esquizofrenia e o maior fator determinante em uma reabilitação funcional bem sucedida e na reintegração social (Green, 1996; Green, 2007). Uma deficiência cognitiva na esquizofrenia ou em outra doença mental é um déficit adquirido em uma ou mais funções da memória, resolução de problemas, orientação, e/ou abstração que vulnera a habilidade de um indivíduo de funcionar individualmente, particularmente pronunciado na memória verbal, funções executivas, atenção e vigilância, fluidez verbal e velocidade motora, mas incluindo ademais outras funções. As deficiências cognitivas não são o resultado de sintomas positivos ou negativos do transtorno, nem tampouco são devidos a déficit de atenção (Harvey e cols, 2004). Na maioria dos casos as deficiências cognitivas não pioram nem tampouco melhoram na medida que progride a doença (Harvey e cols, 2004; Hoff e cols, 1999). Não existem tratamentos aceitados para os déficits cognitivos da esquizofrenia. Os tratamentos anti psicóticos disponíveis atualmente não melhoram a cognição além dos efeitos da prática (Goldberg e cols, 2007; Keefe e cols, 2007).
[002] Várias linhas de evidência sugerem que o receptor nicotínico alfa 7 para acetilcolina (α7-nAChR) pode estar envolvido nas disfunções cognitivas da esquizofrenia. Um vínculo entre o déficit P50 no filtrado sensorial que mostram os esquizofrênicos e um defeito no cromossomo 15q14, que é o sítio do gene de α7-nAChR (Chini e cols., 1994), têm sido estabelecido por Fredman e cols (1997). Polimorfismos na região do promotor de α7-nAChR que diminuem a transcrição deste são mais prevalente em pacientes esquizofrênicos que em sujeitos controles (Leonard e cols., 2002). Estudos postmortem têm demonstrado que os níveis de α7-nAChR encontram-se diminuídos em cérebros de pacientes esquizofrênicos (Freedman e cols., 1995). Os α7-nAChRs manifestam-se em áreas do cérebro que são importantes para a memória e aprendizagem (hipocampo, córtex prefrontal e amígdala).Tem sido demonstrado que a ativação de α7-nAChR modula a liberação de neurotransmissores glutamatérgicos, GABAérgicos e colinérgicos para aumentar a cognição em uma variedade de modelos animais pré-clínicos.
[003] Novos ativadores de α7-nAChR têm sido desenvolvidos para o tratamento de condições patológicas associadas com o mal funcionamento de ou com receptores nicotínicos de acetilcolina defeituosos. Ainda que se assuma que o tratamento com ativadores α7-nAChR pode melhorar os déficits cognitivos, dados controversos e a variabilidade das respostas cognitivas individuais aos tratamentos com ativadores α7-nAChR têm dificultado o maior desenvolvimento de tratamentos baseados em ativadores α7-nAChR para deficiências cognitivas, p. ex. não se sabe por que alguns pacientes não respondem a esses medicamentos. Consequentemente, existe uma necessidade de predizer antes do tratamento se é que um paciente que sofre de deficiências ou disfunções cognitivas é provavelmente um respondedor a um tratamento com um ativador α7-nAChR. De acordo com este, uma via ou maneira de predizer a sensibilidade ou grau de reação a um ativador α7-nAChR em pacientes com deficiências ou disfunções cognitivas, é urgentemente requerida na arte.
RESUMO DA INVENÇÃO
[004] Existe uma necessidade de predizer se é provável que um paciente responda a um tratamento com um ativador α7-nAChR. Este objetivo é alcançado através dos métodos e composições que são fornecidos na presente divulgação. Na presente invenção mostrou-se de maneira surpreendente que variantes genéticas do locus cromossomal 15q24 são marcadores preditivos da resposta de pacientes que sofrem deficiências ou disfunções cognitivas ao tratamento com um ativador α7-nAChR.
[005] Então, a primeira matéria de estudo da divulgação relaciona-se com uma composição que inclui um ativador do receptor nicotínico alfa 7 para acetilcolina para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos em uma população de pacientes seleta, onde a população de pacientes é selecionada na base de ter pelo menos um SNP (sigla em inglês para Polimorfismo de Nucleótido Único) do gene do citocromo P450 humano, família 1, subfamília A, polipéptido 2, CYP1A2 (ID SEC NO. 3; cromossomo 15 NC_000015.9, localização citogenética: 15q24.1; coordenadas genômicas (GeneLoc): 75,041,184 - 75,048,941), ID Entrez Gene: 1544.
[006] Um SNP indicativo, como rs2069514-A (ID SEC NO. 1) como se revela aqui, se apresenta de maneira diferencial em indivíduos humanos e de forma similar o grau de resposta de um paciente pode ser predito em base à presença da variante de SNP rs2069514-A em dito paciente. Então, um "SNP indicativo" no contexto desta solicitude refere-se a um SNP específico que permite predizer antes do tratamento se é que um paciente que sofre de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos responda ou não a um tratamento com um ativador α7-nAChR. Um SNP indicativo no contexto desta divulgação refere-se a um SNP presente no gene CYP1A2 e aqueles que formem um haplótipo ou no mesmo desequilíbrio de ligamento com ditos SNP.
[007] Em outra representação, a divulgação relaciona-se com um método para a identificação de SNPs indicativos do gene CYP1A2 que inclui os passos de: a) selecionar um grupo de pacientes esquizofrênicos o suficientemente grande para obter resultados estatisticamente significativos; e b) obter o genótipo de tais pacientes no locus genético do CYP1A2; e c) administrar a estes pacientes uma quantidade terapêutica efetiva de um ativador de u receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina; e d) realizar um teste de medição cognitiva com o paciente do passo c) usando una bateria de provas cognitivas para esquizofrenia (p.ex. bateria para esquizofrenia CogState™); e e) subdividir os pacientes do passo d) em subgrupos que respondem e não-respondem identificando aqueles pacientes que mostram um aprendizado visual significativamente melhorado, capacidades de memória aumentadas, função cognitiva melhorada, razoamento melhorado, capacidades de resolução de problemas melhoradas ou melhorias em atenção e vigilância ("respondedores"), enquanto isso que as melhorias, medidas como tamanho efetivo como se descreve na seção Exemplos de mais abaixo, são pelo menos ao redor de 0,1; ou ao redor de 0,2; ou ao redor de 0,3; ou ao redor de 0.4 ou sobre ao redor de 0,5; e f) analisar a sequência de ADN e o loci genético das subpopulações que respondem e não-respondem identificadas no passo e) e selecionar aqueles SNPs que estão só presentes no loci genético do gene CYP1A2 dos que respondem; g) identificar variantes de SNP indicativos de heterozigosidade e homozigosidade relacionando a existência de SNPs selecionados no passo f) com os resultados da prova de cognição do passo d).
[008] Os métodos para obter e analisar o genótipo de um paciente no locus ou gene definido assim como a prova de medição de cognição são bem conhecidos na arte e são descritos em detalhes aqui. De preferência, a composição reivindicada é usada para tratar deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos nos quais o receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está implicado.
[009] Em uma representação as deficiências cognitivas, os transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos são selecionados do grupo consistente em deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
[0010] A composição é usada em uma população de pacientes selecionada em base a que portem o SNP de CYP1A2 humano rs2069514-A (ID SEC No. 1) ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo junto com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com ditos SNPs.
[0011] A composição para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos é usada em pacientes selecionados em base a ser homozigotos dos acima mencionados SNP de CYP1A2 rs2069514-A/A (ID SEC NO. 1) ou os correspondentes haplótipos SNP de CYP1A2, ou os heterozigotos para os SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou os correspondentes haplótipos SNP de CYP1A2 indicativos.
[0012] Ainda mais, a divulgação relaciona-se à composições como as descritas aqui, e que se usam para os métodos inventivos, que incluem um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina de fórmula (I),
Figure img0001
[0013] onde Li é -CH2-; L2 é -CH2- ou -CH2-CH2-; e L3 é — CH2- ou -CH(CH3)-; ou
[0014] L1 é -CH2-CH2-; L2 é -CH2-; e L3 é -CH2-CH2-;
[0015] L4 é um grupo selecionado de
Figure img0002
[0016] onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; R1 é hidrogênio ou alquilo C14; X1 é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0003
[0017] onde o enlace marcado com o asterisco está unido a X1; A1 é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o que pode conter de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcoxi C1-6, halogéneo, ciano ou um sistema de anel monocíclico de três a seis membros o qual pode ser aromático, saturado ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e onde cada sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde cada sistema de anel pode, por sua vez, estar substituído uma ou mais vezes por alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcoxi C1-6, halogéneo ou ciano, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; ou dois R2 em átomos de anéis adjacentes que formam um grupo alquileno C3-4, onde 1-2 átomos de carbono podem ser substituídos por X2, e onde o grupo alquileno C3-4 pode ser substituído uma ou mais vezes com R3; cada X2 independentemente é -O- ou -N(R4)-; cada R4 independentemente é hidrogênio ou C1-6alkyl; e cada R3 independentemente é halogéneo ou alquilo C1-6; em uma forma de base livre ou em uma forma de sal ácido.
[0018] Uma matéria adicional da divulgação relaciona-se com uma composição descrita aqui, e usada nos métodos inventivos, onde o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina é usado na forma de uma base livre ou de um sal ácido que sejam farmacologicamente aceitáveis. Em outra representação, o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina encontra-se na forma de uma base livre ou de um sal ácido que sejam farmacologicamente aceitáveis, em associação com um veículo farmacêutico ou com um diluente.
[0019] Em outra representação da divulgação, a composição conforme descrito aqui, inclui, além disso, um segundo aumentador da cognição ou um composto terapêutico que é útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou doenças neurodegenerativas. O segundo aumentador cognitvo o composto terapêutico pode ser por exemplo un antipsicótico convencional ou um antipsicótico atípico.
[0020] Em outra representação, a divulgação relaciona-se com um método para predizer o grau de resposta terapêutica de um indivíduo ou de um grupo de indivíduos a um tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina para aumentar as habilidades cognitivas e/ou o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos que incluem os passos de: I) obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2; II) identificar aqueles indivíduos do passo I) que levem o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) do gene de CYP1A2 ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou o haplótipo SNP, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou o haplótipo SNP, é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responda positivamente ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina.
[0021] Ainda mais, a divulgação relaciona-se com um método terapêutico para aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo e/ou para o tratamento de indivíduos que sofrem de uma deficiência cognitiva, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos que incluem os passos de: I) obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2; II) identificar aqueles indivíduos do passo III) que tenham o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2 ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com ditos SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com ditos SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responda positivamente ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina; e III) administrar uma quantidade terapêutica efetiva de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina à aqueles sujeitos identificados no passo II).
[0022] Em uma representação adicional, os passos descritos acima I) e III) incluem, além disso, os passos de: obtenção de uma amostra biológica deste indivíduo, onde esta amostra é selecionada do grupo consistente em sangue, produto derivado do sangue (tal como capa leucocitária, soro, e plasma), linfa, urina, lágrima, saliva, fluido cérebro espinhal, soluços bucais, esputo, raízes de pelos, amostra de leucócitos ou amostras de tecido ou qualquer combinação destes, e por em contato a amostra biológica, com um reativo capaz de detectar ou (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com ditos SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com ditos SNPs.
[0023] Preferencialmente, os métodos que acabam de ser mencionados são usados para tratar deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos nos quais a ativação do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina joga um papel, ou está implicado. Então, em uma representação, os métodos mencionados acima incluem, além disso, um primeiro passo de diagnóstico da necessidade de incrementar as habilidades cognitivas, ou de melhorar deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos em um indivíduo, enquanto que as deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos podem ser selecionados do grupo consistente em deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
[0024] Em um aspecto da divulgação nos métodos mencionados mais acima, a presença de (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou de (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2) de CYP1A2, ou de um (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs é determinada usando pelo menos um oligonucleotídeo que hibridiza especificamente com regiões específicas da molécula de ácido nucléico que leva dito SNP ou ditos SNPs. Particularmente, a presença destes SNPs de CYP1A2 podem ser detectados por tipificação com partidores de sequência específica (em inglês sequence specific primer, SSP), tipificação com oligonucleotídeos de sequência específica (em inglês sequence specific oligonucleotide, SSO), tipificação baseada em sequência (em inglês sequence based typing, SBT), amplificação do ADN tal como a reação em cadeia de polimerase (em inglês polymerase chain reaction, PCR), análise de microarray (chip de ADN), análise de northern blot, ou PCR com transcriptase reversa (RT-PCR).
[0025] Os indivíduos que são selecionados de acordo com os métodos descritos acima como respondedores ao tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina já que aumentam suas habilidades cognitivas e/ou melhoram o tratamento de uma deficiência cognitiva, um transtorno psicótico e/ou neurodegenerativo, são tratados com um composto de fórmula (I).
[0026] Um segundo potenciador cognitivo ou um composto terapêutico útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtorno psicóticos e/ou neurodegenerativos tal como um antipsicótico convencional ou atípico, pode ser co-administrado.
[0027] Em outra representação dos métodos revelados, a dose do ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina a ser administrada é desde ao redor de 2 mg até ao redor de 100 mg por dia.
[0028] Outra representação da divulgação relaciona-se com o uso de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina para o tratamento de pacientes com deficiências cognitivas, ou com transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina joga um papel, ou está envolvido, onde o paciente apresenta um grau de resposta ao tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina tem sido selecionado de acordo aos métodos descritos acima.
[0029] Ainda, a divulgação relaciona-se com o uso de ao menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2) de CYP1A2, ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs para determinar se um indivíduo apresenta um grau de resposta ao tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou doenças neurodegenerativas ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina joga um papel, ou está envolvida, ou (b) o aumento de habilidades cognitivas por um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina.
[0030] Em outro aspecto, a divulgação relaciona-se com um kit que inclui pelo menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2) de CYP1A2, ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com ditos SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento de ditos SNPs. Preferencialmente, este kit inclui meios para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1), ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2), ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs, e instruções acerca de como usar este kit.
[0031] Um aspecto adicional da divulgação relaciona-se com o uso de um kit, preferencialmente o kit revelado acima, o que é adequado para qualquer dos métodos e usos descritos acima, onde este kit inclui pelo menos (i) o SNP rs2069514- A (ID SEC NO.1), ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2), ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs. Em uma representação relacionada, o kit descrito acima inclui sondas de oligonucleotídeos
DEFINIÇÕES GERAIS
[0032] De maneira tal que a presente invenção possa ser entendida mais facilmente, alguns termos serão definidos primeiro. Definições adicionais serão expostas a medida que avance a descrição detalhada da presente invenção.
[0033] O termo "compreendendo" significa “incluindo” p.ex. uma composição que “compreende” X pode consistir exclusivamente de X ou pode incluir algo adicional p.ex. X + Y.
[0034] O termo “ao redor de” em relação com o valor numérico de x significa, por exemplo, x+10%.
[0035] O termo "potenciador cognitivo" no contexto desta divulgação refere-se a qualquer droga, suplemento, nutracêutico, ou comida funcional que possa melhorar as funções mentais tais como cognição, memória, inteligência, motivação, atenção e concentração.
[0036] Os aumentadores cognitivos, como se usam aqui incluem, mas não se limitam a compostos colinérgicos como inibidores de acetilcolinesterase e/ou inibidores de buturilesterase (rivastigmina, donezepilo, galantamina, huperzine), ampakinas (p.ex. CX614, CX516), moduladores muscarínicos (p.ex. agonistas do receptor muscarínico), moduladores do receptor NMDA (p.ex. moduladores positivos, antagonistas, memantina), inibidores da fosfodiesterase (p.ex. inibidores de PDE4), compostos nootrópicos como hidergina, oxiracetam, aniracetam, acetil-L-carnitina, compostos derivados de ginkgo, compostos contidos em gerovitais como ácido p-aminobenzóico e ditilaminoetanol e os derivados destes e compostos moduladores da atenção tais como metilfenicato, tomoxetina e modafinil.
[0037] O termo "antipsicóticos convencionais" refere-se a compostos que são efetivos em tratar psicose principalmente via o antagonismo de receptores de dopamina D2. Os "antipsicóticos convencionais" como se usam aqui incluem, mas não se limitam a haloperidol, droperidol, molindona, flufenazina, tiotixeno, flupentixol, promazina, pimozida, clorpromazina, metotrimeprazina, pipotiazina trifluoperazina, tioridazina, acetofenazina, clorprotixeno e mesoridazina.
