CN1918153A - 噁唑衍生物,它们的制备方法与在治疗中的用途 - Google Patents

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F·巴尔特
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，式中R1代表H或(C1－C4)烷基；R2代表(C1－C10)烷基；(C3－C12)非芳族碳环基；1、2、3、4－四氢萘基、杂环基团；带碳环基的(C1－C3)烷基；苯基亚烷基；NR9R10基团；或R1和R2与它们连接的氮原子一起构成或者哌嗪－1－基或1，4－二氮杂环庚烷－1－基；或者哌啶－1－基或吡咯烷－1－基；R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自代表H或卤素原子、(C1－C6)烷基、(C1－C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团，它们呈碱或与酸的加成盐和水合物或溶剂化物形态。本发明还涉及它们的制备方法与在治疗中的用途。

Description

唑衍生物，它们的制备方法与在治疗中的用途
本发明涉及4，5-二芳基-1，3-唑-2-酰胺(carboxamide)衍生物，它们的制备方法与在治疗中的用途。
法国专利申请FR 2 085 675描述了下式化合物：
Figure A20058000473100081
所描述这些化合物的治疗适应症是：呼吸系统发炎、运动系统外伤和各种水肿。
本发明的目的是符合下式的化合物：
式中：
-R1代表氢或(C1-C4)烷基；
-R2代表：
·(C4-C10)烷基；
·C3-C12非芳族碳环基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·1，2，3，4-四氢萘-1-基或-2-基；
·有5-7个原子的饱和单氧化或单硫化杂环基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·有5-7个原子的饱和单氮化杂环基，该氮原子被(C1-C4)烷基、苯基、苄基、(C1-C4)烷氧基羰基或(C1-C4)链烷酰基取代；
·带(C3-C12)非芳族碳环基的(C1-C3)亚烷基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·苯基亚烷基，其中亚烷基是(C1-C3)，它未被取代或亚烷基被一个或多个甲基或(C1-C4)烷氧基羰基取代，和未被取代或苯基被一个或多个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基；
·NR9R10基团；
-或R1和R2与它们连接的氮原子一起构成，
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮杂环庚烷(azépan)-1-基；
·或者被相同或不同的基团单取代或双取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，该取代基选自苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、氰基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基，或被CONR11R12或NR11R12基团单取代或双取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；
取代所述基的这些苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基或甲氧基羰基的取代基取代；
·或者螺[1H-茚-1，4′-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基团取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；其条件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时是氢原子；
-R9代表氢原子或甲基；
-R10代表(C3-C6)烷基、苯基或C3-C10环烷基，所述的苯基和环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；
-或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成有5-11个原子的桥联或未桥联的饱和或未饱和杂环基，该基含有或不含有螺碳与含有或不含有选自O或N的第二个杂原子，所述的基未被取代或一次或多次被选自羟基，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或苯基的取代基取代，而苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；
-R11和R12每个彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成有3-7个原子的饱和杂环基，该基含有或未含有选自O或N的第二个杂原子，所述的杂环基未被取代或一次或多次被甲基取代；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
以及它们的盐、溶剂化物和水合物。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。它们能以对映异构体或非对映异构体形态存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物都是本发明的部分。
式(I)化合物能以碱或与酸的加成盐形态存在。使用在药学上可接受的盐制备这些盐很有利，而例如纯化或分离式(I)化合物时使用的其它酸的盐也是本发明的部分。
式(I)化合物可以呈水合物或溶剂化物形态，即呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形态。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的部分。
烷基应该理解是直链或支链基，特别是例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、n-己基、异-己基、(C1-C4)烷基中甲基是优选的，(C3-C6)烷基中叔-丁基、2-甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基是优选的。
亚烷基应该理解是直链或支链二价基，亚甲基、1-甲基亚甲基、亚乙基是优选的。
烷氧基应该理解是直链或支链基，甲氧基是优选的。
卤素原子应该理解是氟、氯、溴或碘原子；氟、氯或溴原子是优选的。
