EA011165B1 - Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- EA011165B1 EA011165B1 EA200600761A EA200600761A EA011165B1 EA 011165 B1 EA011165 B1 EA 011165B1 EA 200600761 A EA200600761 A EA 200600761A EA 200600761 A EA200600761 A EA 200600761A EA 011165 B1 EA011165 B1 EA 011165B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- JLECMXGHGHVRFB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylpiperazine Chemical class C1NCCN(C=2N=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 JLECMXGHGHVRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- CGHSVFPNHDQNOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]phenyl]methanesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C2CCCC2)N=C1 CGHSVFPNHDQNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- -1 CABA Chemical compound 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 101150017073 cmk1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCOCC1 KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKBSTJYMTAKKIJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]phenyl]methanesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)C=N1 VKBSTJYMTAKKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKIBZVKXCTTZLK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]phenyl]propane-2-sulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(C=2C=CC(NS(=O)(=O)C(C)C)=CC=2)C=N1 IKIBZVKXCTTZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIACJWISNSCFC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-cyclopentylpiperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCN(C2CCCC2)CC1 FKIACJWISNSCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIVHYGVLCHCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-cyclopropylpiperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 CZIVHYGVLCHCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXOCRHDRNRNHH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C=N1 WBXOCRHDRNRNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMCQBPJKPMOKM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpiperazine Chemical group C1CCCC1N1CCNCC1 PVMCQBPJKPMOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical group C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QXXDTQJIPIKKGF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(N)(=O)=O QXXDTQJIPIKKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical group CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- IXLQQINBCDIZGZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IXLQQINBCDIZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQBYAHHOYPQMQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 KPQBYAHHOYPQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUJJINDBXNBSY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RGUJJINDBXNBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRQAKVQAAGOMU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine-4-sulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCOCC1 HTRQAKVQAAGOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHPCBICXLFFQP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DIHPCBICXLFFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSCPIBHEJPMSC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]phenyl]benzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=N1 LTSCPIBHEJPMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Предложены соединения формулы (I)в которой Rпредставляет собой NRSORгруппу, где Rпредставляет собой атом водорода, Rпредставляет собой линейную или разветвлённую (С-С)алкильную группу, фенил, необязательно замещенный галогеном, или NRRгруппу, где Rи R, вместе с несущим их атомом азота, образуют 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода заменён на атом кислорода, Rпредставляет собой линейную или разветвлённую (С-С)алкильную группу или (С-С)циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, а также способ их получения. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I).
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям фенилпиридилпиперазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются особенно ценными с фармакологической точки зрения из-за их специфического взаимодействия с центральными гистаминовыми рецепторами типа Н3 и могут применяться в лечении невропатологий, связанных со старением головного мозга, расстройствами настроения, пищевым поведением и циклом бодрствование-сон, и синдрома гиперактивности с недостатком внимания.
Старение населения из-за повышенной продолжительности жизни с рождения принесло с собой большое увеличение количества связанных с возрастом невропатологий и в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга и в особенности связанных с возрастом невропатологий являются недостаточности в памяти и когнитивных функциях, которые могут привести к деменции.
Недавние нейрофармакологические исследования показали, что в центральной нервной системе гистамин, через центральные гистаминергические системы, играет роль нейротрансмиттера или нейромодулятора в физиологической или физиопатологической ситуациях (Аппи. Реу. Иеитозс1., 1986, 9, 209254; РЬ.у8ю1. Веу., 1991, 21, 1-51). Таким образом, было показано, что гистамин вовлечён в различные физиологические и поведенческие процессы, такие как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция, циркадный ритм, каталептические состояния, моторика, агрессивность, пищевое поведение, обучение и запоминание и синоптическая пластичность (Назз и др., Ыз1аттегдю пеигопез : тогр1ю1оду апб &псбоп, Воса Ва1оп, РЬ : СВС Ргезз, 1991, стор. 196-208 ; Ргод. №итоЬю1оду, 2001, 63, 637-672).