[0038] O termo “antipsicóticos atípicos” denota compostos que são efetivos no tratamento de psicose via um mecanismo adicional e/ou diferente que o antagonismo de receptores de dopamina 2 (D2). Os “antipsicóticos atípicos” como os usados aqui incluem, mas não se limitam a clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, sertindol, perfenazina, mesoridazina, proclorperazina, naproxeno e loxapina.
[0039] Como se usa aqui, o termo ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina (ativadores α7-nAChR) refere-se a ativadore α7-nAChR e moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR, particularmente a compostos de baixo peso molecular (em inglês low molecular weight, LMW) que se revelam aqui.
[0040] O termo "SNP" no contexto desta divulgação refere- se a um "polimorfismo de nucleótido simples". Um "SNP" é uma variação genética entre indivíduos; p.ex. uma posição de uma base simples no ADN dos indivíduos que é variável. Um SNP define um alelo específico em um gene dado. Como é usado aqui, "SNPs" é o plural de SNP. Um SNP ocorre em um sítio polimórfico ocupado por um único nucleótido, o qual é o sítio de variação entre as sequências alélicas. O sítio está de forma usual precedido e seguido por sequências altamente conservadas no alelo (p.ex., sequências que variam em menos de 1/100 ou 1/1000 membros das populações). Os SNPs são mais frequentemente dialélicos. Um polimorfismo de nucleótido simples usualmente emerge devido à substituição de um nucleótido por outro no sítio polimórfico. Uma transição é a substituição de uma purina por outra purina ou de uma pirimidina por outra pirimidina. Uma transversão é a substituição de uma purina por uma pirimidina ou vice versa. Os polimorfismos de nucleótido simples podem também emergir da supressão de um nucleótido ou da inserção de um nucleótido relativo à referência. Um SNP pode também se referir ou um sítio polimórfico em um cromossomo simples ou dentro de uma região de um cromossomo simples, onde o SNP pode se referir a uma supressão ou uma inserção de vários pares de bases. Então, o termo "SNP" também se refere a uma região do gene que tenha uma de várias sequências de nucleótidos encontradas nessa região do gene em indivíduos diferentes em uma população. Ainda que a maioria dos SNPs são raros, estima-se que existem 5,3 milhões de SNPs comuns, cada um com uma frequência de 1050%, os que contam da grande maioria das diferenças na sequência do ADN entre humanos. Estes SNPs estão presentes no genoma humano em uma cada 600 pares de bases (Kruglyak e Nickerson, Nature Genet. 27:235 (2001)). Os alelos (variantes) que formam blocos destes SNPs em uma proximidade física estão frequentemente correlacionados, resultando em uma variabilidade genética reduzida e definindo um número limitado de “haplótipos de SNP” (Fullerton, e cols., Am. J. Hum. Genet. 67:881 (2000)).
[0041] O termo"gene" refere-se a uma região codificante unida operativamente a uma sequência regulatória apropriada que é capaz de regular de alguma maneira a expressão do polipéptido. Um gene inclui regiões regulatórias não traduzidas de ADN (p.ex. promotores, amplificadores, repressores, etc.) que precedem (rio acima) e seguem (rio abaixo) à região codificante (marco aberto de leitura, ORF) assim como, se for aplicável, sequências intermédias, (íntrons) entre as sequências individuais codificantes (éxons). Os genes podem também incluir sequências localizadas tanto nos extremos 5'- e 3' das sequências, as que estão presentes no transcrito de ARN. Estas sequências denominam-se como sequências ou regiões de "ladeio" (estas sequências de ladeio estão localizadas 5' ou 3' às sequências não traduzidas presentes no transcrito de mARN). A região de ladeio 5' pode conter sequências regulatórias tais como promotores e amplificadores, que controlam ou influenciam a transcrição do gene. A região de ladeio 3' pode conter sequências, que dirigem o termo da transcrição, rompimento post-transcripcional e poli-adenilação.
[0042] O termo "deficiência cognitiva leve" (MCI) no contexto desta divulgação refere-se a uma deficiência cognitiva mais além do esperável para um indivíduo de certa idade e nível educacional, mas que esta não interfere significativamente com as atividades diárias do indivíduo (Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E (1999). "Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome". Arch. Neurol. 56 (3): 303-8.)
[0043] O termo “haplótipo” no contexto desta divulgação refere-se a um grupo de SNPs que não parecem recombinar independentemente e que podem ser agrupados juntos em blocos de SNPs. Então, os SNPs que constituem um haplótipo estão em um desequilíbrio de ligamento e então tendem a ser herdados juntos. "Haplótipo" também se refere às combinações particulares de variantes polimórficas (SNPs e/ou alelos) observadas em uma população nos sítios polimórficos em um cromossomo simples ou dentro de uma região de um cromossomo simples. Um "haplótipo", como é descrito aqui, se refere à combinações de SNPs ou sítios polimórficos. Um haplótipo pode incluir dois ou mais SNPs/alelos e o comprimento de uma região genômica que inclui um haplótipo pode variar desde uns poucos centos de pares de bases até centos de kilo bases. É reconhecido por aqueles com habilidades na arte que o mesmo haplótipo pode ser descrito diferentemente determinando os alelos que definem ao haplótipo de diferentes fibras de ácido nucleico. Os SNPs descritos aqui se encontram diferencialmente presentes em indivíduos humanos e suas sequências específicas são indicativas do grau de resposta ao tratamento com ativadores do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina. Então, estes SNPs e os haplótipos que incluem estes SNPs tem, em um indivíduo, um valor diagnóstico para a medição do risco e a eficácia do tratamento. A detecção de SNPs ou regiões polimórficas que formam haplótipos pode ser realizada através de métodos conhecidos na arte usados para detectar nucleótidos em sítios polimórficos (ver também a definição de Desequilíbrio de Ligamento a continuação).
[0044] “Desequilíbrio de Ligamento” ou “LD” (sigla em inglês) refere-se a uma situação na qual dois ou mais variantes alélicas estão ligadas, ou seja, existe uma correlação não-aleatória entre variantes alélicas em dois ou mais sítios polimórficos em indivíduos de uma população. LD denota-se comumente com um D maiúscula. Normalizando D ao dividi-la pelo máximo teórico das frequências alélicas observadas resulta em D'. Um valor de 0 para D' indica que os loci examinados são de fato independentes um do outro, enquanto que um valor de 1 demonstra dependência completa. Diz-se que duas ou mais variantes alélicas/SNPs que estão ligadas encontram-se em Desequilíbrio de Ligamento. Em geral, as variantes alélicas que são parte de um haplótipo de um bloco de haplótipo estão em desequilíbrio de ligamento. Uma variedade de métodos/métricas é conhecida na arte para avaliar a extensão na qual duas variantes polimórficas (alelos) ou SNPs estão em LD. Métricas apropriadas incluem D', r2, e outras (ver, p.ex., Hedrick, P. W., Genetics, 117(2):331-41, 1987). Como se usa aqui, as variantes polimórficas ou SNPs estão em "LD forte", e formando um haplótipo se D'>0.8.
[0045] O termo "sujeito" como se usa aqui se refere de preferência a um ser humano, especialmente um paciente que foi diagnosticado com uma deficiência cognitiva, esquizofrenia ou outra doença mental a qual é um déficit adquirido em uma ou mais funções da memória, resolução de problemas, orientação e/ou abstração que vulnera a habilidade do indivíduo de funcionar de maneira independente. Os termos sujeito, paciente ou indivíduo são usados indistintamente.
[0046] O termo "transtornos cognitivos/doenças cognitivas" e "transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos” referem- se a doenças mentais que são déficits adquiridos em uma ou mais funções da memória, resolução de problemas, orientação e/ou abstração que vulnera a habilidade do indivíduo de funcionar de maneira independente. Exemplos destes transtornos são a doença de Alzheimer, demência de corpos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica, deficiências de memória, perda de memória, déficit cognitivo, déficit de atenção, transtorno de hiperatividade, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência e demência vascular.
DESCRIPÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0047] Tem se descoberto que as variantes genéticas presentes no gene do citocromo 450 humano, família 1, subfamília A, polipéptido 2 (CYP1A2), (ID SEC NO. 3), é um marcador para predizer o grau de resposta terapêutica a uma terapia com um ativador α7-nAChR em um sujeito que sofre de deficiências ou disfunções cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos. CYP1A2 é a principal enzima envolvida no metabolismo da cafeína, mas sua expressão é influenciada por uma série de fatores ambientais, incluindo o hábito de fumar. Os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) são membros da superfamília de canais iônicos ativados por ligando que mediam a transmissão sináptica rápida na sinapse. A invenção mostrada aqui fornece um método para tratar deficiências ou disfunções cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos com ativadores α7-nAChR, baseado na presença de certos SNPs indicativos no gene CYP1A2 humano.
[0048] Os métodos, composições e kits da presente invenção fornecem então meios para selecionar pacientes que sofrem de deficiências ou disfunções cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos que provavelmente respondam a terapia com ativadores α7-nAChR, melhorando então a eficácia terapêutica destes tratamentos.
[0049] Portanto, em um aspecto, a invenção fornece uma composição que inclui um ativador do receptor de acetilcolina nicotínica alfa 7 para o tratamento de deficiências cognitivas, distúrbios psicóticos e/ou neurodegenerativos em uma população selecionada de pacientes, em que a população de pacientes é selecionada com base no genótipo dos pacientes do citocromo humano 450, família 1, subfamília A, polipeptídeo 2 (CYP1A2) e onde o referido genótipo é indicativo da eficácia do tratamento com o ativador do receptor nicotínico da acetilcolina alfa 7. O marcador específico para prever o grau de resposta terapêutica a uma terapia com um ativador de α7-nAChR pode ser um SNP e/ou uma região polimórfica. Uma pessoa treinada conhece a sequência de ácidos nucléicos e a localização do gene CYP1A2 (localizado no cromossomo humano: 15 (NC_000015.9 (75.041.184 ... 75.048.941)).
[0050] Com o propósito de que a presente invenção seja mais fácil entender, os SNPs revelados aqui são definidos da seguinte maneira:
Figure img0004
Figure img0005
[0051] De preferência, a composição mencionada é usada aqui para tratar deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos nos quais o receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está envolvido incrementando as habilidades cognitivas de um indivíduo. Em uma representação as deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos são selecionados de um grupo consistente na deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas. Em outra representação da invenção a composição mencionada é usada como se descreve aqui para tratar pacientes que sofrem de esquizofrenia.
[0052] O tratamento da população de pacientes selecionada em base á presença de certos SNPs indicativos do gene de CYP1A2 humano com ativadores α7-nAChR leva a uma melhora estatisticamente relevante na aprendizagem visual e capacidades de memória, aumento na função cognitiva, melhorias no razoamento e na capacidade de resolver problemas e melhorias na atenção e vigilância comparado com indivíduos que não portam os SNPs indicativos, enquanto as melhorias, medidas como tamanho do efeito, como se descreve na seção Exemplos, são ao menos 0,1; ou 0,2; ou 0,3; ou 0,4 ou sobre 0,5. Os valores do tamanho do efeito vão a diferir dependendo das provas aplicadas e as condições de tratamento.
[0053] A frase "aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo" refere-se a uma situação na qual (i) as habilidades ou capacidades cognitivas, a condição fisiológica e/ou a condição psicológica de um indivíduo será considerada por uma pessoa capacitada como que se encontra fora do intervalo normal de um indivíduo são, e (ii) onde o tratamento com as composições da invenção ou de acordo aos métodos inventivos leva a uma melhoria significativa comparado com os indivíduos de um grupo controle (p.ex. indivíduos que não levam o marcador de SNP indicativo) ou um grupo placebo. A melhora pode ser completa (p.ex. a pessoa capacitada considerará ao paciente que está dentro do intervalo normal) ou parcial, de maneira tal que a peculiaridade da condição mencionada acima em um sujeito é significativamente menos pronunciada que em um sujeito que não tenha recebido a composição ou o tratamento da presente invenção. Os resultados do tratamento parcial podem levar a uma diminuição da severidade das condições ou dos sintomas de doenças mencionadas acima, um aumento na frequência e duração dos períodos livres de sintomas da condição ou doença, ou uma prevenção de deficiências ou incapacidades produto da doença. Neste contexto, o termo "significativamente menos pronunciado" refere-se às condições ou o estado de uma pessoa que, na base da medição de um parâmetro relevante, poderá depois do tratamento com as composições da invenção ou de acordo ao método inventivo, não ser considerado por uma pessoa capacitada como completamente são (os parâmetros poderiam estar ainda fora do intervalo normal), mas teve uma melhoria significativa (a que pode ser um aumento ou diminuição de certo parâmetro) de um parâmetro relevante depois de ser observado. Uma melhora ou diminuição significativa pode ser identificada, por exemplo, comparando os resultados do tratamento de pacientes individuais comparados com pacientes de um grupo controle (p.ex. indivíduos que não portam um marcador de SNP indicativo) ou de um grupo placebo. A pessoa capacitada está consciente dos parâmetros relevantes para medir as habilidades ou capacidades cognitivas, condições fisiológicas e/ou psicológicas de um indivíduo e de como determiná-los. Estes parâmetros podem ser selecionados por uma pessoa capacitada (p.ex. um médico) na base da condição relacionada com a idade investigada. A frase "aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo" refere-se também a uma situação na qual um indivíduo que deveria ser considerado (em relação às habilidades ou capacidades cognitivas) por uma pessoa capacitada, como dentro do intervalo normal de indivíduos sãos quer aumentar suas habilidades ou capacidades cognitivas.
[0054] Em uma representação, a composição é usada em populações de pacientes selecionados na base de levar ou portar o SNP rs2069514-A para CYP1A2 humano, como se revela em ID SEC NO. 1. O SNP rs2069514 é um alelo A/G (IDs SEC NO. 1 e 2) com um comprimento de pares de bases de 1 localizado na posição 75,038,220 do cromossomo humano 15, na região promotora do gene de CYP1A2.
[0055] Uma pessoa capacitada está ciente do fato que existem muitos SNPs ou regiões polimórficas no gene CYP1A2 humano ou nas regiões genômicas do cromossomo humano 15 que formam um haplótipo com o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2). Estes SNPs ou regiões polimórficas podem estar localizados em uma área de ao redor de 100000, ou de ao redor de 50000, ou de ao redor de 30000, ou de ao redor de 20000, ou de ao redor de 10000 pares de bases, rio acima e rio abaixo da posição do SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) ou do SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2). Os SNPs ou regiões polimórficas que formam um haplótipo com o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) serão igualmente adequados para ser usados como marcadores para predizer o grau de resposta terapêutica a um ativador α7-nAChR. Uma pessoa capacitada está ciente dos métodos para identificar outros SNPs ou regiões polimórficas que formem um haplótipo com o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ((ver, p.ex., Hedrick, P. W., Genetics, 117(2):331-41, 1987 e a seção de definições mais acima). Portanto, em outro aspecto, a invenção dota de uma composição que inclui um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina para o tratamento de pacientes que sofrem de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos, com o propósito de aumentar as habilidades cognitivas destes pacientes, e onde a população de pacientes é selecionada em base à presença de um SNP ou uma região polimórfica que forme um haplótipo com o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2).
[0056] Em outra representação da invenção, a composição para o tratamento de pacientes que sofrem de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos é usada em pacientes selecionados em base de ser homozigóticos/heterozigóticos para os mencionados SNPs indicativos de CYP1A2, particularmente onde os pacientes selecionados com homozigóticos para o SNP indicativo rs2069514-A/A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2, ou os correspondentes haplótipos de SNP indicativos de CYP1A2, e/ou heterozigóticos para o SNP indicativo rs2069514-A/G de CYP1A2, ou os correspondentes haplótipos de SNP indicativos de CYP1A2. ativadores LMW α7-nAChR: agonistas LMW α7-nAChR:
[0057] Em uma representação, o ativador α7-nAChR usado é um agonista α7-nAChR.