C3-C12非芳族碳环基包括稠合或桥联的单环或多环基。单环基包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基；环己基和环戊基是优选的。稠合、桥联或螺旋二环或三环基例如包括降冰片基、冰片基、异冰片基、降金刚烷基(noradamantyl)、金刚烷基、螺[5.5]十一烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.1.1]庚基。
“含有或未含有例如O或N第二杂原子的有3-11个原子的饱和或未饱和杂环基”应该理解是例如氮丙啶基、吖丁啶基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、八氢环戊[c]吡咯-2-基的基，哌啶-1-基和吗啉-4-基是优选的。
“有5-7个原子的饱和单氮化杂环基”应该理解是例如哌啶-4-基或吡咯烷-3-基的基，哌啶-4-基是优选的。
“有5-7个原子的饱和单氧化杂环基”应该理解是例如四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、oxepanyle的基，四氢呋喃基是优选的。
“有5-7个原子的饱和单硫化杂环基”应该理解是例如四氢噻吩基、四氢-2H-硫代吡喃基或噻泛基(thiépanyle)的基。
根据本发明，区别式(I)化合物：
式中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮杂环庚烷-1-基；
·或者被相同或不同基团单或偕-双取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述基团选自苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；
取代所述基的苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基的取代基取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；其条件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同时是氢原子；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
以及它们的盐、溶剂化物和水合物。
根据本发明，尤其区别式(I)化合物：
式中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基；
·或者被下述基团单或双取代的哌啶-1-基：苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、氰基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；或CONR11R12或NR11R12基团；
取代所述基的苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、乙酰基、甲氧基羰基的取代基取代；
·或者螺[1H-茚-1，4’-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基取代；
-R11和R12每个彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成有3-7个原子的饱和杂环基，它含有或未含有选自O或N的第二个杂原子，所述的杂环基未被取代或一次或多次被甲基取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子；其条件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同时是氢原子；优选地R3代表4-氯或4-溴，而R6代表2-氯，R7代表4-氯或氢原子以及R4、R5、R8代表氢原子；
以及它们的盐、溶剂化物和水合物。
根据本发明，更特别地区别式(I)化合物：
式中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基取代的哌嗪-1-基；
·或者未取代的或被下述基团偕-双取代的哌啶-1-基：苯基或哌啶-1-基；氰基、乙酰基、氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；
取代所述基的苯基未被取代或被氯、溴或氟原子或甲基、甲氧基、羟基、氰基或乙酰基取代；
·或者螺[lH-茚-1，4′-哌啶]基；
·或者3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮基；
-R3是4-溴或4-氯；
-R6是2-氯；
-R7是4-氯或氢原子；
-R4、R5、R8代表氢原子；
以及它们的盐、溶剂化物和水合物。
优选下述化合物：
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲基苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氟苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(2-氯苯基)哌嗪
1-(4-(4-氯苯基)-1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙酮
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-酰胺
1-[4-(4-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪-1-基)苯基]乙酮
1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-双哌啶-4′-酰胺
1-(1-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-腈
1-(3-氯苯基)-4-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪
1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-双哌啶-4′-酰胺
更特别地，优选下述化合物：
1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮
1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氯苯基)哌嗪
1-(1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮。
本发明的另一个目的是本发明化合物的制备方法。
这种方法的特征在于使用式HNR1R2(III)胺，其中R1和R2如(I)中所定义，处理式(II)酸或下式这种酸的官能衍生物：
Figure A20058000473100141