Из 3 подтипов гистаминового рецептора (Нь Н2 и Н3), вначале было показано, что рецептор типа Н3 представляет собой пресинаптический ауторецептор, который контролирует высвобождение гистамина (ИаШте, 1987, 327, 117-123). Его активация ингибирует высвобождение и синтез гистамина с помощью механизма отрицательной обратной связи (Иеитозаепсе, 1987, 23, 149-157). Впоследствии было продемонстрировано существование пресинаптических гетерорецепторов, способных модулировать высвобождение некоторых нейропептидов и многих нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин, допамин, САВА, ацетилхолин и глутамат (Т1Р8, 1998, 19, 177-183). Исследования, проведённые на животных, показали, что повышение эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина через блокирование рецепторов типа Н3 с помощью Н3 антагонистов делает возможным промотирование состояний бодрствования, обучения и процессов памяти, регулирования приёма пищи и борьбы с приступами конвульсий (Ргод. №итоЬю1., 2000, 63, 637-672; Иеигозск ВюЬейау. Веу., 2000, 24, 107-113). Как результат, потенциальными терапевтическими показаниями для Н3 антагонистов является лечение когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, а также лечение расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.
Соединения настоящего изобретения, кроме того, что они имеют новую структуру, обладают фармакологическими свойствами, которые являются абсолютно неожиданными и ценными в данной области. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
В1 представляет собой ΝΒ38Ο2Β4 группу, где
В3 представляет собой атом водорода,
В4 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, фенил, необязательно замещенный галогеном, или ΝΒ5Β6 группу, где В5 и В6, вместе с несущим их атомом азота, образуют 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода заменён на атом кислорода, В2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или (С3-С8)циклоалкильную группу, их энантиомерам и диастереоизомерам, а также их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никаких ограни
- 1 011165 чений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Более особенно данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К4 представляет собой алкильную группу, например метильную группу.
Предпочтение отдаётся группе К3, которая представляет собой атом водорода.
Преимущественно данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К5 и К6, вместе с атомом азота, несущим их, образуют 5- - 8-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменён на атом азота, кислорода или серы или на 80 или 8О2 группу, например морфолиновую группу.
Предпочтение отдаётся К2 группе, которая представляет собой изопропильную, циклопропильную или циклопентильную группу.
Ещё более особенно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой:
Ы-{4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}бензолсульфонамид дигидрохлорид, Ы-{4-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}бензолсульфонамид дигидрохлорид, П-4-[6-(4-циклопентил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил]метансульфонамид дигидрохлорид, Ν- {4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид, Ы-{4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}морфолин-4-сульфонамид дигидрохлорид, №{4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид, №{4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}пропан-2-сульфонамид дигидрохлорид, №{4-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-4-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид, №{4-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид, №{4-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-фторбензолсульфонамид дигидро хлорид.
Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где способ характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II):
в которой К.1 принимает значения, указанные для формулы (I), и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или вместе образуют линейную или разветвлённую (С1-С6)алкиленовую цепь, которое конденсируют в присутствии палладия(О) с соединением формулы (III):
в которой К2 принимает значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (II) и (III), как показано выше, являются или коммерчески доступными, или их получают с помощью обычных реакций органической химии.
Благодаря их фармакологическим свойствам как лигандов гистаминового рецептора Н3, соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, а также для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), его изомер или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Из числа фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парэнтерального (внутривенного, внутримышечного или
- 2 011165 подкожного), чрес- или транс-кожного, интравагинального, ректального, назального, подъязычного, глазного или респираторного применения.
Фармацевтические композиции согласно изобретению для парэнтеральных инъекций в особенности включают водные и неводные стерильные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, так же как и стерильные порошки для восстановления до инъекционных растворов или дисперсий.
Фармацевтические композиции согласно изобретению для твердого перорального применения в особенности включают таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, капсулы и гранулы, и для жидкого перорального, назального, буккального или глазного применения в особенности включают эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли.
Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории, и композиции для чрез- или транс-кожного применения в особенности включают порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри.
Указанные выше фармацевтические композиции иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Среди инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы, дисперсанты, связующие агенты, агенты набухания, агенты, вызывающие дезинтеграцию, замедлители, лубриканты, поглощающие агенты, суспензионные агенты, красители, ароматизаторы и т.п.
Полезная дозировка изменяется в соответствии с возрастом и весом пациента, путём применения, используемой фармацевтической композицией, природой и серьёзностью расстройства, и применением каких-либо связанных видов лечения. Дозировка изменяется в пределах от 10 мг до 1 г в сутки в одно или больше применений.