[0058] Um agonista α7-nAChR é um composto que se une a um receptor que inclui a subunidade α7-nAChR tanto in vivo como in vitro, ativando a este receptor. A ativação pode ser medida por l método revelado em WO2001/85727, isto é, um ensaio funcional de afinidade no receptor homomérico o qual se realiza em uma linha celular derivada de pituitária de rato a que expressa de maneira estável o α7-nAChR. Como se pode ler, se usa o influxo de cálcio logo da estimulação do receptor e se compara com o de epibatidina. Os “agonistas α7-nAChR” de acordo com a invenção tipicamente induz um influxo de cálcio de ao menos um 50% do influxo máximo induzido por epibatidina com um valor de EC50 de ao menos 1μM; os agonistas preferidos induzem um influxo de cálcio de ao menos um 75% do influxo máximo induzido por epibatidina com um valor de EC50 de ao menos 400nM; os agonistas mais preferidos induzem um influxo de cálcio de ao menos um 85% do influxo máximo induzido por epibatidina com um valor de EC50 de ao menos 50nM.
[0059] Os agonistas α7-nAChR preferidos devem ser bem absorvidos desde o trato gastrointestinal, metabolicamente devem ser o suficientemente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Outros agonistas α7-nAChR preferidos devem unir-se de maneira potente a α7-nAChRs in vivo, e devem mostrar muito pouca afinidade por outros receptores, especialmente por outros nAChRs, p.ex. α4β2 nAChR, por receptores muscarínicos de acetilcolina, p.ex. M1, e/ou o receptor 5-HT3. Agonistas α7-nAChR preferidos adicionais cruzam efetivamente a barreira hematoencefálica. Os agonistas α7-nAChR preferidos não devem ser tóxicos e devem demonstrar ter poucos efeitos secundários. Ainda mais, um agonista α7-nAChR preferido deve ser capaz de existir em uma forma física que seja estável, não- higroscópica e de fácil formulação.
[0060] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um agonista α7-nAChR seletivo; isto é, seletivo por um receptor que inclui a subunidade α7-nAChR, já que se espera que este agonista cause menos efeitos secundários que um agonista não seletivo ao tratar a um paciente. Um agonista que é seletivo para um receptor que inclui a subunidade α7- nAChR tem uma afinidade funcional para este receptor em um grau muito mais alto, p.ex. pelo menos uma diferença na afinidade de 10 vezes no valor da EC50, preferencialmente pelo menos 20 vezes; mais preferencialmente pelo menos 50 vezes, comparado com qualquer outro receptor nicotínico de acetilcolina. Para medir a afinidade dos agonistas α7-nAChR da invenção em outros receptores nicotínicos de acetilcolina, pode ser usado o método revelado em WO2001/85727, isto é, mediar a afinidade no receptor α4β2 nAChR humano, um ensaio funcional similar realiza-se usando uma linha celular de rim embrionário humano que expressa de maneira estável o subtipo α4β2 nAChR e medir a atividade dos compostos da invenção, enquanto que para medir atividade destes compostos nos receptores nicotínicos de acetilcolina do "subtipo ganglionar" e do "subtipo muscular", podem ser realizados estudos funcionais similares com uma linha celular de rim embrionário humano que expressa de maneira estável o "subtipo ganglionar" ou uma linha celular que expresse de maneira endógena o "subtipo muscular" de receptores nicotínicos.
[0061] Nos últimos 15 anos tem se dedicado muito esforço em desenvolver agonistas a7 nAChR seletivos, o que tem levado ao descobrimento de vários quimiotipos diferentes que mostra esta atividade seletiva. Estes esforços estão resumidos na revisão de Horenstein e cols (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511), a qual descreve não menos de 9 famílias diferentes de agonistas a7 nAChR, na maioria dos casos tem se encontrado agonistas seletivos. De fato, muitos candidatos a drogas com um modo de ação de agonista a7 nAChR tem entrado em provas pre-clínicas e inclusive clínicas (para uma revisão: Broad e cols, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli e cols, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). Exemplos destes compostos - de novo pertencendo a uma diversidade de quimiotipos - são MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107, ABT126, TC-5619, AZD-6319 e SAR-130479. Outros agonistas a7 nAChR e seu uso como farmacêuticos são conhecidos, por exemplo, de WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 e WO2007/068475.
[0062] Em uma representação, o agonista α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 1500 dalton. Em uma representação, o agonista α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 1000 dalton. Em uma representação, o agonista α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 800 dalton. Em uma representação, o agonista α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 500 dalton.
[0063] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto de fórmula (I)
Figure img0006
Li é -CH2-; L2 é -CH2- ou -CH2-CH2-; e L3 é -CH2- ou -CH(CHs)- ; ou Li é -CH2-CH2-; L2 é -CH2-; e L3 é -CH2-CH2-; L4 é um grupo selecionado de
Figure img0007
onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; R1 é hidrogênio ou alquilo C1-4; X1 é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0008
onde o enlace marcado com o asterisco está unido a X1;
[0064] A1 é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o qual pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode nâo ser halogéneo;
[0065] cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, halogéneo, ciano ou um sistema de anel monocíclico de três a seis membros o qual pode ser aromático, saturado ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde cada sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde cada sistema de anel pode, por sua vez, estar substituído uma ou mais vezes por alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, halogéneo ou ciano, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anél heterocíclico pode não ser halogéneo;
[0066] ou dois R2 em átomos de anéis adjacentes que formam um grupo alquileno C3-4, onde 1-2 átomos de carbono podem ser substituídos por X2, e onde o grupo alquileno C3-4 pode ser substituído uma ou mais vezes com R3;
[0067] cada X2 independentemente é -O- ou -N(R4)-;
[0068] cada R4 independentemente é hidrogênio ou C1-6alkyl; e
[0069] cada R3 independentemente é halogêneo ou alquilo C1 6;
[0070] em uma forma de base livre ou em uma forma de sal ácido.
[0071] A não ser que se indique o contrário, as expressões usadas nesta invenção têm o seguinte significado:
[0072] “Alquilo” representa uma cadeia simples, ou uma cadeia ramificada de grupos alquilo, por exemplo, metilo, etilo, n- ou isopropilo, n-, iso-, sec- ou terc-butilo, n- pentilo, n-hexilo; alquilo C1-6, de preferência, representa uma cadeia simples ou uma cadeia ramificada alquilo C1-4 com preferência particular dada a metilo, etilo, n-propilo, n- propilo, isopropilo e terc-butilo.
[0073] Cada alquilo que é parte de “alcóxi”, “halogéneoalquilo” e outros similares terão o mesmo significado do que foi descrito acima para "alquilo", especialmente no caso da linearidade e tamanho preferencial.
[0074] Um substituinte que seja substituído “uma ou mais de uma vez”, por exemplo, como se define para A1, está preferencialmente substituído por um a três substituintes.
[0075] Halogéneo é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo; de preferência flúor, cloro ou bromo. Os grupos halogéneoalquilos tem, de preferência, uma cadeia de comprimento de 1 a 4 átomos de carbono e são, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro- 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2- tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo ou 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo; de preferência -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF—CH3, -CF2CH3, ou - CH2CF3.
[0076] No contexto da invenção, as definições "dos R2 em átomos de anéis adjacentes que formam um grupo alquileno C3-4, onde 1-2 átomos de carbono podem ser substituídos por X2" ou definições "dois R5 em átomos de anéis adjacentes que formam um grupo alquileno C3-4, onde 1-2 átomos de carbono podem ser substituídos por X3" incluem -CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- e -CH2-CH2-NH-. Um exemplo de um grupo sustituído é -CH2-CH2-N(CH3)-.
[0077] No contexto da invenção, a definição de A1 ou A3 como um “sistema de anéis aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros" inclui um grupo aromático hidrocarbureto C6- ou C10 ou um sistema de anéis aromático heterocíclicos de cinco a dez membros. "Policíclico" significa, de preferência, bicíclico.
[0078] No contexto da invenção, a definição de R2 como “sistema de anéis monocíclico de três a seis membros" inclui um grupo hidrocarbureto aromático C6, um sistema de anéis heterocíclico de cinco a seis membros e um sistema de anéis monocíclicos alifáticos ou heterocíclicos de três a seis membros.Um grupo hidrocarbureto aromático C6- ou C10 é tipicamente fenilo ou naftilo, especialmente fenilo.
[0079] De preferência, mas dependendo ademais na definição do substituinte, "sistema de anéis aromáticos heterocíclicos de cinco a dez membros" consiste em 5 a 10 átomos dos quais 1-3 átomos do anel são hetero átomos. Estes sistemas de anéis aromáticos heterocíclicos podem estar presentes como um sistema simples de anéis ou como sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos; de preferência como sistemas de anéis simples ou como sistemas de anéis moldes de benzeno. Sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos podem ser formados por anelação de dois ou mais anéis, ou por um átomo de ponte, p.ex. oxigênio, enxofre, nitrogênio. Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos são: imidazo[2,1-b]tiazol, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazine, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pteridina, e os correspondentes heterociclos moldes de benzeno, p.ex. indol, isoindol, cumarina, isoquinolina, quinolina e similares. Heterociclos preferidos são: imidazo[2,1- b]tiazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirrol, furano, tetrahidrofurano, piridina, pirimidina, imidazol ou pirazol.
[0080] No contexto da invenção, sistemas de anéis monocíclicos alifáticos de três a seis membros tipicamente são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.
[0081] Em consideração do ou dos átomos de carbono assimétricos que podem estar presentes em compostos de fórmula (I) e compostos de fórmula (II), os compostos podem existir em formas opticamente ativa ou em forma de misturas de isômeros ópticos, p.ex. na forma de misturas racêmicas ou misturas de diastereoisômeros. Todos os isômeros ópticos e suas misturas, incluindo misturas racêmicas, são parte desta invenção.
[0082] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto de fórmula (I)
Figure img0009
onde L1 é –CH2-; L2 é –CH2-CH2-; e L3 é –CH2- ou –CH(CH3)-; L4 é um grupo selecionado de
Figure img0010
onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; R1 é hidrogênio ou alquilo C1-4; X1 é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0011
onde o enlace marcado com o asterisco está unido a X1;
[0083] A1 é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o qual pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; e
[0084] cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, ou halogéneo.
[0085] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto de fórmula (I)
Figure img0012
onde Li é -CH2-; L2 é -CH2-CH2-; e L3 é -CH2-; L4 é
Figure img0013
L4a onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo;
[0086] Ri é hidrogênio ou alquilo Ci-4;
[0087] Ai é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o qual pode conter de i a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxígênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; e
[0088] cada R2 independentemente é alquilo Ci-6, halogéneoalquilo Ci-6, alcóxi Ci-6, halogéneo alcóxi Ci-6, ou halogéneo.
[0089] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto de fórmula (I)
Figure img0014
onde Li é -CH2-; L2 é -CH2-CH2-; e L3 é -CH2- ou -CH(CH3)-; L4 é
Figure img0015
L4b onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; X1 é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0016
onde o enlace marcado com o asterisco está unido a X1;
[0090] A1 é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o qual pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; e
[0091] cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, ou halogéneo.
[0092] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto de fórmula (I)
Figure img0017
Li é -CH2-CH2-; L2 é -CH2-; e L3 é -CH2-CH2-; L4 é
Figure img0018
L4b onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; Xi é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0019
[0093] Ai é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o qual pode conter de i a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de dois átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; e
[0094] cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, ou halogéneo.
[0095] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do Grupo P1; o Grupo P1 é o grupo consistente em A-1: (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-ácido carbâmico (S)-1-(2-fluoro-fenil)-etil éster; A-2: (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-ácido carbâmico (R)-1-(2-cloro-fenil)-etil éster; A-3: (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-ácido carbâmico (S)-1-fenil-etil éster; B-1: (R)-3-(5-fenil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-2: (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-3: (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-4: (R)-3-(5-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-5: (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-6: (R)-3-(6-fenil-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-7: (R)-3-(6-(3,4-dimetil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-8: (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-9: (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenil)-piridazin-3- iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-10: (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1- aza-biciclo[2.2.2]octano; B-11: (R)-3-[6-(4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza- biciclo [2.2.2]octano; B-12: (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3- iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-13: (2S,3R)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2- metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-14: (2R,3S)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2- metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-15: (2S,3R)-3-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2- metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-16: (2R,3S)-3-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2- metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-17: 3-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; B-18: (2S,3R)-2-metil-3-[6-(5-metil-tiofen-2-il)-piridazin- 3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-19: 3-[6-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]- 2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-20: trans-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-fenil- piridin-3-il)-amina; B-21: trans -[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1- aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina; C-1: (4S,5R)-4-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza- biciclo[3.3.1]nonano; C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxy]- pirimidin-5-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; C-3: (4S,5R)-4-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1-aza- biciclo[3.3.1]nonano; C-4: (4S,5R)-4-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza- biciclo[3.3.1]nonano; C-5: (4S,5R)-4-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza- biciclo[3.3.1]nonano; C-6: 5-{6-[(4S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxy]- piridazin-3-il}-1,3-dihydro-indol-2-ona; C-7: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-yl)- piridin-2-il]-amina; C-8: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)- pirimidin-2-yl]-amina; C-9: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)- piridin-3-il]-amina; C-10: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)- piridin-3-il]-amina; C-11: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-4-il)- pirimidin-2-il]-amina; C-12: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)- piridazin-3-il]-amina; 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)- 1azatriciclo[3.3.1.13,7]decano que tem a fórmula
Figure img0020
D-1a: (4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)- 1azatriciclo[3.3.1.13,7]decano; D-1b: 4-(6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)- 1azatriciclo[3.3.1.13,7]decano; D-1c: 4-(6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi)- 1azatriciclo[3.3.1.13,7]decano; D-1d: 4-(5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)- 1azatriciclo[3.3.1.13,7]decano; D-2: 2-(6-fenilpiridazine-3-il)octahidropirrolo[3,4- c]pirrol que tem a fórmula
Figure img0021
D-3: 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il- piridazin-3-il1H-indol que tem a fórmula
Figure img0022
D-3a: 5-[6-(cis-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il-piridazin-3-il1H-indol; D-4: 5-[5-{6-metil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il}- piridin-2-il]-1H-indol que tem a fórmula
Figure img0023
D-4a: 5-[5-{(1R,5R)-6-metil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3- il}-piridin-2-il]-1H-indol D-5: 2-Metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol que tem a fórmula
Figure img0024
D-6: 5-{6-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}- 1H-indol; D-6a: 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin- 3-il}-1H-indol; D-7: 5-{6-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}- 1,3-dihidro-indol-2-ona; D-7a: 5-{6-[(3R)1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; D-8: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indazol-3- carboxamida; D-8a: N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indazole-3- carboxamida D-8b: N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-indazole-3- carboxamida D-9: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)- 1H-indazole-3-carboxamida; D-9a: N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5- (trifluorometoxi)-1H-indazole-3-carboxamida; D-9b: N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5- (trifluorometoxi)-1H-indazole-3-carboxamida; D-10: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il)benzofuran-2-carboxamida; D-10a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida; D-11: N-(2-((3-piridinil) metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il)-3,5-difluorobenzamida; D-11a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida; D-11b: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il)-5-metiltiofen-2-carboxamida; D-11c: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofen-2-carboxamida; D-11d: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il)-5-(2-piridinil)tiofen-2-carboxamida; D-11e: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofen-2- carboxamida; D-12: 4-(5-metiloxazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1,4- diazabiciclo[3.2.2]nonane; D-13: [N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4- clorobenzamida; D-14: furo[2,3-c]piridine-5-ácido carboxilico (1-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida; D-15: 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxine-6-ácido carboxilico (1- aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida; D-16: 5-morfolin-4-il-ácido pentanóico (4-piridin-3-il- fenil)-amida; D-17: N-{4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}- 4-piridin-2-il-benzamida; D-18: 1-[6-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-3-(4-piperidin-1- ilbutil)-uréia; D-19: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-methano-6H-pirazino-(2,3- h)(3)-benzazepina; D-20: (2’R)-spiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octane-3,2‘(3’H)- furo[2,3-b]piridina]; D-21: 1,4-Diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-ácido carboxílico 4- bromo-fenil éster; D-22: 3-[1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-met-(E)-ilideno]-3,4,5,6- tetrahidro-[2,3']bipiridinil; D-23: 7-(2-Metoxi-fenil)-benzofuran-2- ácido carboxílico (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida; D-24: N-metil-1-{5-[3’H-spiro[4-azabiciclo[2.2.2]octane- 2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2-tienil}metanamina que tem a fórmula