式中R3、R4、R5、R6、R7和R8如(I)中所定义。任选地，将如此得到的化合物转化成盐或溶剂化物。
作为酸(II)的官能衍生物可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯，其中烷基是直链或支链，活化酯，例如p-硝基苯基酯，或合适活化的游离酸，例如使用N，N-二环己基碳化二亚胺或使用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)-磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷)磷(PyBOP)活化的游离酸。
于是，在本发明的方法中，在例如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二氧杂环己烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的惰性溶剂中，在惰性气氛中，在0℃至该温度的温度下，在例如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的叔胺存在下，可以让1，3-唑基-3-甲酸或由亚硫酰氯与式(II)酸反应得到的酰基氯，与胺HNR1R2进行反应(方法A)。
也可以在惰性溶剂中，在三甲基铝存在下，让式(II)化合物烷基酯与胺NHR1R2进行反应(方法B)。
一个实施方案在于通过在碱(例如三乙胺)存在下氯甲酸乙酯与式(II)酸的反应制备式(II)酸的混合酸酐，然后在例如二氯甲烷的溶剂中，在惰性气氛、室温下，在例如三乙胺的碱存在下与胺HNR1R2进行反应。
根据下面的流程可以制备式(II)化合物：
流程1
Figure A20058000473100151
采用已知的方法，例如在专利申请WO 03/07887中描述的方法，在NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)存在下，通过苯基乙酸衍生物与苯甲酸酯的作用，可以制备式(III)化合物。
羟胺盐酸盐与式(III)化合物作用可以得到式(IV)肟。
然后，通过草酸烷基卤的作用进行成环反应。
在US 3 622 595和出版物《Yakugaku Zasshi》，1962，82，140-143中描述了4，5-二苯基-1，3-唑-2-甲酸甲酯和乙酯。
R3、R4、R5、R6、R7、R8不是氢时，式(II)酸和式(II bis)酯是新的。
因此，本发明的另一个目的是下式化合物：
Figure A20058000473100161
式中：
-X代表卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或苄基；
-R3、R4、R5、R6、R7、R9每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
其条件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时是氢。
X代表OH基团时，式(II ter)化合物也能以盐形态存在。这样一些盐是属于本发明的。
根据本发明，5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸、5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸、5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸和5-(2，4-二氯苯基)-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸，它们的乙酯和氯化物是优选的。
下面的实施例描述了本发明一些化合物的制备方法。这些实施例是非限制性的，只是说明本发明。例证性化合物的编号见下表中列出的编号，该表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性能。
在这些实施例中，采用了下述缩写：
F：熔点。
BOP：苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐。
THF：四氢呋喃。
TA：室温。
DCM：二氯甲烷。
MeOH：甲醇。
核磁共振谱是在DMSO-d6中于200MHz记录的。为了解释这些谱，采用了下述缩写：s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，m：块，mt：多重峰，se：展宽单峰。
采用LC/UV/MS(液相色谱/紫外检测/质谱)联用，按照下面描述的条件(a)或(b)分析本发明的化合物。测量分子峰(MH+)和以分钟表示的保留时间(tr)。
条件(a)：
使用Waters销售的XTerra WatersMS C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/min。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：10mM乙酸铵(AcONH4)水溶液，pH 7；
-溶剂B：乙腈。
梯度：
  时间(min)   ％A   ％B
  0   100   0
  10   10   90
  15   10   90
  16   100   0
  20   100   0
在λ＝220nM进行紫外检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
条件(b)：
使用Waters销售的XTerra WatersMS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，室温，流量1ml/min。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液
-溶剂B：0.025％TFA乙腈溶液。
梯度：在2分钟内，溶剂B的百分数从0％改变到100％，而100％B保持1分钟。
在210-400nm进行紫外检测，在大气压力下以化学电离方式进行质量检测。
实施例1：第1号化合物
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-唑-2-酰胺
1.1：5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸乙酯
1.1.1：2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮
根据专利申请WO 03/007887制备这种化合物。
1.1.2：2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮肟
将2.15g在前面步骤得到的化合物在32ml MeOH中制成悬浮液，添加3g羟胺盐酸盐和5.40g乙酸钠混合物在21ml水中的溶液，然后加热回流18小时。真空浓缩到体积的一半，然后添加50ml水。用DCM提取，再用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。得到2.24g期望的化合物，F＝91℃。
1.1.3：5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸乙酯
往1.20g在前面步骤得到的肟滴加1.28ml草酸乙酯氯，在TA下搅拌15分钟，然后在120℃加热2小时。然后把反应介质倒入50ml冰水中。用DCM提取，再用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，得到的产物采用硅胶柱色谱进行纯化，使用AcOEt/己烷混合物(8/92；v/v)洗脱。得到0.51g期望的化合物。
1.2：5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-甲酸
制备在25ml MeOH、5ml THF和0.2ml水中含有1.02g在前面步骤得到的酯的溶液，再添加0.123g LiOH。该反应介质在TA下搅拌1.5小时，然后倒入已冷却到0℃的5％HCl溶液中。得到的沉淀经过滤后，用水洗涤，再真空干燥。得到0.72g期望的化合物，F＝90℃。
1.3：5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-唑-2-酰胺
制备在前面步骤得到的酸在15ml DCM和1.5ml THF中的溶液，再添加0.68ml三乙胺，然后添加0.22ml 1-氨基哌啶，再在0℃下添加0.91g BOP。在TA下搅拌16小时。把该反应介质倒入50ml冰水中，然后用DCM提取，用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，得到的产物采用硅胶柱色谱进行纯化，先使用AcOEt/己烷混合物(先10/90；v/v，然后20/80；v/v)洗脱，然后使用MeOH/DCM混合物(3/97；V/v)洗脱。得到的产物在异丙醚中进行结晶。得到0.15g期望的化合物，F＝165℃。
根据实施例1(步骤1.1和1.2)实施时，制备下述式(II)和(IIbis)的中间化合物。
表1
  化合物编号   R3，R4，R5   R6，R7，R8   X   表征(条件)
2.1 4-Br 2，4-二Cl H (a)MH+＝412＝10,94
  3.1   2，4-二Cl   4-Cl   Et   (a)MH+＝396tr＝11,82
4.1 4-C1 2-C1 Et (a)MH+＝362tr＝11,00
实施例2：第17号化合物
1-(1-((4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基)羰基)-4-苯基哌啶4-基)乙酮
往置于氮气下的0.64g 4-苯基-4-乙酰基哌啶在2ml甲苯中的溶液，在冷的条件下添加1.58ml 2M三甲基铝甲苯溶液。在TA下搅拌1小时，然后滴加0.5g已溶于2ml无水甲苯中的制备1.1的化合物，然后在60℃加热2小时。再返回到TA，然后把该反应介质倒入水中，添加5％HCl将pH调节到5。用AcOEt提取两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤两次。用MgSO4干燥，然后浓缩至干。纯化后得到460mg期望的化合物，F＝175.5-176.4。
下面的表说明本发明一些化合物的化学结构和物理性能。在这个表中，Ph、Me和Et分别代表苯基、甲基、乙基。
表2
Figure A20058000473100211
Figure A20058000473100231
Figure A20058000473100241
在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的实验条件下，式(I)化合物对大麻素CB1具有非常好的活体外亲和性(IC50是10-6M-10-9M)。
按照如M.Bouboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980；M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腺苷酸-环化酶抑制模型所得到的结果，证明了式(I)化合物的拮抗性质。
式(I)化合物的毒性与它们作为药物的用途是相一致的。
根据其另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在制备用于治疗或预防与大麻素CB1受体相关疾病的药物中的用途。
例如非限制性地，式(I)化合物用作向精神药物，主要用于治疗精神病学疾病，其中包括焦虑、抑郁症、情感障碍、失眠、谵妄障碍、强迫观念性障碍、一般精神病、精神分裂症、运动过度儿童的注意力和机能亢进缺陷(TDAH)，以及治疗与使用治疗精神病物质相关的疾病，特别是在滥用一种物质和/或依赖于一种物质，其中包括依赖于醇和依赖于烟碱的情况下。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗偏头痛、应激、心身性源疾病、惊慌发作、癫痫、运动的障碍，特别是运动障碍或帕金森病、震颤和张力障碍的药物。
本发明的式(I)化合物还可以用作治疗记忆障碍、认知障碍的药物，特别是用于治疗老年性痴呆症、阿尔茨海默病以及用于治疗注意力缺陷或不眠症的药物。此外，本发明的式(I)化合物在治疗局部缺血、颅外伤和治疗急性和慢性神经变性疾病，其中包括舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、图雷特综合症中，可以用作神经保护剂。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗疼痛的药物：神经性疼痛、外周急性疼痛、发炎源的慢性疼痛。
本发明的式(I)化合物可以用作在预防和治疗食欲、欲望(对于糖、碳水化合物、麻醉剂、醇或任何促进食欲的物质)和/或进食疾病中的药物，特别作为食欲减退的试剂，或用于治疗肥胖症或贪食症、用于治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病、用于治疗脂肪代谢障碍、代谢综合症。因此，本发明的式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的危险性，特别是心血管危险性。此外，本发明的式(I)化合物可以用作治疗下述疾病的药物：胃-肠疾病、腹泻、溃疡、呕吐疾病、膀胱和尿道障碍、内分泌腺源疾病、心-血管病、低血压、动脉粥样硬化、出血性休克、中毒性休克、慢性肝硬化、肝脂肪变、脂肪肝、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管肺、雷诺综合症、青光眼、生育障碍、发炎、免疫系统疾病，特别是自身免疫性疾病和神经发炎性疾病，例如类风湿性关节炎、反应性关节炎、引起髓鞘脱落的疾病、多发性硬化、感染和病毒病，例如脑炎、脑血管意外，以及作为抗癌化疗、治疗格·巴综合症和治疗骨质疏松症的药物。
根据本发明，式(I)化合物非常特别地用于治疗精神病，特别是精神分裂症、运动过度儿童(MBD)的注意力和活动障碍(TDAH)；用于治疗食欲和肥胖症、治疗记忆和认知缺陷；治疗依赖醇、依赖烟碱，即禁醇和禁烟。
根据本发明的一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在治疗上述障碍和疾病中的用途。
本发明化合物一般按照剂量单位给药。
优选地以药物组合物配制所述的剂量单位，其中活性组分与药物赋形剂混合。
因此，根据其另一个方面，本发明涉及药物组合物，它含有式(I)化合物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物之一作为活性组分。
式(I)化合物及其在药学上可接受盐或溶剂化物的日使用剂量是0.01-100mg每kg待治疗哺乳动物体重，优选地日使用剂量是0.02-50mg/kg。人的剂量优选地可以是每天0.05-4000mg，更特别地每天0.1-1000mg，根据受治疗者的年龄或治疗类型，即预防或治疗类型。尽管这些剂量应是一般情况的实例，但可以有剂量适当或高或低的特别的情况，这样一些剂量也属于本发明。按照一般情况，医生根据每个病人的给药方式、所述病人的年龄、体重和反应确定他们的合适剂量。
在口、舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、外部或直肠给药的本发明药物组合物中，该活性组分以与通常药物赋形剂混合的给药单位剂型，可以给动物和人给药。合适的给药单位剂型包括口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液或悬混剂，舌下和含服剂型、气雾剂、局部给药剂型、植入剂、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型和直肠给药剂型。
在本发明的药物组合物中，配制剂量单位的活性组分量一般是每日每个剂量单位为0.05-1000mg，有利地0.1-500mg，优选地1-200mg所述活性组分。
作为实例，本发明化合物的片剂给药单位剂型可以含有下述组分：
本发明化合物                          50.0mg
甘露醇                                223.75mg
交联甲羧纤维素钠                      6.0mg
玉米淀粉                              15.0mg
羟丙基-甲基纤维素                     2.25mg
硬脂酸镁                              3.0mg

Claims (10)

1.符合下式(I)的化合物：
Figure A2005800047310002C1
式中：
-R1代表氢或(C1-C4)烷基；
-R2代表：
·(C4-C10)烷基；
·C3-C12非芳族碳环基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·1，2，3，4-四氢萘-1-基或-2-基；
·有5-7个原子的饱和单氧化或单硫化杂环基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·有5-7个原子的饱和单氮化杂环基，该氮原子被(C1-C4)烷基、苯基、苄基、(C1-C4)烷氧基羰基或(C1-C4)链烷酰基取代；
·带(C3-C12)非芳族碳环基的(C1-C3)亚烷基，该基未被取代或一次或多次被(C1-C4)烷基取代；
·苯基亚烷基，其中亚烷基是(C1-C3)，它未被取代或亚烷基被一个或多个甲基或(C1-C4)烷氧基羰基取代，和未被取代或苯基被一个或多个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基；
·NR9R10基团；
-或R1和R2与它们连接的氮原子一起构成，
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮杂环庚烷-1-基；
·或者被选自苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、氰基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基的相同或不同基团，或被CONR11R12或NR11R12基团单取代或双取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；
取代所述基的这些苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基或甲氧基羰基的取代基取代；
·或者螺[1H-茚-1，4′-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基团取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；其条件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时是氢原子；
-R9代表氢原子或甲基；
-R10代表(C3-C6)烷基、苯基或C3-C10环烷基，所述的苯基和环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；
-或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成有5-11个原子的桥联或未桥联的饱和或未饱和杂环基，该基含有或不含有螺碳与含有或不含有选自O或N的第二个杂原子，所述的基未被取代或一次或多次被选自羟基，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或苯基的取代基取代，而苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或(C1-C4)烷基的取代基取代；
-R11和R12每个彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成有3-7个原子的饱和杂环基，该基含有或未含有选自O或N的第二个杂原子，所述的杂环基未被取代或一次或多次被甲基取代；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
它们呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基或1，4-二氮杂环庚烷-1-基；
·或者被相同或不同基团单-或偕-双取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述基团选自苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；
取代所述基的苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基的取代基取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；其条件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同时是氢原子；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
它们呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基或苄基取代的哌嗪-1-基；
·或者被下述基团单或双取代的哌啶-1-基：苯基、苄基、(C1-C4)烷基、羟基、氰基、(C1-C3)链烷酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；或CONR11R12或NR11R12基团；
取代所述基的苯基或苄基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、乙酰基、甲氧基羰基的取代基取代；
·或者螺[lH-茚-1，4’-哌啶]基或3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]基，所述的基未被取代或被氧代基取代；
-R11和R12每个彼此独自地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成有3-7个原子的饱和杂环基，它含有或未含有选自O或N的第二个杂原子，所述的杂环基未被取代或一次或多次被甲基取代；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子；其条件是R3、R4、R5、R6，R7、R8不同时是氢原子；优选地R3代表4-氯或4-溴，而R6代表2-氯，R7代表4-氯或氢原子以及R4、R5、R8代表氢原子；
它们呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-R1和R2与它们连接的氮原子一起构成：
·或者在4位被苯基取代的哌嗪-1-基；
·或者未取代的或被下述基团偕-双取代的哌啶-1-基：苯基或哌啶-1-基；氰基、乙酰基、氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；
取代所述基的苯基未被取代或被氯、溴或氟原子或甲基、甲氧基、羟基、氰基或乙酰基取代；
·或者螺[lH-茚-1，4′-哌啶]基；
·或者3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮基；
-R3是4-溴或4-氯；
-R6是2-氯；
-R7是4-氯或氢原子；
-R4、R5、R8代表氢原子；
它们呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自：
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲基苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(4-氯苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氟苯基)哌嗪
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(2-氯苯基)哌嗪
1-(4-(4-氯苯基)-1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙酮
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-酰胺
1-[4-(4-{[5-(4-氟苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪-l-基)苯基]乙酮
1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-双哌啶-4′-酰胺
1-(1-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮
1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-腈
1-(3-氯苯基)-4-{[4-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}哌嗪
1′-{[5-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-1，4′-双哌啶-4′-酰胺
1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮
1-(1-{[5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-唑-2-基]羰基}-4-(3-氯苯基)哌嗪
1-(1-{[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-l，3-唑-2-基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮；
它们呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式HNR1R2(III)胺，其中R1和R2如(I)中所定义，处理式(II)酸或下式这种酸的官能衍生物：
式中R3、R4、R5、R6、R7和R8如(I)中所定义。
7.下式化合物：
Figure A2005800047310007C1
式中：
-X代表卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基或苄基；
-R3、R4、R5、R6、R7、R8每个彼此独自地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；；
-Alk代表(C1-C4)烷基；
-n代表0、1或2；
其条件是R3、R4、R5、R6、R7、R8不同时是氢。
8.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物与在药学上可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或这种化合物在药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和预防食欲障碍、胃-肠疾病、发炎、免疫系统疾病、精神病、依赖醇、依赖烟碱障碍。
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