Следующие получения и примеры иллюстрируют изобретение, но никаким образом не ограничивают его. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, полученными согласно известным способам. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия и т.д.).
Получение 1. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин.
Раствор, содержащий 12,1 г 2,5-дибромпиридина (51,1 ммоль), 8,8 мл 1-изопропилпиперазина (61,5 ммоль) и 9,2 мл ΌΒυ (61,5 ммоль), перемешивают в течение ночи при 100°С. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной температуры и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат (Мд804) и выпаривают при сниженном давлении. Осадок хроматографируют на колонке 8ί02, элюируя смесью СН2С12/Ме0Н 98/2 и затем 96/4, с получением заглавного продукта. Точка плавления: 76-78°С
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | Вг | |
| %, теория | 50,72 | 6,38 | 14,79 | 28,12 |
| %, эксперимент | 50,96 | 6,47 | 14,53 | 28,33 |
Получение 2. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-циклопентилпиперазин.
Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют на 1-циклопентилпиперазин. Точка плавления: 127-128°С.
Получение 3. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-циклопропилпиперазин.
Процедура такая же, как и в получении 1, но 1-изопропилпиперазин заменяют на 1-циклопропилпиперазин. Точка плавления: 110-115°С.
Пример 1. №{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}бензолсульфонамид дигидрохлорид.
Стадия А. №(4-Йодфенил)бензолсульфонамид.
К раствору 2,0 г 4-йоданилина (9,13 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавляют 1,48 мл пиридина (18,26 ммоль) и затем, по каплям, раствор 1,28 мл бензолсульфонилхлорида (10 ммоль) в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и ацетонитрил выпаривают при сниженном давлении. Осадок переносят в 1Ν НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд804) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный маслянистый осадок растирают в изопропиловом эфире до того, как выкристаллизуется заглавный продукт. Точка плавления:141-143°С.
Стадия В. №[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид.
500 мг соединения, полученного на стадии А (1,39 ммоль), 389 мг бис(пинаколато)диборана (1,53 ммоль), 410 мг ацетата калия (4,18 ммоль) и 5 мл диметилформамида вводят в 25 мл двугорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют путём барботирования потоком азота в течение 30 мин и затем добавляют 16 мг ацетата палладия (0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при слабом потоке азота в
- 3 011165 течение 7 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают солевым раствором, сушат и выпаривают при сниженном давлении. Осадок после выпаривания растирают в гептане с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Точка плавления: 157-160°С.
Стадия С. Ы-{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-бензолсульфонамид дигидрохлорид.
226 мг соединения, полученного в получении 1 (0,79 ммоль), 300 мг соединения, полученного на стадии В (0,83 ммоль), 3 мл диоксана и 3 мл 0,4М водного раствора Ыа2СО3 вводят в 25 мл двугорбую колбу. Реакционную смесь дегазируют путём барботирования потоком азота в течение 30 мин. Вводят Рб(0) тетракистрифенилфосфин (45 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 90°С при слабом потоке азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированные фазы объединяют, промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на 8ίΟ2 (СН2С12/МеОН/ЛН4ОН 96/4/0,4) с получением заглавного продукта в форме основания. Основание растворяют в эфирном НС1 и затем раствор концентрируют и фильтруют с получением заглавного продукта в форме гидрохлорида. Точка плавления: 160-163°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 56,58 | 5,93 | 11,00 | 6,29 | 13,92 |
| %, эксперимент | 55,36 | 6.3 | 10,62 | 6,32 | 13,67 |
Пример 2. Ы-{4-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}бензолсульфонамид дигидрохлорид.
Продукт, полученный на стадии В примера 1, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 2, при условиях, описанных в стадии С примера 1. Точка плавления: 162-167°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 58.31 | 6,02 | 10,46 | 5,99 | 13,24 |
| %, эксперимент | 58,71 | 6,05 | 10,53 | 6,03 | 12,66 |
Пример 3. П-[4-[6-(4-циклопентил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил]-метансульфонамид дигид рохлорид.
Стадия А: Ы-(4-Йодфенил)метансульфонамид.
Процедура такая же, как и на стадии А примера 1, но бензолсульфонилхлорид заменяют на метансульфоновый ангидрид. Точка плавления : 118 - 120°С.
Элементный микроанализ:
%, теория 28,30 2,71 %, эксперимент 28,67 2,83
4,71 10,79 42,7!
4,70 11,22 43,44
Стадия В. П-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамид.
Процедура такая же, как и на стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного на стадии А, представленной выше. Точка плавления: 180-182°С.
Стадия С. Ы-[4-[6-(4-Циклопентил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил]метансульфонамид дигид рохлорид.
Процедура такая же, как и на стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного на стадии В, и заменяя соединение, полученное в получении 1 на соединение, полученное в получении 2. Точка плавления: 227-229°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 53,27 | 6,39 | 11,83 | 6,77 | 14,98 |
| %, эксперимент | 53,22 | 6,41 | 11,43 | 6,85 | 14,89 |
Пример 4. П-{4-[6-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид дигид рохлорид.
Продукт, полученный на стадии В примера 3, вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 3, при условиях, описанных на стадии С примера 1. Точка плавления: 197°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | а | |
| %, теория | 51,24 | 5,88 | 12,58 | 7,20 | 15,92 |
| %, эксперимент | 51,70 | 5,78 | 12,21 | 6,81 | 15,93 |
- 4 011165
Пример 5. П-{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}морфолин-4-сульфонамид дигидрохлорид.
Стадия А. Ы-(4-Йодфенил)морфолин-4-сульфонамид.
К раствору 10 г 4-йоданилина (45,6 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют 6,41 мл Εΐ3Ν (45,6 ммоль) и 8,47 г морфолин-4-сульфонилхлорида (45,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил выпаривают в вакууме и осадок переносят в 1Ν НС1 и экстрагируют с помощью СН2С12. Органические фазы объединяют, промывают солевым раствором, сушат (Мд§04) и обрабатывают с помощью животного угля с получением заглавного продукта. Точка плавления: 91°С.
Стадия В. №[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолин-4-сульфонамид.
Процедура такая же, как и на стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного на стадии
A. Точка плавления: 158-161°С.
Стадия С: №{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-морфолин-4-сульфонамид дигидрохлорид.
Процедура такая же, как и на стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного на стадии
B. Точка плавления: 194-198°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | а | |
| %, теория | 50,96 | 6,41 | 13,51 | 6,18 | 13,67 |
| %, эксперимент | 50,90 | 6,79 | 13,23 | 6,09 | 13,46 |
Пример 6. №{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}метансульфонамид дигидрохлорид.
Продукт стадии В примера 3 вводят в реакцию с соединением, полученным в получении 1, при условиях, описанных в стадии С примера 1. Точка плавления: 191°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 50,19 | 6,25 | 12,32 | 7,05 | 17,15 |
| %, эксперимент | 50,14 | 6,10 | 11,49 | 6,58 | 17,25 |
Пример 7. №(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}пропан-2-сульфонамид дигидрохлорид.
Стадия А. №(4-Йодфенил)пропан-2-сульфонамид.
Процедура такая же, как и в стадии А примера 5, заменяя морфолин-4-сульфонилхлорид на пропан2-сульфонилхлорид. Точка плавления: 96°С.
Элементный микроанализ :
| С | Н | N | 8 | I | |
| %, теория | 33,24 | 3,72 | 4,31 | 9,86 | 39,03 |
| %, эксперимент | 33,21 | 3,38 | 4,17 | 9,74 | 38,37 |
Стадия В. №[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропан-2-сульфонамид.
Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 192°С.
Элементный микроанализ:
С Н %, теория 55,40 7,44 %, эксперимент 55,46 7,33
148
4,319,86
4,5410,11
Стадия С. №{4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}пропан-2-сульфонамид дигидрохлорид.
Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 165°С.
Элементный микроанализ :
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 53,05 | 6,78 | 11,78 | 6,74 | 14,91 |
| %, эксперимент | 53,05 | 7,07 | 11,58 | 6,47 | 14,62 |
Пример 8. №{4-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-4-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид.
- 5 011165
Стадия А. Х-{4-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}амин.
Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, используя [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]амин.
Точка плавления: 160-162°С.
Стадия В. Х-{4-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенил}-4-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид.
Суспензию, содержащую 200 мг (0,620 ммоль) продукта, полученного в стадии А, и 302 мг (1,55 ммоль) хлорангидрида 4-фторфенилсульфоновой кислоты в 2 мл пиридина перемешивают в течение 3 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осаждают путём добавления воды. Осадок собирают фильтрованием, растворяют в смеси СН2С12/МеОН, абсорбируют на приблизительно 1 г кремнезёма и хроматографируют на кремнеземной колонке, элюируя смесью СН2О2/МеОН/ХН3 98/2/0,2. Дигидрохлорид образуется путём перенесения основания в этанол и добавления эфирного НС1. Точка плавления : 256 - 262°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 56,42 | 5,64 | 10,12 | 5,79 | 12,81 |
| %, эксперимент | 56,03 | 5,73 | 9,77 | 5,45 | 12,74 |
Пример 9. Ν- {4-|6-(4-Циклопентилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}-3-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид.
Процедура такая же, как и в примере 8, но в стадии В используют хлорангидрид 3фторфенилсульфоновой кислоты. Точка плавления: 167-170°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | ||
| %, | теория | 56,42 | 5,64 | 10,12 | 5,79 | 12,81 |
| %, | эксперимент | 56,72 | 5,60 | 9,96 | 5,67 | 12,86 |
Пример 10: Ν- {4-|6-(4-Циклопентилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] фенил}-2-фторбензолсульфонамид дигидрохлорид.
Процедура такая же, как и в примере 8, но в стадии В используют хлорангидрид 2фторфенилсульфоновой кислоты. Точка плавления: 248-253°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| %, теория | 56,42 | 5,64 | 10,12 | 5,79 | 12,81 |
| %, эксперимент | 56,46 | 5,63 | 9,87 | 5,47 | 12,80 |
Фармакалогическое исследование соединений изобретения
Пример А. Уровни Х-метилгистамина в головном мозге ХМК1 мыши.
Цель настоящего исследования, которое выполняли в соответствии со способом Тау1ог и других (Вюейеш. Рйатш., 1992, 44, 1261-1267), заключается в оценивании ех νίνο активности соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов центральных гистаминовых рецепторов типа Н3. Эту активность выявляют путём измерения, после лечения внутрибрюшинно с помощью тестовых соединений, уровней Ν-метилгистамина в головном мозге, который является основным метаболитом гистамина. Увеличение в концентрациях Х'-метилгистамина в головном мозге показывает увеличение в обороте гистамина путём блокировки центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.
ХМК1 мышей (18-20 г) обрабатывают внутрибрюшинно или перорально соединениями настоящего изобретения или их носителем (20 мл/кг). Через 1 ч после фармакологической обработки животных умерщвляют, и их головной мозг извлекают, замораживают в жидком азоте, взвешивают и гомогенизируют в 0,1 Х НС1О4 при 4°С. Гомогенизированные продукты центрифугируют (15000 д, 17 мин, 4°С). Надосадочную жидкость выделяют и разделяют на аликвоты. Аликвоты замораживают в жидком азоте и хранят при - 80°С до проведения анализа.
Определение уровней Х'-метилгистамина в головном мозге проводят с помощью радиоиммунологического анализа (ΒΙΑ), используя соответствующий набор реактивов. Уровни Х'-метилгистамина в тканях выражают в мкг/г свежего головного мозга. Сравнение уровней Х'-метилгистамина в головном мозге между животными, обработанными носителем (контрольная группа), и животными, обработанными соединениями настоящего изобретения, проводят с помощью однофакторного дисперсионного анализа, который сопровождается, при необходимости, комплементарным анализом (тест Даннета).
Результаты показывают, что, при дозах от 1 до 10 мг/кг перорально, соединения настоящего изобретения способны повышать эндогенные концентрации Х' -метил-гистамина в головном мозге на 100%.
- 6 011165
В качестве примера, соединения примеров 4 и 7, которые применяют в дозах 10 мг/кг и 3 мг/кг перорально, соответственно, позволяют получить повышение в эндогенных концентрациях Ντметилгистамина в головном мозге на 162 и 138%, соответственно.
Эти результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются мощными антагонистами центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.
Пример В. Электроэнцефалографические записи на свободно двигающихся крысах.