Figure img0025
D-24a: N-metil-1-{5-[(2R)-3’H-spiro[4- azabiciclo[2.2.2]octane-2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2- thienil}metanamina; D-24b: N-metil-1-{5-[(2S)-3’H-spiro[4- azabiciclo[2.2.2]octane-2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2- thienil}metanamine; D-25a: 6-[(Anilinocarbonil)amino]-N-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida; D-25b: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4- chlorofenil) amino]carbonil}amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25c: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2- metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25d: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4- metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25e: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2- feniletil)amino]carbonyI}amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25f: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3- cianofenil)amino]carbonil}amino)-1-benziofen-2-carboxamida; D-25g: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3- bromofenil)amino]carbonil}amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25h: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2- elhoxifenil)amino]carbonil)amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25i: N-[(3R)-1-Azbiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4- (dimetilamino)fenil)amino]-carbonil)amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25j: N-(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2- nitrofenil)amino]carboniI}amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25k: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,6- difluorofenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25l: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,4- dichlorofenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25m: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3- (trifluorometil)fenil]amino]-carbonil)amino]-1-benzotiofen- 2-carboxamida; D-25n: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3,4,5- trimetoxifenil)amino]-carbonil}amino)-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25o: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[4-metoxi- 3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]-1- benzotiofen-2-carboxamida; D-25p: N-{(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3- metoxifenil]amino}carbonil)-amino]-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25q: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3- trifluorometoxifenil]amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofen- 2-carboxamida; D-25r: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-{[(tert- butilamino)carbonil]amino}-1-benzotiofen-2-carboxamida; $$$$$$$$ D-25s: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-yI]-6- {[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25t: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[(1S)-1- feniletil]amino}carbonil-amino]-1-benzotiofen-2- carboxamida; D-25u: 7-[(Anilinocarbonil) amino]-N-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-2-carboxamida; D-25v: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4- metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzofuran-2- carboxamida; D-26a: N-[4-(2-Tienil)fenil]-1-azabiciclo[2.2.2]octane-3- carboxamida; D-26b: N-[4'-(Hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octane-3-carboxamida; D-26c: N-(4'-Fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1- azabiciclo[2.2.2]octane-3-carboxamida; D-26d: N-(4'-Metilsulfanil-1,1’-bifenil-4-il)-1- azabiciclo[2.2.2]octane-3-carboxamida; D-26e: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4’-fluoro-1,1’- bifenil-4-y1)acetamida; D-26f: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4'-metoxi-1,1’- bifenil-4-il)acetamida; D-26g: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4'-fluoro-1,1’- bifenil-3-il)acetamida; D-26h: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(3'-nitro-1,1'- bifenil-4-il)acetamida; D-26i: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[4'- (hidroximetil)-1,1'-bifenil-3-il]acetamida; D-26j: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[4'-(bromometil)- 1,1'-bifenil-4-il]acetamida; D-26k: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[2'- (hidroximetil)-1,1’-bifenil-3-il]acetamida; D-26l: N-[3’(Acetilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2-(1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetamida; D-26m: (3R)-N-[2’-(Hidroximetil)-1,1’-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26n: (3R)-N-[4'-(Hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26o: (3S)-N-[4’(Hidroximetil)-1,1’-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26p: (3R)-N-[4'-(4-Morpholinil)-1,1'-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26q: (3R)-N-[4'-(Hidroximetil)-3'-(metoxi)-1,1'-bifenil- 4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida; D-26r: Metil 4'-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-carboxilate; D-26s: Acido 4'-{[(3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4- carboxílico; D-26t: (3R)-N-[4'-(Hidroxi-1-metiletil)-1,1'-bifenil-4-il]- 1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida; D-26u: (3R)-N-[4'-(Aminocarbonil)-1,1'-bifenil-4-il]-1- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26v: (3R)-N-[4'-(Hidroximetil)-3-fluoro-1,1’-bifenil-4- il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; D-26w: (4'-{[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-il)metil Metilcarbamato; D-26x: (4'-{[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilcarbonil]amino}-1,1’-bifenil-4-il)metil Isopropilcarbamato; D-26y: (4'-{[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilcarbonil]amino}-1,1'-bifenil-4-il)metil Etilcarbamato; D-26z: as forma de base livre de um composto selecionado dos Exemplos No 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35 de WO2003/078431; D-27a: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7-bromo-1- benzotien-2-il)acetamida; D-27b: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(6-bromo-1- benzotien-2-il)acetamida; D-27c: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7- quinolinil)acetamida; D-27d: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(2- naftil)acetamida; D-27e: 2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(8-nitro-2- naftil)acetamida; D-28a: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6- quinolinacarboxamida; D-28b: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2- phenazinecarboxamida; D-28c: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7- quinolinacarboxamida; D-28d: N-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6- quinolinacarboxamida; D-28e: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-7- quinolinacarboxamida; D-28f: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-6- quinolinacarboxamida; D-28g: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-7- quinolinacarboxamida; D-28h: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-6- quinolinacarboxamida; D-28i: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metil-6- quinolinacarboxamida; D-28j: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-6- quinolinacarboxamida; D-28k: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-4-metil-6- quinolinacarboxamida; D-28l: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-7- quinolinacarboxamida; D-28m: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-4-metil-7- quinolinacarboxamida; D-28n: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-6-quinolina-carboxamida; D-28o: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-7-quinolina-carboxamida; D-28p: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-6- quinolinecarboxamida; D-28q: N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-7- quinolinacarboxamida; D-29: (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofen-2- carboxamida; D-30a: 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; D-30b: 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; D-30c: 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; D-30d: 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; D-30e: 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; e D-30f: 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- iloxi]piridin-3-il}-1H-indol; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[0096] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do grupo consistente nos compostos A- 1, A-2 e A-3; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[0097] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do grupo consistente nos compostos B- 1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B- 12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20 e B-21; onde cada um deste compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[0098] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é o composto B-5, o qual está em forma de base livre ou de sal ácido. Em outra representação, o agonista α7-nAChR é o composto B-5, o qual está em sua forma de sal de fumarato. Em outra representação, o agonista α7-nAChR é o sal mono- fumarato do composto B-5.
[0099] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do grupo consistente nos compostos C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11 e C-12; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[00100] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do Grupo P2; o Grupo P2 é o grupo consistente nos compostos A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B- 4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, D-1, D-1a, D- 1b, D-1c, D-1d, D-2, D-3, D-3a, D-4, D-4a, D-8, D-8a, D-8b, D-9, D-9a, D-9b, D-10, D-10a, D-11, D-11a, D-11b, D-11c, D- 11d, D-11e, D-12, D-19, D-22, D-24, D-24a, D-24b, D-25a, D- 25b, D-25c, D-25d, D-25e, D-25f, D-25g, D-25h, D-25i, D- 25j, D-25k, D-25l, D-25m, D-25n, D-25o, D-25p, D-25q, D- 25r, D-25s, D-25t, D-25u, D-25v, D-28a, D-28b, D-28c, D- 28d, D-28e, D-28f, D-28g, D-28h, D-28i, D-28j, D-28k, D- 28l, D-28m, D-28n, D-28o, D-28p, D-28q D-29, D-30a, D-30b, D-30c, D-30d, D-30e e D-30f; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[00101] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do Grupo P3; o Grupo P3 é o grupo consistente nos compostos A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B- 4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, D-1, D-1a, D- 1b, D-1c, D-1d, D-2, D-3, D-3a, D-4, D-4a, D-8, D-8a, D-8b, D-9, D-9a, D-9b, D-10, D-10a, D-11, D-11a, D-12, D-19, D22, D-24, D-24a, D-24b D-29, D-30a, D-30b, D-30c, D-30d, D-30e e D-30f; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[00102] Em uma representação, o agonista α7-nAChR é um composto selecionado do Grupo P4; o Grupo P4 é o grupo consistente nos compostos A-1, B-5, B-8, B-12, B-13, C-5, C-6 e C-8; onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[00103] Os compostos de fórmula (I) (p.ex. compostos A-1 a A-3, B-1 a B-21 e C-1 a C-12) e sua manufatura são conhecidos de WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 e WO2007/068475, e podem ser preparados de maneira análoga a estas referências.
[00104] Os compostos D-1 e D-1a podem ser preparados de acordo a WO2008/058096.
[00105] Os compostos D-2, D-3, D-3a, D-4, D-4a e D-5 (A- 582941) podem ser preparados de acordo a WO2005/028477. Os compostos D-6, D-6a, D-7 e E7a podem ser preparados de acordo a WO2006/065233 e/ou WO2007/018738. Os compostos D-8, D-8a, D-8b, D-9, D-9a e D-9b podem ser preparados de acordo a WO2004/029050 e/ou WO2010/043515.
[00106] Os compostos D-10 e D-10a podem ser preparados de acordo a WO2004/076449 e/ou WO2009/018505. Os compostos D-11, D-11a a D-11e podem ser preparados de acordo a WO2004/076449 e/ou WO2010/085724 e/ou WO2010/056622. Os compostos D-12 (CP-810123) e D-19 (vareniclina) são descritos em O’Donnell e cols, J Med Chem, 2010, 53, 12221237. Os compostos D-13 (PNU-282987), D-14 (PHA543613), D-21 (SSR-180771) e D-23 (ABBF) são descritos em Horenstein e cols, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511. Os compostos D-15 (PHA568487), D-16 (WAY-317538), D-17 (WAY-264620), D-20 (AZD-0328) e D-22 (GTS-21) são descritos em Haydar e cols, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152. O composto D-18 (WYE-103914) é descrito em Ghiron e cols, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389. Os compostos D-24, D-24a e D-24b são descritos em WO2007/133155 e/ou WO2009/066107. Os compostos D-25a a D-25v são descritos em WO2004/013136. Os compostos D-26a a D-26z são descritos em WO2003/078431. Os compostos D-27a a D-27e são descritos em WO2003/078430. Os compostos D-28a a D-28q são descritos em WO2003/043991. O composto D-29 é descrito em WO2003/055878. Os compostos D- 30a a D-30f são descritos em WO2007/137030.
[00107] Moduladores alostéricos positivos LMW α7-nAChR:
[00108] Em uma representação, o ativador α7-nAChR usado é um modulador alostérico positivo de α7-nAChR.
[00109] Como se usa aqui um "modulador alostérico positivo de α7-nAChR" é um composto que se une a um receptor que inclui uma subunidade α7-nAChR tanto in vivo como in vitro e que eleva a ativação do receptor quando seu ligando fisiológico (ou seja, a acetilcolina) se une a este. A potenciação pode ser medida com o método revelado em WO2001/85727, isto é, um ensaio funcional de afinidade no receptor α7-nAChR homomérico que se realiza em uma linha celular derivada da pituitária de rato a que expressa de maneira estável o α7-nAChR. Como se descreve aí se usa o influxo de cálcio que é induzido logo se da estimulação do receptor com acetilcolina junto ao modulador alostérico positivo e se compara com a união de acetilcolina sozinha. Os "Moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR" de acordo com a invenção, induzem influxos de cálcio de ao menos um 200% do influxo máximo induzido por acetilcolina com um valor de EC50 de ao menos 5000nM; moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR preferidos induzem um influxo de cálcio de ao menos um 300% do influxo máximo induzido por acetilcolina com um valor de EC50 de ao menos 1000nM; agonistas que são mais preferidos induzem um influxo de cálcio de ao menos 400% do influxo máximo induzido por epibatidina com um valor de EC50 de ao menos 500nM.
[00110] De forma particular, os moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR preferidos devem ser bem absorvidos no trato gastrointestinal, e metabolicamente devem ser suficientemente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis.
[00111] Moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR preferidos adicionais unem-se potentemente in vivo aα7- nAChRs enquanto que mostram uma pequena afinidade por outros receptores, especialmente por outros nAChRs, p.ex. a 4β2 nAChR, ou mostram pouca afinidade por receptores muscarínicos de acetilcolina, p.ex. M1, e/ou o receptor 5- HT3.
[00112] Moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR preferidos adicionais cruza de maneira efetiva a barreira hematoencefálica.
[00113] Os moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR preferidos não devem ser tóxicos, e demonstrar poucos efeitos secundários.
[00114] Ainda mais, um modulador alostérico positivo de α7- nAChR preferido deve ser capaz de existir em uma forma física que seja estável, não-higroscópica e de fácil formulação.
[00115] Em uma representação, o modulador alostérico positivo de α7-nAChR é um modulador alostérico positivo seletivo para α7-nAChR, ou seja, é seletivo para um receptor que inclui uma subunidad α7-nAChR, já que o esperável é que este modulador alostérico positivo cause menos efeitos secundários que um modulador alostérico positivo não-seletivo em um sujeito em tratamento. Um modulador alostérico positivo que é seletivo para um receptor que inclui uma subunidad α7-nAChR tem uma afinidade funcional muito maior por este receptor, p.ex. uma diferença na afinidade de pelo menos 10 vezes no valor da EC50, de preferência uma diferença de pelo menos 20 vezes, mais preferencialmente uma diferença de pelo menos 50 vezes, comparado com qualquer outro receptor nicotínico de acetilcolina. Para medir a afinidade do modulador alostérico positivo de α7-nAChR da invenção em outros receptores nicotínicos de acetilcolina, pode ser usado o método revelado em WO2001/85727, isto é, medir a afinidade em receptores α4β2 nAChR neuronais humanos, se realiza um ensaio funcional similar usando uma linha celular de rim embrionário humano que expressa de maneira estável o subtipo α4β2 humano; para avaliar a atividade dos compostos nos receptores nicotínicos do "subtipo ganglionar" e do "subtipo muscular", se realizaram ensaios funcionais similares em uma linha celular de rim embrionário humano que expressa de maneira estável o "subtipo ganglionar" humano ou una linha celular que expressa de maneira endógena o "subtipo muscular" do receptor nicotínico.
[00116] Nos últimos 12 anos tem sido feito um grande esforço em desenvolver moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR o que tem levado ao descobrimento de vários quimiotipos diferentes que mostram esta atividade seletiva. Estes esforços encontram-se resumidos na revisão de Haydar e cols (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152), que descreve 11 compostos que atuam como moduladores alostéricos positivos de α7-nAChR e que pertencer a sete diferentes famílias químicas; estes são XY-4083; PNU-120596, PHA-758454 e NS-1738; PHA-709829; SB- 206553; LY-2087101, LY-1078733 e LY-2087133; composto 26; e A-867744 (os nomes dos composto foram adquiridos de Haydar e cols). De fato, pelo menos um dos candidatos a droga que atua como modulador alostérico positivo de a7 nAChR obteve permissão da FDA (U.S. Food and Drug Administration) para realizar provas clínicas (i.e. XY-4083). Em uma representação, modulador alostérico positivo de α7- nAChR tem um peso molecular máximo de 1500 daltons. Em uma representação, modulador alostérico positivo de α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 1000 daltons. Em uma representação, modulador alostérico positivo de α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 800 daltons. Em uma representação, modulador alostérico positivo de α7-nAChR tem um peso molecular máximo de 500 daltons. Em uma representação, modulador alostérico positivo de α7- nAChR é um composto selecionado do Grupo 5; o Grupo 5 é o grupo consistente nos compostos E-1: (Z)-N-(4-Cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenilamino)-2-(3- metil-isoxazol-5-il)-acrilamida (XY-4083); E-2: 1-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3- il)-uréia (PNU-120596); E-3: 1-(5-Fluoro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-trifluorometil- isoxazol-3-il)-uréia (PHA-758454); E-4: 1-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-cloro-5- trifluorometil-fenil)-uréia (NS-1738); E-5: 4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-2H- pirazol-3-ilamina (PHA-709829); E-6: 5-Metil-3,5-dihidro-2H-pirrolo[2,3-f]indol-1- ácido carboxílico piridin-3-ilamida (SB-206553); E-7: [2-(4-Fluoro-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-tiofen- 3-il-metanona (LY-2087101); E-8: [2-(4-Fluoro-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-p-tolil- metanona (LY-1078733); E-9: Benzo[1,3]dioxol-5-il-[2-(4-fluoro-fenilamino)-4- metil-tiazol-5-il]-metanona (LY-2087133); E-10: 4-Naftalen-1-il-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H- ciclopenta[c]quinolina-8- acido sulfônico amida; e E-11: 4-[5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1- il]-benzenesulfonamida (A-867744); onde cada um destes compostos está em forma de base livre ou de sal ácido.
[00117] Em outra representação, as composições reveladas acima que incluem um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos em um grupo de pacientes selecionados de acordo aos métodos revelados aqui, incluem um segundo potenciador cognitivo ou composto terapêutico, tais como um antipsicótico convencional ou um antipsicótico atípico.
[00118] Em uma representação a invenção provê métodos para predizer o grau de resposta terapêutico de um sujeito, p.ex. um sujeito humano, a um tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina, baseado na presença ou ausência de um marcador genético particular no sujeito a ser tratado. O termo "predizer o grau de resposta a um tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina", como se usa aqui, se refere à habilidade de medir a probabilidade de que o tratamento de um sujeito com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina será ou não será clinicamente efetivo (p.ex. proverá um benefício medível) no sujeito. Em particular, dita habilidade de medir a probabilidade de que o tratamento será ou não clinicamente efetivo é tipicamente realizada antes de começar o tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina do sujeito. No entanto, também é possível de que esta habilidade de medir a probabilidade de que o tratamento será ou não clinicamente efetivo possa ser realizada depois do tratamento iniciado mas antes de que um indicador de efetividade clínica (p.ex. um indicador de benefício medível) tenha sido observado no sujeito.
[00119] O método inclui os passos de: I) obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2; II) identificar aqueles indivíduos do passo I) que levem o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) do gene de CYP1A2 ou o SNP rs2069514--G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou o haplótipo SNP, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou o haplótipo SNP, é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responda positivamente ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina.
[00120] A caracterização de CYP1A2 e/SNPs ou obter a informação do genótipo de um indivíduo em dito loci pode se realizar usando qualquer uma das técnicas que são conhecidas na arte. Por exemplo, qualquer das regiões dos genes pode ser sequenciada. Qualquer um dos métodos conhecidos para sequenciar uma ou ambas as fibras do gene de CYP1A2 pode ser usada nos métodos da invenção, tais como os métodos descritos em, por exemplo, a patente U.S. No. 5,075,216, Engelke e cols. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 544-548 e Wong e cols. (1987) Nature 330, 384 386; Maxim e Gilbert (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:560; ou Sanger (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:5463. Além disso, qualquer dos procedimentos de sequenciação automática pode ser utilizado ver, p.ex. Naeve, C.W e cols. (1995) Biotechniques 19:448, incluindo sequenciação por espectroscopia de massas (ver, p.ex., PCT International Publication No. WO 94/16101; Cohen e cols. (1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162; e Griffin e cols. (1993) Appl. Biochem. Biotechnol. 38:147-159.
[00121] Determinar a presença ou a ausência de SNPs de CYP1A2 em amostras biológicas pode se realizar usando técnicas bem conhecidas tais como a reação de amplificação da reação a polimerase em cadeia (em inglês, PCR), análise de PCR com transcriptase reversa, polimorfismo de conformação de cadeia simples (em inglês, SSCP), detecção de cisões por mismatch, análise de heteroduplexs, análise de Southern blot, análise de Western blot, sequenciação de ácidos desoxirribonucleicos, polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição, análise de haplótipo, sorotipificação, e combinações e sub-combinações destes.
[00122] Por exemplo, uma amostra de mARN pode ser obtida do sujeito e pode ser detectada a expressão do ou dos mARN(s) codificados pelo alelo CYP1A2 na amostra podem ser detectados usando técnicas estandard de biologia molecular, tal como análise de PCR. Um método preferido de análise de PCR é o PCR com transcriptase reversa (RT-PCR). Outros sistemas adequados para a análise de amostras de mARN incluem análise em chip de ADN (microarray), p.ex., usando um sistema de microarray Affymetrix ou um sistema BeadArray Technology de Illumina.
[00123] Em algumas situações pode ser possível medir a expressão de um marcador indicativo do alelo do gene de CYP1A2 em nível de proteína, usando um reativo de detecção que detecta o produto protéico codificado pelo mARN ou o biomarcador. Por exemplo, se está disponível um anticorpo que se una especificamente à proteína marcadora do gene de CYP1A2 e não a outra proteína, então este anticorpo pode ser usado para detectar a expressão da proteína marcadora do gene de CYP1A2 em uma amostra celular obtida do sujeito, ou uma preparação derivada da amostra celular, usando técnicas padrões baseadas em anticorpos que são conhecidas na arte, tal como análise de FACS, ELISA e similares.
[00124] Como se indica acima, determinar a presença ou a ausência um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 pode incluir, por exemplo, análise de polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição. Os análise de polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (em inglês, RFLPS) estão baseados em mudanças no sítio de restrição de uma enzima. Ainda mais, a utilização de ribozimas de sequências específicas (ver, por exemplo, Patente U.S. No. 5,498,531) pode ser utilizada para marcar a presença de um sítio de cisão específico para uma ribozima.
[00125] Outra técnica para determinar a presença ou a ausência de um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 ou um SNP que forme um haplótipo com este alelo indicativo inclui hibridizar os segmentos de ADN que estão sendo analisados (ADN alvo) com uma sonda de oligonucleotídeos complementários marcados assim como se descreve, por exemplo, em Wallace e cols. (1981) Nucl. Acids Res. 9, 879 894. Já que os duplex de ADN que contêm inclusive uma discordância exibem uma alta inestabilidade termal, pode ser usada a conseguinte temperatura de fusão diferencial para distinguir ADNs alvos que são perfeitamente complementários à sonda daqueles ADNs alvo que só diferem em um único nucleotido. Este método foi adaptado para detectar a presença ou a ausência de um sítio de restrição específico, como se descreve, por exemplo, na patente U.S. No. 4,683,194. O método inclui usar uma sonda de oligonucleotídeos com seu extremo marcado na qual abrange um sítio de restrição o que é hibridizado no ADN alvo. O duplex de ADN hibridizado é logo incubado com a enzima de restrição apropriada para aquele sítio. Os sítios de restrição reformados serão cortados por digestão no par de duplex entre a sonda e o alvo mediante o uso de uma endonuclease de restrição. O sítio específico de restrição está presente no ADN alvo se é que detectadas sondas mais curtas.
[00126] Outros métodos para determinar a presença ou a ausência um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 ou um SNP que forme um haplótipo com este alelo indicativo incluem métodos nos quais se usa a proteção aos agentes de cisão para detectar bases desalinhadas em heteroduplex de ARN/ARN ou ARN/ADN (como se descreve em, por exemplo, Myers e cols. (1985) Science 230:1242). Em geral, a técnica de "cisão de desalinhamento" começa por prover de heteroduplex formados por ARN hibridizado (marcado) ou ADN que contenha a sequência polimórfica com ARN ou ADN potencialmente polimórfico obtido de uma amostra. Os duplex de dupla fibra são tratados com um agente que fissiona regiões de fibra única tais como os que existirão devido aos desalinhamentos de pares de bases entre as fibras controles e da amostra. Por exemplo, duplex de ARN/ADN podem ser tratados com uma ARNase e os híbridos ADN/ARN são tratados com uma nuclease S1 para digerir enzimaticamente as regiões desalinhadas. Em outras representações, tanto os duplex ADN/ADN ou ARN/ADN podem ser tratados com hidroxilamina ou tetróxido de ósmio e com piperidina em ordem de digerir as regiões desalinhadas. Depois da digestão das regiões desalinhadas, o material resultante é logo separado por tamanho em géis de poliacrilamida desnaturantes. Ver, por exemplo, Cotton e cols. (1988) Proc. Natl Acad Sci USA 85:4397; Saleeba e cols. (1992) Methods Enzymol. 217:286-295. Em uma representação preferida, o ADN ou ARN controle pode ser marcado para sua detecção.
[00127] Em outra representação, pode utilizar-se a mobilidade eletroforética para determinar a presença ou ausência de um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 gene ou um SNP que forme um haplótipo com este alelo indicativo.
[00128] Por exemplo, o Polimorfismo de Conformação de Cadeia Simples (em inglês, SSCP) pode ser usado para detectar diferenças na mobilidade eletroforética entre vários alelos marcadores indicativos do gene de CYP1A2 gene ou um SNP que forme um haplótipo com estes alelos indicativos (como se descreve em, por exemplo, Orita e cols. (1989) Proc Natl. Acad. Sci. USA: 86:276; Cotton (1993) Mutat Res 285:125-144; e Hayashi (1992) Genet Anal Tech Appl 9:73-79). Os fragmentos de ADN de fibra simples da amostra e os ácidos nucleicos controles podem ser desnaturados e logo renaturados. A estrutura secundária dos ácidos nucleicos de fibra simples varía de acordo com a sequência, a alteração resultante na mobilidade eletroforética permite a detecção de mudanças de inclusive uma só base. Os fragmentos de ADN podem ser marcados ou detectados com sondas marcadas. A sensibilidade do ensaio pode ser melhorada usando ARN (em vez de ADN), na qual a estrutura secundária é mais sensível a mudanças de sequência. Em uma representação preferida, o método utiliza análise de heteroduplex para separar as moléculas heteroduplex de dupla fibra na base de mudanças na mobilidade eletroforética (Keen e cols. (1991) Trends Genet. 7:5).
[00129] Em outra representação, o movimento de uma molécula de ácido nucléico em um gel de poliacrilamida que contém uma gradiente de desnaturante prova-se realizando uma electroforese em gel de gradiente desnaturante (em inglês, DGGE) (como se descreve em, por exemplo, Myers e cols. (1985) Nature 313:495. Quando se usa DGGE como método de análise, o ADN pode ser modificado para segurar que não se desnaturalize completamente, por exemplo, mediante a adição de um repressor de GC de aproximadamente 40 pb, de um ADN rico em GC de alta fusão por PCR. Em uma representação adicional, se usa um gradiente de temperatura em lugar de um gradiente de desnaturalização para identificar diferenças na mobilidade do ADN controle e da amostra (Rosenbaum e Reissner (1987) Biophys Chem 265:12753).
[00130] Exemplos de outras técnicas para determinar a presença ou ausência de um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 ou um SNP que forme um haplótipo com este alelo indicativo incluem, mas não se limitam a, hibridização de oligonucleotídeos seletiva, amplificação seletiva, ou extensão de partidores seletiva. Por exemplo, podem preparar-se partidores de oligonucleotídeos nos quais a região polimórfica coloca-se na parte central e logo se hibridiza com o ADN alvo em condições que só permitem a hibridização se é encontrado um alinhamento perfeito (Saiki e cols. (1986) Nature 324:163; Saiki e cols. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6230). Estes oligonucleotídeos específicos são hibridizados com ADN alvo amplificado por PCR ou com diferentes polimorfismos quando os oligonucleotídeos estão unidos à membrana hibridizante e hibridizados com o ADN alvo marcado.
[00131] Outro processo para determinar a presença ou a ausência de um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 ou um SNP que forme um haplótipo com este alelo indicativo é o processo de extensão de partidores que consiste em hibridizar um partidor de oligonucleotídeos marcado a um templado de ARN ou ADN e logo usar o ADN polimerase e trifosfatos deoxinucleosidos para estender o extremo 5‘ do templado. A resolução do produto da extensão do partidor marcado é realizada então por fracionamento em base a tamanho, p.ex. por electroforese via gel de poliacrilamida. Este processo é, com frequência, usado para comparar segmentos homólogos de ADN e para detectar diferenças devido a inserção ou supressão de nucleótidos. As diferenças devido a substituição de nucleótidos são detectadas já que o tamanho é o único critério usado para caracterizar o produto da extensão do partidor. Outros métodos adicionais para a genotipagem de SNP são:
[00132] Genotipagem de hibridização dinâmica específica de alelo (em inglês, DASH) (Howell W., Jobs M., Gyllensten U., Brookes A. (1999) Dynamic allele-specific hybridization. A new method for scoring single nucleotide polymorphisms. Nat Biotechnol. 17(1):87-8).
[00133] Detecção de SNP através balizas moleculares (Abravaya K., Huff J., Marshall R., Merchant B., Mullen C., Schneider G., and Robinson J. (2003) Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications. Clin Chem Lab Med. 41:468-474).
[00134] Microarrays de SNP de oligonucleotídeos de alta densidade (Rapley R., Harbron S. (Eds.) (2004) Molecular Analysis and Genome Discovery. Chichester. John Wiley & Sons Ltd.).
[00135] Endonuclease de retalho (flap) (The Invader assay for SNP genotyping. Mutat Res. 573(1-2):103-10).
[00136] No caso de que um SNP esteja localizado na região promotora, ou outra região não-codificante que tenha influência na taxa de expressão do gene que leva este SNP, os níveis de mARN ou proteína podem se ver afetados. Nesta situação, a presença de um SNP não poderá ser determinada em base à sequência deste mARN ou proteína de dito gene respectivo. No entanto, a presença deste SNP indicativo pode ser determinada de maneira indireta medindo os níveis de mARN ou proteína. Então, em outra representação da invenção, os métodos revelados aqui podem incluir um passo adicional ou alternativo de determinar os níveis de mARN ou proteína de um gene ou do produto do gene como uma medida indireta da presença de um SNP indicativo no gene de CYP1A2.
[00137] Também pode ser usada a análise de haplótipos de um ou mais sítios polimórficos na proximidade de um alelo marcador indicativo ou um SNP do gene de CYP1A2 para determinar a presença ou ausência de SNPs indicativos adicionais os quais podem incluir, por exemplo, o uso de diagramas de pedigree, técnicas moleculares e/ou estatística inferencial.
[00138] Mais ainda, qualquer dos métodos conhecidos para a genotipagem de tais SNPs (p.ex., sequenciação de ADN, técnicas de hibridização, ensaios baseados em PCR, ensaios de PCR com corantes fluorescentes e agentes desativantes (Taqman PCR), técnicas baseadas em RFLP, polimorfismo conformacional de fibra simples (em inglês, SSCP), electroforese em gel com gradiente desnaturante (em inglês, DGGE), electroforese em gel com gradiente de temperatura (em inglês, TGGE), cisão química por desalinhamento (em inglês, CMC), sistemas baseados em análise de heteroduplex, técnicas baseadas em espectroscopia de massas, ensaio de cisão invasiva, sequenciação por taxa de polimorfismos (em inglês, PRS), microarrays, um ensaio de extensão em círculo rolante, técnicas baseadas em HPLC, técnicas baseadas em DHPLC, ensaios de extensão de oligonucleotídeos (em inglês, OLA), ensaios baseados em extensão (em inglês Amplification Refractory Mutation System, ARMS), ALEX (em inglês, Amplification Refractory Mutation Linear Extension), SBCE (em inglês, Single base chain extension), um ensaio de balizas moleculares, invasor (Third wave Technologies), um ensaio de reação em cadeia de ligase, técnicas baseadas em ensaios de 5'-nuclease, electroforese hibridização com electroforese capilar (em inglês, CAE), pirosequenciação, Prova de proteína truncada (em inglês, PTT), imunoensaios, análise de haplótipo, e hibridização em fase sólida (dot blot, dot blot reverso, chips) são muito conhecidos na arte e são descritos em, por exemplo, Siitari, Nucleic acid diagnostics market, Technology Review 125/2002, ISDN 1239-758; Caplin (1999) Biochemica 1:5-8; Neville, (2002) BioTechniques 32:34-43; Underhill (197) Genome Res 7:996-1005; Oefner (2000) J Chromatogr B Biomed Sci Appl 739:345-55, e a publicação de patente No. U.S. 20010049586 e podem ser usados nos métodos da invenção.
[00139] Pode ser utilizado qualquer tecido adequado obtido por biópsia ou de outra maneira de um sujeito que sofre de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos para determinar a presença ou a ausência de um alelo marcador indicativo do gene de CYP1A2 ou de um SNP que forma um haplótipo com este alelo indicativo. As técnicas ou métodos para obter uma biópsia de um sujeito são bem conhecidos na arte. O isolamento de subcomponentes desde amostras de tecidos (p.ex., células ou ARN ou ADN) pode conseguir-se usando técnicas conhecidas na arte e aquelas descritas na seção Exemplos mais abaixo.
[00140] A presença, particularmente a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2 em combinação com o SNP rs2069514-A/G heterozigótico de CYP1A2 ou um SNP que forma um haplótipo com estes SNPs é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responderá ao tratamento descrito aqui com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina. A presença homozigótica do SNP rs2069514- G/G (ID SEC NO. 2) é uma indicação de que o indivíduo provavelmente não responderá ao tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina.
[00141] Então, a divulgação também se relaciona com um método terapêutico para aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo e/ou o tratamento de indivíduos que sofrem de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos que incluem os passos de: I) obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2 como se descreve acima; II) identificar aqueles indivíduos do passo I) que tenham o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2 ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responda positivamente ao tratamento com o ativador de receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina; III) administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico colinérgico a aqueles sujeitos identificados no passo II).
[00142] Em uma representação adicional, o passo I) descrito acima inclui ademais os passos de: obter uma amostra biológica deste indivíduo, onde esta amostra seleciona-se do grupo consistente em sangue, produto derivado de sangue (tal como capa leucocitária, soro, e plasma), linfa, urina, lágrima, saliva, fluido cérebro espinhal, soluços bucais, esputo, raízes de pelos, amostra de leucócitos ou amostras de tecido ou qualquer combinação destes, e por em contato a amostra biológica com um reativo capaz de detectar o (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs.
[00143] O reativo, agente ou aparelho com o qual se contata a amostra biológica pode ser, por exemplo, partidor ou partidores para PCR/sequenciação, nucleótidos e enzimas adequadas para amplificar e/ou sequenciar e/ou marcar o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs na amostra, uma enzima de restrição, e/ou um microarray.
[00144] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" no contexto de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva como se usa aqui se refere a uma quantidade do ingrediente ativo (p.ex. um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina e/ou um segundo potenciador cognitivo como o que se descreve aqui) o qual, quando se administra a um sujeito, é suficiente para prover um benefício terapêutico, p.ex., é suficiente para tratar deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos, particularmente para aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo. Em outro aspecto da invenção, a deficiência ou disfunção cognitiva, transtorno psicótico ou neurodegenerativo é uma doença mental ou um déficit adquirido em uma ou mais funções da memória, resolução de problemas, orientação e/ou abstração, particularmente pronunciado em memória verbal, funções executivas, atenção e vigilância, fluência verbal e velocidade motora. Em uma representação adicional as deficiências ou disfunção cognitiva, transtorno psicótico e/ou neurodegenerativo é uma deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
[00145] Administração de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina refere-se com a administração de um agonista ou de um modulador alostérico positivo do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina, particularmente a compostos de baixo peso molecular que são selecionados do grupo P1. Alternativamente, o método terapêutico de aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo e/ou o tratamento de indivíduos que sofrem de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos inclui o passo de administrar um agonista do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina como o que se revela na fórmula (I), ou um composto selecionado do grupo P1.
[00146] “Sais farmacologicamente aceitáveis” são conhecidos no campo (p.ex. S.M. Berge, e cols, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; e “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH e VHCA: Zurich, 2002). Sal farmacologicamente aceitável entende-se que é um sal em uma forma libre que não é tóxica, biologicamente intolerável, ou de alguma maneira biologicamente não desejável. Os sais farmacologicamente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente efetivos e adequados para o contato com os tecidos dos pacientes sem que apresentem toxicidade, irritação, ou uma resposta alérgica.
[00147] Em outra representação, nos métodos revelados do tratamento um segundo potenciador cognitivo ou um composto terapêutico que é útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos, tais como antipsicóticos convencionais ou antipsicóticos atípicos, pode ser administrado. De preferência, se usa uma combinação que seja uma composição farmacêutica o uma preparação farmacêutica combinada. Esta composição farmacêutica pode ser administrada junta, uma despois da outra ou separadamente em uma unidade de dosagem combinada.
[00148] Em outro aspecto dos métodos revelados, a dose do ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina a ser administrada é desde ao redor de 1 mg até ao redor de 100 mg por dia. Alternativamente, a dose administrada é desde ao redor de 2 mg até ao redor de 100 mg, ou ao redor de 3 mg até ao redor de 90 mg, ou ao redor de 4 mg até ao redor de 80 mg, ou ao redor de 5 mg até ao redor de 70 mg, ou ao redor de 6 mg até ao redor de 60 mg, ou ao redor de 7 mg até ao redor de 50 mg, ou ao redor de 8 mg até ao redor de 40 mg, ou ao redor de 9 mg até ao redor de 35 mg, ou ao redor de 10 mg até ao redor de 30 mg por dia, ou ao redor de 5 mg até ao redor de 10 mg, ou ao redor de 10 mg até ao redor de 15mg, ou ao redor de 15 mg até ao redor de 20 mg, ou ao redor de 20 mg até ao redor de 25 mg por dia. Em uma representação destes aspectos, o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina é um agonista do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina.
[00149] Outra representação da divulgação relaciona-se com o uso de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina como se descreve acima para o tratamento de um paciente com deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está envolvida, onde o paciente que é suscetível ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina foi selecionado de acordo aos métodos descritos acima.
[00150] Ainda mais, a divulgação relaciona-se com pelo menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2), ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs para determinar se um indivíduo responderá a (a) o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina joga um papel, ou está envolvida, ou (b) o aumento de habilidades cognitivas por um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina. Uma pessoa capacitada está ciente dos métodos e técnicas para desenhar sondas adequadas.
[00151] Em outro aspecto, a divulgação relaciona-se com um kit que inclui ao menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1), ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2), ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs. Preferencialmente, este kit é um kit para o diagnóstico do grau de resposta ao tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou condições nas quais a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está envolvida com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina, incluindo meios para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1), ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2), ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs, e instruções em relação de como usar este kit.
[00152] Outro aspecto adicional da divulgação relaciona-se com o uso de um kit, de preferência o kit revelado acima, o que é adequado para qualquer dos métodos ou usos descritos acima, onde este kit inclui pelo menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1), ou o (ii) SNP rs2069514-G (SEC ID NO. 2), ou o (iii) SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento destes SNPs. Em uma representação adequada, o kit usado tal como o descrito acima, inclui sondas de oligonucleotídeos.
[00153] Os níveis atuais de dosagem dos agentes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de maneira tal de obter uma quantidade do agente ativo que seja efetiva para conseguir a resposta terapêutica desejada em um paciente, composição, e modo de administração em particular, sem que chegue a ser tóxico para o paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores farmacocinéticos incluindo a atividade das composições particulares da presente invenção utilizadas, o do éster, sal ou amida destas, o caminho de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto em particular, a duração do tratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com as composições particulares empregadas, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica prévia do paciente a ser tratado, e fatores similares que são conhecidos nas artes médicas.
[00154] A administração de uma "dosagem terapeuticamente efetiva" de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina incluído nas composições da invenção podem resultar em uma diminuição da severidade dos sintomas da doença, um aumento da frequência e duração dos períodos livres de sintomas, ou uma prevenção das deficiências ou descapacitados produtos da doença p.ex. um aumento nas habilidades cognitivas.
[00155] Uma composição da atual invenção pode ser administrada por uma ou mais vias de administração usando um ou mais de uma variedade de métodos conhecidos na arte. Como poderá ser apreciada por uma pessoa capacitada, a via e/ou modo de administração variará dependendo dos resultados desejados. As vias de administração podem incluir intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea, espinal ou outras vias parenterais de administração, por exemplo, por injeção ou infusão. A frase "administração parentérica" como se usa aqui significa modos de administração diferentes que administração enteral ou tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinal, epidural e intraesternal. Alternativamente, uma composição pode ser administrada por uma via não parenteral tal como tópica ou uma via de administração epidérmica ou mucosa, por exemplo, intranasal, oral, vaginal, retal, sublingual ou tópica.
[00156] Os compostos ativos podem ser preparados com veículos que protegerão ao composto de uma liberação muito rápida, tais como as formulações de liberação controlada, que incluem implantes, sistemas transdérmicos, e sistemas de envio micro encapsulados. Podem ser usados polímeros biocompatíveis e biodegradáveis, tais como etilvinilacetato, polianidros, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoesteres, e ácido poliláctico. Muitos métodos para a preparação destas formulações são patenteadas ou são conhecidas por aqueles com habilidades na arte. Ver, p.ex. Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
[00157] As composições terapêuticas preferidas são composições de administração oral ou transdérmica.
[00158] Uma composição para a administração enteral ou parenteral é, por exemplo, uma forma unitária de dosagem, tal como um tablete recoberto de açúcar, um tablete, uma cápsula, um supositório ou uma ampola. O conteúdo unitário de ingredientes ativos em uma dose individual pode não constituir uma quantidade terapeuticamente efetiva, já que esta quantidade pode ser alcançada pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. Uma composição de acordo à invenção pode conter, p.ex., desde ao redor de um 10% até ao redor de um 100%, preferencialmente desde ao redor de um 20% até ao redor de um 60%, de ingredientes ativos.
[00159] Se não se indica o contrário, uma composição farmacêutica em concordância com esta invenção é preparada de uma maneira conhecida per se, p.ex. por meios de mistura convencional, granulado, revestimento de açúcar, e processos de dissolução y de liofilização. Para preparar uma composição em uma forma de dosagem oral, pode ser usado qualquer dos meios farmacêuticos usuais, por exemplo, água, glicóis, azeites, álcoois, veículos, tais como amido, açúcares, ou celulose micro cristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e similares. Devido a sua facilidade de administração, os tabletes e cápsulas representam as formas mais vantajosas de unidades de dosagem unitária, e nas quais obviamente se empregam veículos farmacêuticos sólidos.
[00160] Representações adicionais da invenção:
[00161] Representação 1: Uma composição que inclui um ativador receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina para seu uso no tratamento de transtornos cognitivos, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos em uma população selecionada, onde a população é selecionada na base de ter ao menos um SNP indicativo do citocromo P450 1A2 humano (CYP1A2).
[00162] Representação 2: Uma composição de acordo com a representação 1, onde as deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos são condições nas quais a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está envolvida.
[00163] Representação 3: Composições de acordo com a representação 1 e 2, onde as deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos são selecionados do grupo consistente em deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
[00164] Representação 4: Composições de acordo às representações 1 a 3, onde o SNP indicativo de CYP1A2 é o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs
[00165] Representação 5: Composições de acordo a qualquer das representações 1 a 4, onde os pacientes selecionados são homozigóticos para o SNP indicativo de CYP1A2 rs2069514-A/A (ID SEC NO. 1) ou os correspondentes haplótipos indicativos de SNP de CYP1A2, ou heterozigóticos para o SNP indicativo de CYP1A2 rs2069514-A/G ou os correspondentes haplótipos indicativos de SNP de CYP1A2.
[00166] Representação 6: Uma composição de acordo com as representações 1 a 5, onde o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina é um composto de fórmula (I)
Figure img0026
onde Li é -CH2-; L2 é -CH2- ou -CH2-CH2-; e L3 é -CH2- ou -CH(CHs)- ; ou Li é -CH2-CH2-; L2 é -CH2-; e L3 é -CH2-CH2-; L4 é um grupo selecionado de
Figure img0027
onde o enlace marcado com um asterisco está unido ao motivo azabicicloalquilo; Ri é hidrogênio ou alquilo Ci-4; Xi é -O- ou -NH-; A2 é selecionado de
Figure img0028
onde o enlace marcado com o asterisco está unido a X1;
[00167] A1 é um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de cinco a dez membros o que pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de 2 átomos de enxofre, e onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou mais vezes por R2, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo; cada R2 independentemente é alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, halogéneo, ciano ou um sistema de anel monocíclico de três a seis membros no qual pode ser aromático, saturado ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e onde cada sistema de anel pode conter não mais de 2 átomos de oxigênio e não mais de 2 átomos de enxofre, e onde cada sistema de anel pode estar substituído uma ou mais vezes por alquilo C1-6, halogéneoalquilo C1-6, alcóxi C1-6, halogéneo alcóxi C1-6, halogêneo ou ciano, e onde um substituinte de um nitrogênio no sistema de anel heterocíclico pode não ser halogéneo;
[00168] ou dois R2 em átomos de anéis adjacentes que formam um grupo alquileno C3-4, onde 1-2 átomos de carbono podem ser substituídos por X2, e onde o grupo alquileno C3-4 pode ser substituído uma ou mais vezes com R3; cada X2 independentemente é -O- ou -N(R4)-; cada R4 independentemente é hidrogênio ou C1-6alkyl; e cada R3 independentemente é halogéneo ou alquilo C1-6; em uma forma de base livre ou em uma forma de sal ácido.
[00169] Representação 7: Uma composição de acordo com a representação 6, onde o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina é usado na forma de uma base livre ou um sal ácido farmacologicamente aceitável.
[00170] Representação 8: Uma composição de acordo com a representação 7, que inclui o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina na forma de uma base livre ou um sal ácido farmacologicamente aceitável, em associação com um veículo farmacêutico ou um diluente.
[00171] Representação 9: Uma composição de acordo às representações 1 a 8, que inclui ademais um segundo potenciador cognitivo ou um composto terapêutico útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos.
[00172] Representação 10: A composição da representação 9, onde o segundo potenciador cognitivo ou um composto terapêutico útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos é um antipsicótico convencional ou um antipsicótico atípico.
[00173] Representação 11: Um método para predizer o grau de resposta terapêutica de um indivíduo ou um grupo de indivíduos ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina para aumentar as habilidades cognitivas e/ou o tratamento para uma deficiência cognitiva, transtorno psicótico e/ou neurodegenerativo que inclui os passos de: I. obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2; e II. identificar aqueles indivíduos do passo I. que portem o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2 ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou os correspondentes haplótipos de SNP, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou os correspondentes haplótipos de SNP, é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responderá ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
[00174] Representação 12: Um método terapêutico para aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo e/ou para o tratamento de uma deficiência cognitiva, um transtorno psicótico e/ou neurodegenerativo que inclui os passos de: I. obter o genótipo do indivíduo no locus genético do gene de CYP1A2; e II. identificar aqueles indivíduos do passo III) que tenham o SNP rs2069514-A (ID SEC NO. 1) de CYP1A2 ou o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) ou um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs, onde a presença homozigótica do SNP rs2069514-A/A de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente, ou a presença heterozigótica do SNP rs2069514-A/G de CYP1A2 ou o haplótipo de SNP correspondente é uma indicação de que o indivíduo provavelmente responda positivamente ao tratamento com o ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina; e III. administrar uma quantidade terapêutica efetiva de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina a aqueles sujeitos identificados no passo II.
[00175] Representação 13: O método de acordo às representações 11 a 12, onde além do passo I, inclui-se os passos adicionais de obter uma amostra biológica deste indivíduo, onde esta amostra é selecionada do grupo consistente em sangue, produto derivado de sangue (tal como capa leucocitária, soro, e plasma), linfa, urina, lágrima, saliva, fluido cérebro espinhal, soluços bucais, esputo, raízes de pelos, amostra de leucócitos ou amostras de tecido ou qualquer combinação destes, e colocar em contato a amostra biológica do passo VI. com um reativo capaz de detectar o (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs.
[00176] Representação 14: Um método de acordo com as representações 11 a 13, que inclui, além disso, como primeiro passo a seleção de pacientes que sofrem de uma deficiência cognitiva, um transtorno psicótico e/ou neurodegenerativo.
[00177] Representação 15: O método de acordo com a representação 14, onde as deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos são selecionados do grupo consistente em deficiência cognitiva leve, doença de Alzheimer, demência por doença de Parkinson, demência de corpos de Lewy, esquizofrenia, demência vascular, demência associada a AIDS, demência senil, deficiência cognitiva leve relacionada com a idade (MCI), deficiência na memória associada com a idade, autismo, demências na degeneração do lóbulo frontal, derrame cerebral, transtornos degenerativos dos gânglios basais, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, transtornos tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
[00178] Representação 16: O método de acordo com as representações 11 a 15, onde a presença de VI. (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs é determinado usando ao menos um oligonucleotídeo que hibridiza especificamente regiões específicas da molécula de ácido nucleico que leva este SNP ou SNPs.
[00179] Representação 17: O método de acordo à representação 16, onde a presença destes SNPs é detectada com partidores de sequência específica (em inglês SSP), tipificação com oligonucleotídeos de sequência específica (em inglês SSO), tipificação baseada em sequência (em inglês SBT), amplificação de ADN tal como a reação de polimerase em cadeia (PCR), análise de microarray (chip de ADN), análise de northern blot, ou PCR com transcriptase reversa (RT-PCR).
[00180] Representação 18: O método das representações 12 a 17, onde o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina é o ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina da representação 6.
[00181] Representação 19: O método das representações 12 a 18, onde um segundo potenciador cognitivo ou composto terapêutico é útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos é administrado.
[00182] Representação 20: O método da representação 19, onde o segundo potenciador cognitivo ou composto terapêutico que é útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos é selecionado do grupo de compostos listados na representação 10.
[00183] Representação 21: O método de acordo a qualquer das representações 12 a 18, onde a dose a administrar do ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina é desde ao redor de 2 mg até ao redor de 100 mg por dia.
[00184] Representação 22: O uso de um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina para o tratamento de um paciente com deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga uma função ou está implicada, onde o paciente foi selecionado de acordo aos métodos das representações 11 a 17 como respondedor ao tratamento com este ativador.
[00185] Representação 23: O uso de ao menos uma sonda para detectar (i) SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs para determinar se um individuo responderá (a) ao tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou doenças neurodegenerativas ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina joga um papel, ou está envolvida, ou (b) o aumento de habilidades cognitivas por um ativador do receptor alfa 7 nicotínico para acetilcolina.
[00186] Representação 24: Um kit para o diagnóstico do grau de resposta de um indivíduo ao tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou condições nas quais a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está implicada por um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina, o que inclui meios para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs, e instruções de como usar este kit.
[00187] Representação 25: O uso de um kit adequado para qualquer dos métodos ou usos das representações 11 a 23, onde este kit inclui ao menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs.
[00188] Representação 26: O uso de acordo a qualquer uma das representações 22, 23 e 25 ou o kit de acordo à representação 24, onde cada sonda é um oligonucleotídeo.
[00189] Representação 27: O uso de acordo às representações 22, 23 e 25, onde o kit de acordo à representação 24 é usado.
[00190] Representação 28: Um kit para o diagnóstico do grau de resposta de um indivíduo ao tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou uma condição na qual a ativação do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina joga um papel ou está implicada por um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina, que inclui os meios para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs.
[00191] Representação 29: O uso de um kit adequado para qualquer um dos métodos ou usos das representações 11 a 23, onde este kit inclui ao menos uma sonda para detectar (i) o SNP rs2069514-A (ID SEC NO.1) de CYP1A2, ou (ii) o SNP rs2069514-G (ID SEC NO. 2) de CYP1A2, ou (iii) um SNP que forme um haplótipo com estes SNPs ou um SNP no mesmo desequilíbrio de ligamento com estes SNPs.
[00192] Representação 30: O uso de acordo a qualquer uma das representações 22, 23 e 25 ou kit de acordo à representação 28, onde cada sonda é um oligonucleotídeo.
[00193] Representação 31: O uso de acordo às representações 22, 23 e 25, onde o kit de acordo à representação 28 é usado.
[00194] SEQUÊNCIAS
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
[00195] EXEMPLOS
[00196] Metodologia Geral
[00197] Para medir o efeito do tratamento com um ativador do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina nas habilidades cognitivas de pacientes esquizofrênicos, aplicou-se uma bateria de provas cognitivas (CogState™) de curta duração (como se descreve em detalhe mais abaixo) permitindo medições em múltiplos pontos temporais durante o período de tratamento (Pietrzak, e cols 2009; Maruff, e cols 2009).
[00198] Prova de Aprendizagem Contínuo Pareado Associado (em inglês Continuous Paired Associate Learning, CPAL)
[00199] A prova de CPAL é uma prova validada que mede a memória episódica visual (aprendizagem associada). Esta prova tem sido usada previamente em esquizofrenia. Antes de começar a prova, o supervisor lê as instruções completas ao paciente do texto de supervisor. Na prova de CPAL, os participantes devem aprender uma série de associações entre um grupo de padrões e locações difíceis de verbalizar. Na fase de apresentação da prova, o padrão aparece em uma locação e se pede ao sujeito que comprove que viu o padrão tocando a locação na qual aparece. Nesta etapa da prova o paciente também observará que existem duas locações nas quais não aparece nenhum padrão (locações distrativas). Os padrões são apresentados ao azar, no entanto, uma vez apresentados os padrões permanecem na mesma locação durante a prova. Na fase de aprendizagem da prova, os pacientes devem colocar cada um dos oito padrões em suas locações corretas. Devem fazer isto em seis rodadas. Na primeira rodada um dos padrões apresenta-se na locação central e ser-lhe-á pedido ao sujeito que lembre a locação na qual foi mostrada. O sujeito indica a locação tocando. Se tocar uma locação incorreta, ativa-se um sinal visual e auditivo (e aparece uma cruz vermelha sobre a locação e se apresenta um som de campainha). Logo pede-se ao paciente que escolha uma segunda locação. Este processo continua até que o paciente tenha colocado corretamente uma totalidade de quatro brancos em suas locações corretas. Uma vez que foram colocados os oito padrões de maneira correta, começa a segunda rodada. Na segunda rodada os padrões permanecem nas mesmas locações, mas sua ordem de apresentação no centro da tela é diferente ao da primeira rodada (ao azar). O processo de colocar cada branco na locação correta procede como se fez na primeira rodada. Quando a segunda rodada está completa, o mesmo processo é repetido. À medida que as rodadas progridem, diminui o número de erros feitos ao colocar padrões em sua locação correta. O tempo de administração é aproximadamente 5 minutos em voluntários sãos. Nos pacientes com esquizofrenia, se espera que completem a prova em torno de 12 minutos.
[00200] Métodos estatísticos para análise farmacodinâmicos
[00201] A medição da atividade obteve-se através de uma análise estatística post dose da Área Baixo a Curva Efeito (em inglês, Area Under the Effect Curve, AUEC) 4-10 em CPAL da seguinte maneira: as variáveis foram analisadas separadamente por meio de um modelo de efeito linear misto ajustado à escala pelo valor da linha basal específico para o período, sendo o grupo de tratamento, o período, e a sequência os efeitos fixos, e o paciente como o efeito ao azar. O valor da linha basal específico para o período obteve-se do promédio dos valores específicos do período do Dia 1 e do valor pré-dose. A diferença de tratamento média (e seu IC 95%) entre cada grupo de dose B-5 e seu placebo obteve-se do modelo. O tamanho do efeito obteve-se dividindo a diferença de tratamento média (e seu IC 95%) pela raiz quadrada do dobro da variância estimada do erro residual. A atividade, como se definiu no parágrafo mais acima, mediu-se desde o tamanho do efeito de CPAL.
[00202] Exemplo 1: Configuração de um estudo para identificar se existe um subgrupo de pacientes que responda ao tratamento com B-5.
[00203] Em uma tentativa de identificar um subgrupo de pacientes que responda ao tratamento com B-5, realizou-se um estudo em uma população de 29 indivíduos usando a prova de CPAL. O propósito foi investigar a relação entre as variantes genéticas de rs2069514 (IDs SEC NO. 1 e 2) no gene de CYP1A2 e a eficácia de B-5. No estudo, usou-se B-5 mono-fumarato na forma de cápsulas de gelatina dura como se descreve no Exemplo E.
[00204] Amostras Clínicas: Extraiu-se ADN genômico de 29 indivíduos de sangue completa de acordo às instruções de Gentra Systems, Inc. (Minneapolis, MN).
[00205] Ensaio de Genotipagem: Um total de 29 amostras de ADN foram genotipadas para rs2069514 (IDs SEC NO. 1 e 2) no gene de CYP1A2. O ensaio de genotipagem realizou-se utilizando ensaios-por-desenho e ensaios-em-demanda TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) em um sequenciador ABI 7900. Estes ensaios de genotipagem usaram 1 ng de ADN genômico de acordo às instruções do fabricante.
[00206] Análise estatístico: Usou-se um modelo de efeito misto que incluiu a sequência, período e tratamento como efeitos fixos, o valor da linha basal como covariável e o sujeito como efeito variável. O tamanho do efeito determinou-se pela diferença se nas médias estimadas do tratamento B-5-Placebo dividido pela raiz quadrada do dobro da variância estimada do erro residual. A severidade da linha basal da enfermidade foi analisada por ANCOVA (análise de covariância) ajustado para idade, gênero, anos de educação, e histórico de hábito tabágico.
[00207] Resultados: Os pacientes que eram homozigotos ou heterozigotos para a variante "A" (ID SEC NO. 1) do SNP rs2069514-(A/A ou A/G) de CYP1A2 mostrou uma resposta significativa a B-5 en "aprendizagem e memória visual" (CPAL) comparado com o grupo placebo (2 mg: p=0,018; 15 mg: p=0,0023 e 100 mg: p=0,0043), como pode se observar na Tabela 1. O tamanho do efeito nos três braços de tratamento foi de 0,68; 0,91 e 0,83, respectivamente. Em contraste, os pacientes que eram homozigotos para a variante "G" (ID SEC NO: 2) do SNP rs2069514-G/G de CYP1A2 não mostraram nenhuma melhoria significativa na função cognitiva, como pode se apreciar na Tabela 2. Os resultados mostraram que os genótipos “AA” e “AG” do SNP rs2069514 de CYP1A2 é um marcador preditivo da resposta clínica a B-5 em pacientes com esquizofrenia. Outra maneira de dizer isto é que o genótipo “GG” do SNP rs2069514-G de CYP1A2 (ID SEC NO. 2) é um marcador preditivo negativo para a resposta clínica para B-5 em pacientes com esquizofrenia.
[00208] Tabela 1: Ponto de corte primário clínico de medição CPAL da bateria de provas CogState™ para os genótipos AA+AG de CYP1A2 (n=14)
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
[00209] A seguinte seção revela aspectos adicionais relacionados com esta tecnologia:
[00210] Exemplo A:Preparação de 5-cloro-2-(4- metilfenil)piridina:
[00211] Suspendem-se baixo nitrogênio 2,5-dicloro-piridina (40g, 270 mmol), ácido 4-metilfenilborônico (39 g, 289 mmol) e dicloreto de bistrifenilfosfina-paládio(II) (1,14g; 1,6mmol); suspendem-se em água (258g) / THF (117g) por aprox. 30 min a 35-55°C. Agrega-se uma solução de fosfato de tripotássio (143,4g, 676 mmol) em água (143g) a 35-55°C durante aprox. 60-120 min e logo mantem-se a 55°C por outros aprox. 30- 45 min. Agrega-se mais fosfato de tripotássio (22,9g; 108mmol) em água (22,9g) por um período de aprox. 30 min e a temperatura eleva-se a 55-60°C para completar a reação dentro de aprox. outras 2h.
[00212] Para a remoção extractiva de paládio agregou-se uma solução de cisteína (ca.16g) em água (115 g) à mistura de reação a 60-55°C.
[00213] Depois de aprox. 1h a 55°C a mistura de reação bifásica foi clarificada por filtração sobre um Cellflock de filtrado (2-5g) e para lavar usou-se uma mistura de THF/água (110 g/75g). As camadas dos filtrados combinados foram separadas a 25°C e extraiu-se o sal contido na fase aquosa com THF (1x57g). As camadas de THF combinadas foram diluídas com etanol (195g) e concentraram-se por destilação baixo pressão (300-200mbar) em uma temperatura de 45°C em ordem de remover a massa de THF (175-250g). Ao produto restante agregou-se uma solução de etanol adicional (97g) e logo se agregou água a 45-55°C (565g) de maneira gradual em um período de aprox. 60 min para induzir e manter a cristalização. Logo de 30 min a temperatura abaixou a aprox. 20°C e aprox. 90 -120 min e logo de outra hora a esta temperatura coletaram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com etanol/água 1:2 e secaram-se baixo pressão reduzida para obter 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina (52,5g; 95% do valor teórico; pureza>95%; Pd <25ppm).
[00214] Exemplo B: Preparação de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano em forma livre e em forma de sal de fumarato
[00215] Exemplo B1: Formação da forma livre:
[00216] Baixo nitrogênio foi acrescentada uma solução de potássio terc-butóxido (210g; 0,375mol) e THF a 20% a 3R- quinuclidinol (43,8g; 0,34mol) em DMSO (792g) a aprox. 40 45°C baixo pressão reduzida e foi destilado o solvente THF. Foi elevada a temperatura da mistura de reação a 90°C e foi agregada de forma gradual 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina (61,2g; 0.30mol) sólido em pelo menos 4 porções. Foi elevada ainda mais a temperatura a aprox. 100-105°C e logo de ao menos 3 horas a esta temperatura foi completada a reação a (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano.
[00217] Foi acrescentada água (150 g) à mistura de reação a 60-25°C e a temperatura foi descida de forma gradual até aprox. 20°C em aprox. 60 min e foi acrescentada mais água (210g). Logo de pelo menos outras 2 horas nesta temperatura foram coletados os sólidos finos por filtração, foram lavados sucessivamente com DMSO/água (aprox. 322g; mistura 2:1), água (500g) e água/etanol (aprox. 500g; mistura 9:1) e foram secados a 60°C baixo pressão reduzida para obter (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano (56,3 g, 63% do valor teórico).
[00218] Exemplo B2: Formação do sal de fumarato:
[00219] Para limpar uma solução de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo [2.2.2] octano (39,6g; 0,135 mol) e ácido fumárico (16,4g; 0,141 mol) em etanol (330g) / água (21g) a 65°C, agregou-se terc-butilmetiléter (142,5g) e a mistura de reação esfriou-se a 23°C em aprox. 60min. Agregou-se mais terc-butilmetiléter (170,6g). Depois de pelo menos outras 2 horas os sólidos foram coletados por filtração, lavados com etanol/ terc-butilmetiléter (mistura 153 g; 1,1) e secado a 55-60°C baixo pressão reduzida para obter (R)-3-(6-(4-metilfenyl)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano hidrogenofumarato (43,8g, 79% de valor teórico).
[00220] Exemplo C: Preparação de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano em forma livre e em forma de sal de fumarato
[00221] Exemplo C1: Formação da forma livre:
[00222] Sob nitrogênio, foi acrescentado a 3R-quinuclidinol (41,4g; 0,325mol) em DMSO (320g) uma solução de 5-cloro-2- (4-metilfenil) piridina (51g; 0,250mol) em tolueno (201g). Foi elevada a temperatura de forma gradual até aprox. 100-105°C enquanto que a água residual, se houvesse, foi removida por refluxo sob pressão baixa em um coletor de água por 45 min. Depois de um período de aprox. 90 min, foi acrescentada uma solução de aprox. 20% THF de terc-butóxido de potássio (158,8g 0,283mol) de maneira contínua enquanto o solvente de THF foi destilado de forma gradual. Depois de outras 2-5 horas à aprox. 100-105°C foi completada a reação a (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano. Foi acrescentada água (293g) à mistura de reação a 60-25°C. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada com água (2x42g). A solução de tolueno foi secada a 60°C por refluxo sob pressão reduzida em um coletor de água por aprox. 45-60 min.
[00223] Exemplo C2: Formação do sal de fumarato:
[00224] Acrescentaram-se de forma gradual à solução de tolueno do Exemplo C1, a 50-55°C, uma suspensão de ácido fumárico (26,1g; 0.9eq) em EtOH a 94% (22g) e tolueno (97g). Acrescentou-se mais tolueno (97g) para lavar e depois de outros 30-60 min a 55°C a temperatura baixou-se de forma gradual até aprox. 20°C em aprox. 120-180 min. Depois de pelo menos 1 hora coletaram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com água saturada com tolueno (2x104g) e secaram-se a 60°C sob pressão reduzida para obter (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-oloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano hidrogenofumarato (84,8g; 82% do valor teórico, baseado na quantidade de 5-cloro-2-(4- metilfenil)piridina usada no Exemplo C1).
[00225] Exemplo D: Preparação do sal de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano em sua forma cristalina
[00226] Suspenderam-se 500 mg de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano em sua forma de base livre em 20 ml de isopropanol. Agregou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico. A solução resultante agitou-se a temperatura ambiente por 14 horas. O precipitado foi coletado por filtração.
[00227] Exemplo D1: Preparação do sal de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza- biciclo[2.2.2]octano em sua forma cristalina por semeadura cristalização
[00228] Dissolveram-se 7,3 g de mono-fumarato de (R)-3-(6- (4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo [2.2.2]octano (pureza>98%; preparado como é descrito p.ex. no Exemplo C2) em etanol (42,9g)/isopropanol (8,5g)/água (7,2g) ao redor de 50°C, clarificou-se por filtração e agregou-se a esta temperatura de maneira gradual em um período de ao redor de 8 horas a terc-butilmetiléter (118,4g) a uma temperatura de ao redor de 50°C. Depois que foi agregado ao redor do 25% do filtrado, agregou-se uma suspensão ultra-sônica de cristais semente do mono-fumarato de (R)-3-(6-(4- metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (6mg, preparado p.ex. como se descreve no Exemplo C2) em isopropanol (0,1 ml) para induzir a cristalização. O produto da suspensão manteve-se por outra hora a 50°C e esfriou-se a 0°C em um período de 8 horas. Depois de outra hora mais a esta temperatura os sólidos foram isolados por filtração, lavados com isopropanol/terc-butilmetiléter (40ml, mistura 1:1) e secados ao redor de 50°C baixo pressão reduzida para obter o mono-fumarato de (R)-3-(6-(4- metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (5,85 g; 81% do valor teórico; pureza >99.5%).
[00229] Exemplo E: Cápsulas duras:
[00230] Podem preparar-se cápsulas de gelatina dura, cada uma incluindo como ingrediente ativo 0,5; 5 ou 25 mg do mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)- 1-aza-biciclo[2.2.2] octano da seguinte maneira:
Figure img0040
Figure img0041
* removida durante o processo
[00231] Processo de preparação: misturaram-se em seco o mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, monohidrato de lactose, celulose micro cristalina; uma porção de croscarmelose de sódio e hipromelosa em um misturador de alta velocidade, e agregou-se um fluido granulante (água purificada). Uma vez completada a granulação, os grânulos molhados secaram-se em uma secadora horizontal de fluidos e os grânulos secos foram moidos. A croscarmelose de sódio e o dióxido de silício coloidal remanentes foram passados através de um tamis adequado e agregados ao material granulado seco e misturado em um recipiente adequado. Isto conseguiu-se ao co-tamisar a croscarmelose de sódio e o dióxido de silício coloidal com uma porção de grânulos moídos através de um tamis adequado e sobre um recipiente. De forma similar, a quantidade requerida de estereato de magnésio tamisado foi agregada à massa de grânulo e logo misturada no mesmo recipiente. A mistura final foi encapsulada usando uma máquina automática. A taxa de peso da cápsula cheia em relação a cápsula vazia foi de 2:1.
[00232] Exemplo F: Tabletes
[00233] Exemplo F1: Tabletes recobertas com película
[00234] Tabletes recobertas com película que contem p.ex. 0,5 mg del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano podem-se preparar da seguinte maneira:
[00235] Preparação da pré-mistura:
[00236] Pesar o mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p.ex. aprox. 0,7%) e a maizena (p.ex. aprox. 13%), misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações), passa-se através de um tamis de aprox. 0,25-1,0 mm de tamanho de rede. Misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações).
[00237] Preparação da mistura final:
[00238] À pré-mistura apresentada acima agregar celulose micro cristalina (p.ex. aprox. 25%), lactose atomizada (p.ex. approx. 68%), carboximetilcelulose de sódio XL (p.ex. aprox. 2%) e Aerosil (p.ex. aprox. 0,5%) e misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações). Passar esta mistura através de um tamis de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede e misturar de novo (aprox. 100-300 rotações).
[00239] Agregar o estearil-fumarato de sódio (p.ex. aprox. 1,5%) através de um tamis de mão de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede em um misturador de tambor (aprox. 30-150 rotações).
[00240] Compressão:
[00241] Em uma prensa rotatória comprimem-se a mistura apresentada acima à núcleos de aprox. 100mg, usando uma ferramenta específica de dosagem (p.ex. aprox. 6mm, redondo, curvo).
[00242] Recobrimento:
[00243] Preparar uma suspensão em água com pré-misturas básicas para recobrimento, preta, vermelha, amarela e/ou branca. Recobrir os núcleos mencionados acima em uma bateia de recobrimento perfurada, e secar.
[00244] Exemplo F2: tablete recoberta com película de bicamada
[00245] Tabletes recobertas com película de bicamada que contem p.ex. 2,5 mg del mono-fumarato de (R)-3-(6-(4- metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano pode ser preparado da seguinte maneira:
[00246] Mistura ativa final:
[00247] Pesar o mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin- 3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p.ex. aprox. 15,5%), celulose micro cristalina (p.ex. aprox. 25%), lactose atomizada (p.ex. aprox. 53%), carboximetilcelulose de sódio XL (p.ex. aprox. 3%) e Aerosil (p.ex. aprox. 0,5%) e misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações). Passar esta mistura através de um tamis de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede e misturar de novo (aprox. 100-300 rotações).
[00248] Agregar o estearil-fumarato de sódio (p.ex. aprox. 3%) através de um tamis de mão de aprox. 0,5-10 mm de tamanho de rede em um misturador de tambor (aprox. 30-150 rotações).
[00249] Mistura placebo final:
[00250] Pesar celulose micro cristalina (p.ex. aprox. 26%), lactose atomizada (p.ex. aprox. 69%), carboximetilcelulose de sódio XL (p.ex. aprox. 1,9%) e Aerosil (p.ex. aprox. 0,5%) e misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações). Passar esta mistura através de um tamis de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede e misturar de novo (aprox. 100-300 rotações).
[00251] Agregar o estearil-fumarato de sódio (p.ex. aprox. 3%) através de um tamis de mão de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede em um misturador de tambor (aprox. 30-150 rotações).
[00252] Compressão:
[00253] Em uma prensa rotatória comprimem-se as misturas finais de acima a um núcleo de tablete de bicamada de aprox. 100mg com uma camada placebo (aprox. 77,5mg) e uma camada ativa (aprox. 22,5mg), usando uma ferramenta específica de dosagem (p.ex. aprox. 6mm, redonda, curva).
[00254] Recobrimento:
[00255] Preparar uma suspensão em água com pré-misturas básicas para recobrimento, preta, vermelha, amarela e/ou branca. Recobrir os núcleos mencionados acima em uma bateia de recobrimento perfurada, e secar.
[00256] Exemplo F3: Tablete recoberta com película
[00257] Tabletes recobertas com película que contem p.ex. 50 mg de mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin- 3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano pode ser preparado da seguinte maneira:
[00258] Mistura final:
[00259] Pesar o mono-fumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)- piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p.ex. aprox. 15.5%), celulose micro cristalina (p.ex. aprox. 25%), lactose atomizada (p.ex. aprox. 53%), carboximetilcelulose de sódio XL (p.ex. aprox. 3%) e Aerosil (p.ex. aprox. 0,5%) e misturar em um misturador de tambor (aprox. 100-300 rotações). Passar esta mistura através de um tamis de aprox. 0,5-1,0 mm de tamanho de rede e misturar de novo (aprox. 100-300 rotações).
[00260] Adicionar o estearil-fumarato de sódio (p.ex. aprox. 3%) através de um tamis de mão de aprox. 0,5-10 mm de tamanho de rede em um misturador de tambor (aprox. 30-150 rotações).
[00261] Compressão:
[00262] Em uma prensa rotatória comprime-se a mistura final de cima a núcleos usando uma ferramenta específica de dosagem (p.ex. aprox. 15*5,9mm, redondo, curvo).
[00263] Recobrimento:
[00264] Preparar uma suspensão em água com pré-misturas básicas para recobrimento, preta, vermelha, amarela e/ou branca. Recobrir os núcleos mencionados acima em uma bateia de recobrimento perfurada, e secar.
[00265] Referências
[00266] 1. Chini B, Raimond E, Elgoyhen AB, Moralli D, Balzaretti M, Heinemann S (1994). - Molecular cloning and chromosomal localization of the human alpha 7-nicotinic receptor subunit gene (CHRNA7). Genomics 19: 379-381.
[00267] 2. Freedman R, Hall M, Adler LE, Leonard S (1995). - Evidence in postmortem brain tissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biological.Psychiatry 38: 22-33.
[00268] 3. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr- Urtreger A, Olincy A, Davis A, Polymeropoulos M, Holik J, Hopkins J, Hoff M, Rosenthal J, Waldo MC, Reimherr F, Wender P, Yaw J, Young DA, Breese CR, Adams C, Patterson D, Adler LE, Kruglyak L, Leonard S, Byerley W (1997). - Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94: 587-592.
[00269] 4. Goldberg TE, Goldman RS, Burdick KE, Malhotra AK, Lencz T, Patel RC, Woerner MG, Schooler NR, Kane JM, Robinson DG (2007). - Cognitive improvement after treatment with second-generation antipsychotic medications in first- episode schizophrenia: is it a practice effect? - Archives of General Psychiatry 64: 1115-1122.
[00270] 5. Green MF (1996). - What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?. American Journal of Psychiatry 153: 321-330.
[00271] 6. Green MF (2007). - Cognition, drug treatment, and functional outcome in schizophrenia: a tale of two transitions. American Journal of Psychiatry 164: 992-994.
[00272] 7. Harvey PD, Green MF, Keefe RS, Velligan DI (2004). - Cognitive functioning in schizophrenia: a consensus statement on its role in the definition and evaluation of effective treatments for the illness. Journal of Clinical Psychiatry 65: 361-372.
[00273] 8. Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, Meltzer HY, Green MF, Capuano G, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Davis CE, Hsiao JK, Lieberman JA, CATIE I, - Neurocognitive Working Group (2007). - Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. - Archives of General Psychiatry 64: 633-647.
[00274] 9. Leonard S, Gault J, Hopkins J, Logel J, Vianzon R, Short M, Drebing C, Berger R, Venn D, Sirota P, Zerbe G, Olincy A, Ross RG, Adler LE, Freedman R (2002). - Association of promoter variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia. Archives of General Psychiatry 59: 1085-1096.

Claims (7)

1. Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nAChR) para seu uso no tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos ou aumentar as habilidades cognitivas de um indivíduo em uma população selecionada de pacientes, caracterizada por o ativador alfa-7 nAChR ser (R) -3- (6-p- tolil-piridin-3-iloxi) -1-aza-biciclo [2.2.2] octano em sua forma de base livre ou uma forma de sal ácido que seja farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmacêutico ou um diluente, a dita composição sendo indicada para a população de pacientes selecionada na base de ter pelo menos um SNP indicativo do citocromo P450 1A2 humano (CYP1A2) e em que os pacientes selecionados são homozigotos para o SNP indicativo do CYP1A2 rs2069514-A / A (SEQ ID NO. 1) ou haplótipos indicativos correspondentes do CYP1A2 SNP, ou heterozigotos para os indicativos do CYP1A2 SNP rs2069514-A / G ou haplot SNP indicativo correspondente do CYP1A2.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um segundo intensificador cognitivo ou um composto terapêutico útil para o tratamento de deficiências cognitivas, transtornos psicóticos e/ou neurodegenerativos, em que o segundo intensificador cognitivo ou composto terapêutico é selecionado do grupo que consiste em um antipsicótico convencional e um antipsicótico atípico.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a presença desses SNPs poder ser detectada por tipificação com partidores de sequência específica (em inglês sequence specific primer, SSP), tipificação com oligonucleotídeos de sequência específica (em inglês sequence specific oligonucleotide, SSO), tipificação baseada em sequência (em inglês sequence based typing, SBT), amplificação do DNA tal como a reação em cadeia da polimerase (PCR), análise de microarray (chip de DNA), análise de northern blot ou PCR com transcriptase reversa (RT-PCR).
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o comprometimento cognitivo, distúrbio psicótico e/ou neurodegenerativo ser selecionado a partir do grupo que consiste em: comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, demência da doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência da AIDS, demência senil, comprometimento cognitivo leve relacionado à idade (MCI), comprometimento da memória associado à idade, autismo, demências nas degenerações do lobo frontal, acidente vascular cerebral distúrbios degenerativos dos gânglios da base, esclerose múltipla, trauma, tumores cerebrais, infecções cerebrais, hidrocefalia, depressão, distúrbios tóxicos ou metabólicos e demências induzidas por drogas.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o comprometimento cognitivo, distúrbio psicótico e/ou neurodegenerativo estar presente em um paciente que sofre de esquizofrenia.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o (R) -3- (6-p-tolil-piridin-3-iloxi) -1-aza-biciclo [2.2.2] octano estar em forma de sal fumarato.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o (R) -3- (6-p-tolil-piridin-3-iloxi) -1-aza-biciclo [2.2.2] octano estar em forma de sal mono fumarato.
BR112015013771-7A 2012-12-11 2013-12-09 Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nachr) como biomarcador preditivo de resposta ao tratamento de ativador do dito receptor BR112015013771B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261735720P 2012-12-11 2012-12-11
US61/735,720 2012-12-11
PCT/IB2013/060744 WO2014091388A2 (en) 2012-12-11 2013-12-09 Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112015013771A2 BR112015013771A2 (pt) 2017-12-12
BR112015013771A8 BR112015013771A8 (pt) 2018-04-17
BR112015013771B1 true BR112015013771B1 (pt) 2022-10-04

Family

ID=50159294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015013771-7A BR112015013771B1 (pt) 2012-12-11 2013-12-09 Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nachr) como biomarcador preditivo de resposta ao tratamento de ativador do dito receptor

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9828642B2 (pt)
EP (1) EP2931315B1 (pt)
JP (1) JP6114951B2 (pt)
KR (3) KR102043309B1 (pt)
CN (1) CN104837499B (pt)
AU (1) AU2013356914B2 (pt)
BR (1) BR112015013771B1 (pt)
CA (1) CA2894384C (pt)
ES (1) ES2661050T3 (pt)
JO (1) JO3715B1 (pt)
NZ (1) NZ709067A (pt)
TW (1) TWI670061B (pt)
WO (1) WO2014091388A2 (pt)
ZA (1) ZA201504421B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI589576B (zh) * 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
KR20180044256A (ko) 2015-06-10 2018-05-02 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 A7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서의 아미노벤즈이소옥사졸 화합물
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
AU2016340798A1 (en) * 2015-10-20 2018-04-26 Axovant Sciences Gmbh Aminoisoxazoline compounds as agonists of alpha7-nicotinic acetylcholine receptors
US11433057B2 (en) * 2016-05-20 2022-09-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method for improving or enhancing cognition
WO2018226674A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 The Methodist Hospital System Tau phosphorylation inhibitors and methods for treating or preventing alzheimer's disease
RU2695658C1 (ru) * 2018-09-28 2019-07-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
CN113840569A (zh) 2019-03-19 2021-12-24 剑桥认知有限公司 诊断精神病症和推荐用于精神病症的治疗的方法和用途
US20220347166A1 (en) * 2019-10-21 2022-11-03 Cambridge Cognition Limited Schizophrenic Disorder Treatment using Combination Therapy

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683194A (en) 1984-05-29 1987-07-28 Cetus Corporation Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences
US5075216A (en) 1988-09-23 1991-12-24 Cetus Corporation Methods for dna sequencing with thermus aquaticus dna polymerase
US5547835A (en) 1993-01-07 1996-08-20 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry
US5498531A (en) 1993-09-10 1996-03-12 President And Fellows Of Harvard College Intron-mediated recombinant techniques and reagents
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
CA2403937A1 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Glaxo Group Limited Iterative analysis of non-responding population in the design of pharmacogenetic studies
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP1824848A1 (en) 2004-12-10 2007-08-29 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN102516241B (zh) 2006-05-19 2015-07-29 艾伯维巴哈马有限公司 Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009066107A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Astrazeneca Ab Use of a nicotinic receptor agonist
CA2740311C (en) 2008-10-13 2013-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides
WO2010056622A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS
TW201031664A (en) * 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015013771A2 (pt) 2017-12-12
ES2661050T3 (es) 2018-03-27
AU2013356914B2 (en) 2017-01-05
CN104837499B (zh) 2018-02-23
US20180037957A1 (en) 2018-02-08
EP2931315A2 (en) 2015-10-21
US20220316011A1 (en) 2022-10-06
JP2016505560A (ja) 2016-02-25
TWI670061B (zh) 2019-09-01
CA2894384C (en) 2018-03-06
CA2894384A1 (en) 2014-06-19
BR112015013771A8 (pt) 2018-04-17
NZ709067A (en) 2016-08-26
JO3715B1 (ar) 2021-01-31
EP2931315B1 (en) 2017-11-29
WO2014091388A3 (en) 2014-08-21
AU2013356914A1 (en) 2015-06-18
KR102043309B1 (ko) 2019-11-11
JP6114951B2 (ja) 2017-04-19
CN104837499A (zh) 2015-08-12
US20150275303A1 (en) 2015-10-01
ZA201504421B (en) 2019-11-27
TW201427662A (zh) 2014-07-16
US9828642B2 (en) 2017-11-28
WO2014091388A2 (en) 2014-06-19
KR20180014854A (ko) 2018-02-09
KR20150084065A (ko) 2015-07-21
KR20190102104A (ko) 2019-09-02
US11359241B2 (en) 2022-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2776996T3 (es) Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7
US11359241B2 (en) Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
JP2021001186A (ja) 黒色腫の治療のための組合せ医薬
ES2426517B1 (es) Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
TW202307217A (zh) 用於診斷及治療於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點具有單一核苷酸多型性的個體的方法
RU2508096C2 (ru) Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
Marriott American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/12/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS