JP2006342158A

JP2006342158A - 新規フェニルピリジルピペラジン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JP2006342158A
Application number: JP2006133321A
Authority: JP
Inventors: Patrice Desos; パトリス・デソ; Alex Cordi; アレックス・コルディ; Pierre Lestage; ピエール・レスタージュ
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2006-12-21
Also published as: EA200600761A1; FR2885615B1; CN1896062A; US20060258671A1; AR054120A1; CA2546387A1; NO20062100L; EP1721896A1; KR20060117262A; UA87283C2; KR100807482B1; CN100540536C; MY140963A; GEP20084503B; FR2885615A1; WO2006120348A1; AU2006201993A1; ZA200603809B; US7494995B2; SG127800A1

Abstract

【課題】新規Ｈ_３型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストの提供。
【解決手段】式（Ｉ）

［式中、Ｒ₁は、ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄（Ｒ₃は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ₄は、アルキル基、アリール基またはＮＲ₅Ｒ₆基を表す）なる基を表し、Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す］で示される化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なフェニルピリジルピペラジン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。

本発明の化合物は、Ｈ₃型中枢ヒスタミンレセプターとのその特異的相互作用のために、薬理学的観点から特に有用であり、脳の加齢、感情障害、摂食行動および睡眠覚醒リズムに付随する神経病理学、ならびに注意力不足多動症候群の処置に用いることができる。

出生時における平均余命の延長に起因する人口の高齢化は、それに伴って、年齢に関連する神経病理学、および特にアルツハイマー病の発生率の非常な増加をもたらしている。脳加齢、および特に年齢関連神経病理学の主な臨床所見は、記憶および認知機能の欠乏であって、それらは痴呆へと導くことがある。

最近の神経薬理学的研究は、中枢神経系では、ヒスタミンが、中枢ヒスタミン作動系を介して、生理学的または生理病理学的状況における神経伝達物質もしくは神経調整物質の役割を果たすことを示している［Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9: 209-254；Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51］。このため、ヒスタミンは、様々な生理学的および行動学的過程、たとえば、体温調節、神経内分泌調節、概日リズム、カタレプシー状態、運動性、攻撃性、摂食行動、学習および記憶、ならびにシナプス可塑性に関与することが示されている［Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp.196-208；Prog. Neurobiology, 2001, 63: 637-672］。

ヒスタミンレセプターの３サブタイプ（Ｈ₁、Ｈ₂およびＨ₃）のうち、Ｈ₃型レセプターは、ヒスタミンの放出を制御する、シナプス前オートレセプターであることが最初に示された［Nature, 1987, 327: 117-123］。その活性化は、ネガティブフィードバック機構によってヒスタミンの放出および合成を阻害する［Neuroscience, 1987, 23: 149-157］。いくつかの神経ペプチド、および多くの神経伝達物質、たとえばノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチルコリンおよびグルタミン酸塩の放出を調整することができる、シナプス前ヘテロレセプターの存在が、その後に立証された［TiPS, 1998, 19: 177-183］。動物で実施された研究は、Ｈ₃アンタゴニストによるＨ₃型レセプターの遮断を介しての、ヒスタミンの内在性シナプス外レベルの上昇が、不眠状態、学習および記憶の過程を促進し、食物摂取を調節し、けいれん性発作に対抗するのを可能にすることを示している［Prog. Neurobiol., 2000, 63: 637-672；Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24: 107-113］。その結果、Ｈ₃アンタゴニストに関して可能性のある治療適応症は、脳加齢に付随し、またアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管その他の起源の前頭および皮質下痴呆のような神経変性性疾患にも付随する、認知欠乏症の処置、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意力不足多動症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の処置である。

本発明の化合物は、新規な構造を有することに加えて、この分野では全く驚異的かつ有用である、薬理学的特性を有する。

より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁は、ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄基を表して、
・Ｒ₃は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し、
・Ｒ₄は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、またはＮＲ₅Ｒ₆基を表して、
Ｒ₅およびＲ₆（同じであるか、または異なってもよい）は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、もしくはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖であるＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、あるいはＲ₅およびＲ₆は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基で置換されていてもよい五ないし八員環を形成し、そして該環は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により架橋されており、かつ／またはハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一であるか、または異なる基で場合により置換されており、

Ｒ₂は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すが、

アリール基は、基フェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味し、これらの基は、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一であるか、または異なる基で場合により置換されている］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。

薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

より特別には、本発明は、Ｒ₄がアルキル基、たとえばメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

好ましいのは、水素原子である基Ｒ₃である。

好都合には、本発明は、Ｒ₅およびＲ₆が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基で置換されていてもよい五ないし八員環、たとえばモルホリン基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

より具体的には、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル基であるＲ₂基である。

より具体的には、本発明は、
・Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−［４−［６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］フェニル］メタンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−４−スルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン−２−スルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：

［式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’（同じであるか、または異なってもよい）は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、または一緒になって、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を形成する］
で示される化合物を用いて、これを、パラジウム（０）の存在下で、式（III）：

［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切な場合は、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする方法にも関するものである。

これまでに定義されたような式（II）および（III）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または有機化学の慣用の反応によって得られるかのいずれかである。

Ｈ₃ヒスタミンレセプターリガンドとしてのその薬理学的特性のために、本発明の化合物は、脳加齢に付随し、また神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管その他の起源の前頭および皮質下痴呆にも付随する、認知欠乏症の処置、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意力不足多動症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の処置に役立つ。

本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の少なくとも一種類の化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、単独でか、または薬学的に許容され得る、一種類以上の、不活性で、有毒でない賦形剤もしくは担体との組合せとして含む医薬組成物にも関するものである。

本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経皮もしくは貫皮、膣、直腸、経鼻、舌下、口腔、眼内、または呼吸系投与に適切であるものが列挙され得る。

非経口注射のための本発明による医薬組成物は、特に、無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁液、または乳濁液および、注射可能な溶液または分散物の再構成のための無菌粉末も包含する。

本発明による医薬組成物は、固体の経口投与のためには、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、サシェー剤、カプセル剤および顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、口腔または眼内投与のためには、特に、乳剤、液剤、懸濁液、滴剤、シロップ剤およびエアゾルを包含する。

直腸または膣投与のための医薬組成物は、好ましくは、坐剤であり、経皮または貫皮投与のためのそれは、特に、散剤、エアゾル、クリーム剤、軟膏、ゲル剤およびパッチを包含する。

上記の医薬組成物は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定することはない。

薬学的に許容され得る、不活性で、有毒でない賦形剤または担体としては、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨張剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸着剤、懸濁化剤、着色剤、香味剤等々が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

有用な用量は、患者の年齢および体重、投与の経路、用いられる医薬組成物、障害の性質および重篤度、ならびに関連する何らかの処置がなされているか否かに応じて変動する。該用量は、一回以上の投与として、１日あたり１０mg〜１gにわたる。

以下の製造例および実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定することはない。用いた出発材料は、公知の製品であるか、または公知の手順に従って製造した。実施例に記載された化合物の構造は、常用の分光光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析等々）に従って決定した。

製造例１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン
２，５−ジブロモピリジン１２．１g（５１．１mmol）、１−イソプロピルピペラジン８．８ml（６１．５mmol）、およびＤＢＵ９．２ml（６１．５mmol）を含有する溶液を、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度まで戻し、溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、回収し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９８／２、次いで９６／４の混合物で溶離する、ＳｉＯ₂カラムでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。

融点：７６〜７８℃
元素微量分析：
ＣＨＮＢｒ
計算値％ 50.72 6.38 14.79 28.12
実測値％ 50.96 6.47 14.53 28.33

製造例２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シクロペンチルピペラジン
製造例１と同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−シクロペンチルピペラジンに置き換えた。
融点：１２７〜１２８℃

製造例３：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シクロプロピルピペラジン
製造例１と同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−シクロプロピルピペラジンに置き換えた。
融点：１１０〜１１５℃

実施例１：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド
４−ヨードアニリン２．０g（９．１３mmol）のアセトニトリル４０ml中の溶液に、ピリジン１．４８ml（１８．２６mmol）を加え、次いで、ベンゼンスルホニル＝クロリド１．２８ml（１０mmol）のアセトニトリル２０ml中の溶液を滴加した。反応混合物を、周囲温度で終夜撹拌し、アセトニトリルを、減圧下で留去した。残渣を、１NのＨＣｌに取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。得られた油状の残渣を、イソプロピルエーテル中で、標記生成物が晶出するまで摩砕した。
融点：１４１〜１４３℃

工程Ｂ：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
工程Ａで得た化合物５００mg（１．３９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン３８９mg（１．５３mmol）、酢酸カリウム４１０mg（４．１８mmol）、およびジメチルホルムアミド５mlを、２５ml入り二つ口フラスコに導入した。反応混合物を、窒素流の気泡を３０分間通すことによって脱気し、次いで、酢酸パラジウム１６mg（０．０７mmol）を加えた。反応混合物を、窒素の穏やかな気流下、８５℃で７時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、併せ、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。蒸発からの残渣を、ヘプタン中で摩砕して、濾過後に、標記生成物を白色の固体の形態で得た。
融点：１５７〜１６０℃

工程Ｃ：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
製造例１で得た化合物２２６mg（０．７９mmol）、工程Ｂで得た化合物３００mg（０．８３mmol）、ジオキサン３ml、および０．４MのＮａ₂ＣＯ₃水溶液３mlを、２５ml入り二つ口フラスコに導入した。反応混合物を、窒素の気泡を３０分間通すことによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（４５mg、０．０４mmol）を導入し、反応混合物を、窒素の穏やかな気流下、９０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出した相を、併せ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＳｉＯ₂でのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ：９６／４／０．４）に付して、標記生成物を塩基の形態で得た。この塩基を、エーテル性ＨＣｌに溶解し、次いで、溶液を、濃縮し、濾過して、標記生成物を塩酸塩の形態で得た。

融点：１６０〜１６３℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 56.58 5.93 11.00 6.29 13.92
実測値％ 55.36 6.3 10.62 6.32 13.67

実施例２：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得た生成物を、製造例２で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。

融点：１６２〜１６７℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 58.31 6.02 10.46 5.99 13.24
実測値％ 58.71 6.05 10.53 6.03 12.66

実施例３：Ｎ−［４−［６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］フェニル］メタンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、ベンゼンスルホニル＝クロリドを無水メタンスルホン酸に置き換えた。

融点：１１８〜１２０℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＩ
計算値％ 28.30 2.71 4.71 10.79 42.71
実測値％ 28.67 2.83 4.70 11.22 43.44

工程Ｂ：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、上記工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１８０〜１８２℃

工程Ｃ：Ｎ−［４−［６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］フェニル］メタンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発し、製造例１で得た化合物を、製造例２で得た化合物に置き換えた。

融点：２２７〜２２９℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 53.27 6.39 11.83 6.77 14.98
実測値％ 53.22 6.41 11.43 6.85 14.89

実施例４：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩
実施例３の工程Ｂで得た生成物を、製造例３で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。

融点：１９７℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 51.24 5.88 12.58 7.20 15.92
実測値％ 51.70 5.78 12.21 6.81 15.93

実施例５：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−４−スルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−スルホンアミド
４−ヨードアニリン１０g（４５．６mmol）のアセトニトリル２００ml中の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ６．４１ml（４５．６mmol）、およびモルホリン−４−スルホニル＝クロリド８．４７g（４５．６mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。アセトニトリルを、真空下で留去し、残渣を、１NのＨＣｌに取り、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を、併せ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、獣炭で処理して、標記生成物を得た。
融点：９１℃

工程Ｂ：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−４−スルホンアミド
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１５８〜１６１℃

工程Ｃ：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−４−スルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。

融点：１９４〜１９８℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 50.96 6.41 13.51 6.18 13.67
実測値％ 50.90 6.79 13.23 6.09 13.46

実施例６：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド二塩酸塩
実施例３の工程Ｂで得た生成物を、製造例１で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。

融点：１９１℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 50.19 6.25 12.32 7.05 17.15
実測値％ 50.14 6.10 11.49 6.58 17.25

実施例７：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン−２−スルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−スルホンアミド
実施例５の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリン−４−スルホニル＝クロリドをプロパン−２−スルホニル＝クロリドと置き換えた。

融点：９６℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＩ
計算値％ 33.24 3.72 4.31 9.86 39.03
実測値％ 33.21 3.38 4.17 9.74 38.37

工程Ｂ：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−スルホンアミド
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。

融点：１９２℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳ
計算値％ 55.40 7.44 4.31 9.86
実測値％ 55.46 7.33 4.54 10.11

工程Ｃ：Ｎ−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン−２−スルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。

融点：１６５℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 53.05 6.78 11.78 6.74 14.91
実測値％ 53.05 7.07 11.58 6.47 14.62

実施例８：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アミン
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを用いた。
融点：１６０〜１６２℃

工程Ｂ：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａで得た生成物２００mg（０．６２０mmol）、および４−フルオロフェニルスルホン酸塩化物３０２mg（１．５５mmol）をピリジン２ml中に含有する懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水を加えることによって沈澱させた。沈澱を、濾過によって回収し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨの混合物に溶解し、シリカ約１gに吸着させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：９８／２／０．２の混合物で溶離する、シリカカラムでのクロマトグラフィーに付した。この塩基をエタノールに取り、エーテル性ＨＣｌを加えることによって、二塩酸塩を形成した。

融点：２５６〜２６２℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 56.42 5.64 10.12 5.79 12.81
実測値％ 56.03 5.73 9.77 5.45 12.74

実施例９：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例８と同一の手順であるが、工程Ｂで３−フルオロフェニルスルホン酸塩化物を用いた。

融点：１６７〜１７０℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 56.42 5.64 10.12 5.79 12.81
実測値％ 56.72 5.60 9.96 5.67 12.86

実施例１０：Ｎ−｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例８と同一の手順であるが、工程Ｂで２−フルオロフェニルスルホン酸塩化物を用いた。

融点：２４８〜２５３℃
元素微量分析：
ＣＨＮＳＣｌ
計算値％ 56.42 5.64 10.12 5.79 12.81
実測値％ 56.46 5.63 9.87 5.47 12.80

本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：ＮＭＲＩマウスにおけるＮ^τ−メチルヒスタミンの脳内レベル
Taylorら［Biochem. Pharm., 1992, 44: 1261-1267］の方法に従って実施された、この研究の目的は、Ｈ₃型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての、本発明の化合物の生体外活性を評価することであった。この活性は、試験化合物を腹腔内投与した後に、ヒスタミンの主要代謝物である、Ｎ^τ−メチルヒスタミンの脳内レベルを測定することによって明らかにされる。Ｎ^τ−メチルヒスタミンの脳内濃度の上昇は、Ｈ₃型中枢ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの代謝回転の増大を示す。

ＮＭＲＩマウス（１８〜２０g）に、本発明の化合物、またはその担体（２０ml/kg）を腹腔内にか、もしくは経口的に投与した。この薬理学的処置の１時間後に、動物を殺処分し、その脳を取り出し、液体窒素中で凍結し、秤量し、４℃の０．１N ＨＣｌＯ₄中でホモジナイズした。ホモジナイズした生成物を、遠心分離した（15,000ｇ、１７分、４℃）。上清を、回収し、アリコートに分割した。アリコートを、液体窒素中で凍結し、分析まで−８０℃で貯蔵した。

Ｎ^τ−メチルヒスタミンの脳内レベルの決定は、放射線免疫学的アッセイ（ＲＩＡ）によって、アッセイキットを用いて実施した。Ｎ^τ−メチルヒスタミンの組織レベルは、新鮮な脳１gあたりのμgとして表した。担体を投与した動物（対照）と、本発明の化合物を投与した動物との間のＮ^τ−メチルヒスタミンの脳内レベルの比較を、一因子分散分析、次いで、必要ならば補足分析（ダネット検定）によって実施した。

結果は、１〜１０mg/kg（経口）という用量で、本発明の化合物は、Ｎ^τ−メチルヒスタミンの内在性脳内濃度を、１００％上昇させることができることを示している。

一例として、それぞれ、１０mg/kgおよび３mg/kg（経口）の用量で投与された、実施例４および７の化合物は、Ｎ^τ−メチルヒスタミンの内在性脳内濃度の、それぞれ、１６２％および１３８％の上昇を達成させた。これらの結果は、本発明の化合物が、Ｈ₃型中枢ヒスタミンレセプターの強力なアンタゴニストであることを立証している。

実施例Ｂ：自由に運動するラットに対する脳波記録
雄のWistar系成ラットの前頭葉および側頭葉皮質に、電極を慢性的に植え込んだ。消音室内のケージに入れたラットから、皮質の脳電図（ＥＥＧ）を記録した。各ラットに自律的な飲食を許しつつ、各投与の間に最低３日を置いて、同じ日の午前１０時に、化合物および賦形剤を無作為の順序で投与した。徐波睡眠の際に支配的になり、覚醒およびレム睡眠の際に消失する、徐波δ帯活性（１〜４Hz）の絶対出力を、連続する３０分の期間にわたって平均した。３０分以上の、徐波δ出力の低い値、および高い値は、それぞれ、覚醒および睡眠の徴候である。結果は、本発明の化合物が、０．３〜３mg/kg（腹腔内）の範囲にわたる用量に対して覚醒を増加させる（δ帯活性の低下）ことを示す。

実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれ、Ｎ−［４−［６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］フェニル］メタンスルホンアミド二塩酸塩（実施例３）１００mgの用量を含有する、１，０００錠のための調剤処方：
実施例３の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁は、ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄基を表して、
・Ｒ₃は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し、
・Ｒ₄は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、またはＮＲ₅Ｒ₆基を表して、
Ｒ₅およびＲ₆（同じであるか、または異なってもよい）は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、もしくはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、あるいはＲ₅およびＲ₆は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基で置換されていてもよい五ないし八員環を形成し、そして該環は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により架橋されており、かつ／またはハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一であるか、または異なる基で場合により置換されており、
Ｒ₂は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状である、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すが、
アリール基は、基フェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味し、これらの基は、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一であるか、または異なる基で場合により置換されている］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₄がアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₃が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₅およびＲ₆が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子、またはＳＯもしくはＳＯ₂基で置換されていてもよい、五ないし八員環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₂がイソプロピル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₂がシクロプロピルまたはシクロペンチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｎ−［４−［６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］フェニル］メタンスルホンアミド二塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：

［式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’（同じであるか、または異なってもよい）は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、または一緒になって、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を形成する］
で示される化合物を用いて、これを、パラジウム（０）の存在下で、式（III）：

［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、精製手法に従って精製し、適切な場合は、分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする方法。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として、薬学的に許容され得る、一種類以上の、不活性で、有毒でない賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、Ｈ₃型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての医薬の合成に用いるための、請求項９記載の医薬組成物。
脳の加齢および神経変性性疾患に付随する認知欠乏症の処置、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意力不足多動性症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の処置に医薬として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも一種類の活性成分を含む、請求項９記載の医薬組成物。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管その他の起源の前頭および皮質下痴呆に付随する認知欠乏症の処置に医薬として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも一種類の活性成分を含む、請求項９記載の医薬組成物。