Взрослым крысам Уистара мужского пола на всё время анализа имплантируют электроды, расположенные над лобной и теменной корой. Кортикальную электроэнцефалограмму (ЕЕС) записывают для крыс, помещённых внутрь клеток в комнате с шумоподавлением. Соединения и носитель применяют случайным образом в 10:00 утра в те же самые дни с минимальным интервалом в 3 дня между каждым применением, при этом каждая крыса сама себе служит контролем. Абсолютную мощность активности дельта полосы медленной волны (1-4 Гц), которая преобладает в течение сна медленной волны и исчезает в течение бодрствования и быстрого сна, усредняют за следующие один за другим периоды по 30 мин. В течение 30 мин, низкие и высокие значения дельта мощности медленной волны обозначают признаки бодрствования и сна, соответственно. Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения повышают бодрствование (понижают активность дельта полосы) для доз, которые находятся в интервале между 0,3 и 3 мг/кг внутрибрюшинно.
Пример С. Фармацевтическая композиция
Формула получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 100 мг
г
Стеарат магния Тальк................
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы (I) в которойК.1 представляет собой ΝΚ38Ο2Κ4 группу, гдеК3 представляет собой атом водорода,К4 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, фенил, необязательно замещенный галогеном, или ΝΚ5Κ6 группу, где К5 и К5 вместе с несущим их атомом азота образуют 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода заменён на атом кислорода,К2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или (С3С8)циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К4 представляет собой алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К2 представляет собой изопропильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К2 представляет собой циклопропильную или циклопентильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 5. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №[4-[6-(4-циклопентил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил]метансульфонамид дигидрохлорид, а также его соли присоединения с фар- 7 011165 мацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 6. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) в которой Βι принимает значения, указанные для формулы (I), и В и В', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или вместе образуют линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, которое конденсируют в присутствии палладия (0) с соединением формулы (III) в которой В2 принимает значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа Н3, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-5 в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, используемая при изготовлении лекарственного средства антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа Н3.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.7, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-5 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, и для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.7, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-5 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Корсакова и фронтальной или суб-кортикальной деменций васкулярного или другого происхождения.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0504757A FR2885615B1 (fr) | 2005-05-12 | 2005-05-12 | Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600761A1 EA200600761A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA011165B1 true EA011165B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=35677562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600761A EA011165B1 (ru) | 2005-05-12 | 2006-05-12 | Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7494995B2 (ru) |
| EP (1) | EP1721896A1 (ru) |
| JP (1) | JP2006342158A (ru) |
| KR (1) | KR100807482B1 (ru) |
| CN (1) | CN100540536C (ru) |
| AR (1) | AR054120A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006201993A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0601725A (ru) |
| CA (1) | CA2546387A1 (ru) |
| EA (1) | EA011165B1 (ru) |
| FR (1) | FR2885615B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20084503B (ru) |
| HK (1) | HK1096097A1 (ru) |
| MA (1) | MA28325A1 (ru) |
| MY (1) | MY140963A (ru) |
| NO (1) | NO20062100L (ru) |
| NZ (1) | NZ547121A (ru) |
| SG (1) | SG127800A1 (ru) |
| UA (1) | UA87283C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006120348A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200603809B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| JP5121707B2 (ja) | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 新規医薬 |
| SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| CN103209960A (zh) | 2010-07-26 | 2013-07-17 | 百时美施贵宝公司 | 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99109024A (ru) * | 1996-10-04 | 2001-03-20 | Ново Нордиск А/С | 1,4-дизамещенные пиперазины |
| US6340759B1 (en) * | 1997-10-02 | 2002-01-22 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridine derivatives |
| RU2220967C2 (ru) * | 1998-08-31 | 2004-01-10 | Астразенека Аб | Арилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0361489A3 (en) * | 1988-09-30 | 1991-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds |
| JP2563402Y2 (ja) * | 1989-09-28 | 1998-02-25 | 株式会社小松製作所 | ディーゼルエンジンのピストン |
| EP0548291A1 (en) * | 1990-09-13 | 1993-06-30 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids |
| BR9712196A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Novo Nordisk As | Composto, uso do mesmo, processo para sua preparação e para tratar inflamação neurogênica, e, composições farmacêuticas para tratar inflamação neurogênica, para tratar neuropatia, para tratar artrite reumatóide, para reduzir glicose no sangue e/ou para inibir a atividade de cgrp, para tratar enxaqueca e para tratar coceira |
| ATE491689T1 (de) * | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
-
2005
- 2005-05-12 FR FR0504757A patent/FR2885615B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28996A patent/MA28325A1/fr unknown
- 2006-05-05 SG SG200603043A patent/SG127800A1/en unknown
- 2006-05-10 MY MYPI20062153A patent/MY140963A/en unknown
- 2006-05-10 NO NO20062100A patent/NO20062100L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-11 UA UAA200605181A patent/UA87283C2/ru unknown
- 2006-05-11 US US11/432,787 patent/US7494995B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-11 WO PCT/FR2006/001049 patent/WO2006120348A1/fr active Application Filing
- 2006-05-11 GE GEAP20069392A patent/GEP20084503B/en unknown
- 2006-05-11 EP EP06290757A patent/EP1721896A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-05-11 NZ NZ547121A patent/NZ547121A/en unknown
- 2006-05-11 AR ARP060101888A patent/AR054120A1/es unknown
- 2006-05-12 KR KR1020060042827A patent/KR100807482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 BR BRPI0601725-8A patent/BRPI0601725A/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 EA EA200600761A patent/EA011165B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 CN CNB2006101263974A patent/CN100540536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 CA CA002546387A patent/CA2546387A1/fr not_active Abandoned
- 2006-05-12 JP JP2006133321A patent/JP2006342158A/ja active Pending
- 2006-05-12 ZA ZA200603809A patent/ZA200603809B/xx unknown
- 2006-05-12 AU AU2006201993A patent/AU2006201993A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-30 HK HK07103457.3A patent/HK1096097A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99109024A (ru) * | 1996-10-04 | 2001-03-20 | Ново Нордиск А/С | 1,4-дизамещенные пиперазины |
| US6340759B1 (en) * | 1997-10-02 | 2002-01-22 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridine derivatives |
| RU2220967C2 (ru) * | 1998-08-31 | 2004-01-10 | Астразенека Аб | Арилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200600761A1 (ru) | 2006-12-29 |
| JP2006342158A (ja) | 2006-12-21 |
| FR2885615B1 (fr) | 2007-06-22 |
| CN1896062A (zh) | 2007-01-17 |
| US20060258671A1 (en) | 2006-11-16 |
| AR054120A1 (es) | 2007-06-06 |
| CA2546387A1 (fr) | 2006-11-12 |
| NO20062100L (no) | 2006-11-13 |
| EP1721896A1 (fr) | 2006-11-15 |
| KR20060117262A (ko) | 2006-11-16 |
| UA87283C2 (ru) | 2009-07-10 |
| KR100807482B1 (ko) | 2008-02-25 |
| CN100540536C (zh) | 2009-09-16 |
| MY140963A (en) | 2010-02-12 |
| GEP20084503B (en) | 2008-10-10 |
| FR2885615A1 (fr) | 2006-11-17 |
| WO2006120348A1 (fr) | 2006-11-16 |
| AU2006201993A1 (en) | 2006-11-30 |
| ZA200603809B (en) | 2007-08-29 |
| US7494995B2 (en) | 2009-02-24 |
| SG127800A1 (en) | 2006-12-29 |
| NZ547121A (en) | 2007-05-31 |
| HK1096097A1 (en) | 2007-05-25 |
| MA28325A1 (fr) | 2006-12-01 |
| BRPI0601725A (pt) | 2007-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2014524886A (ja) | カリウムチャネル遮断剤としてのアミン誘導体 | |
| WO2018227061A1 (en) | Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| EA011155B1 (ru) | Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| EP3303331A1 (en) | Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| EA011165B1 (ru) | Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP2019504016A (ja) | アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 | |
| BR112020008050A2 (pt) | composto modulador alostérico positivo de receptor muscarínico m1, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, uso dos mesmos e combinação | |
| CA3180417A1 (en) | Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid | |
| US9994548B2 (en) | Phenyl-substituted nicotinic ligands, and methods of use thereof | |
| EP2776030A1 (en) | 2,5-disubstituted-pyridyl nicotinic ligands, and methods of use thereof | |
| EP2524912A1 (en) | Amine derivatives | |
| MXPA06005180A (en) | Novel phenyl-pyridinyl-piperazine derivatives, a method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| WO2022232025A1 (en) | Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity | |
| TW201043614A (en) | Isonicotinamide orexin receptor antagonists | |
| KR20200029393A (ko) | 오렉신 수용체 길항제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |