HU202828B - Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202828B
HU202828B HU895648A HU564889A HU202828B HU 202828 B HU202828 B HU 202828B HU 895648 A HU895648 A HU 895648A HU 564889 A HU564889 A HU 564889A HU 202828 B HU202828 B HU 202828B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
methyl
diisopropylamino
Prior art date
Application number
HU895648A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895648D0 (en
HUT51597A (en
Inventor
Bengt Christer Hans Sjoergen
Henri Rene Mollberg
Sten Sture Kelgve
Bertil Valdemar Hansen
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of HU895648D0 publication Critical patent/HU895648D0/hu
Publication of HUT51597A publication Critical patent/HUT51597A/hu
Publication of HU202828B publication Critical patent/HU202828B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Underground Structures, Protecting, Testing And Restoring Foundations (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Measurement Of Velocity Or Position Using Acoustic Or Ultrasonic Waves (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Discharge Heating (AREA)
  • Table Equipment (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Dowels (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új Ν,Ν-diszubsztituált diaril-alkánkarbónsavamid-származékok előállítására, amelyek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére alkalmazhatók Közelebbről, a fenti vegyületek a húgyhólyag simaizomműködésében fellépő változásokkal vagy szenzoros és motoros beidegződésével kapcsolatos húgyhólyagrendellenességek kezelésére használhatók
A vizeletvisszatartási képtelenség, közelebbről a vizelési kényszer kezelésére a klinikai gyakorlatban két vegyületet, terodilint [N-(terc-butil)-3,3-difenil-l-metil-propilamint] és oxibutinint [2-ciklohexil-2-hidroxi-2-fcnil-ecetsav-4-(dietil-amino)-2-butinil-észtert] használnak. Mindkét ismert vegyület antikolinerg hatással rendelkezik, és azon képességük mellett, hogy hugyhólyagsimaizom-relaxáló hatásuk és vizeletvisszatartási hatásuk van, más hagyományos antikolinerg tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek például a bolygóideg blokkolásával a szívfrekvencia növekedésében (tachikardia), a nyál- és hörgőszekréció gátlásában, a szem alkalmazkodásának gátlásában, stb. nyilvánul meg. Az antikolinerg vagy antimuszkarin hatóanyagok mindegyikének fő hatásai minőségileg hasonlóak a csoport legjobban ismert tagjának, az atropinnak hatásaihoz, így az atropin-szerű, vagy atropinos kifejezések egyaránt alkalmazhatók ezekre a vegyületekre.
A 2 009 144 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek hasonló szerkezetű vegyületeket, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és „értékük megközelíti az atropint”, a leírásban nincs értelmezve, ezért véleményünk szerint azt jelenti, hogy a vegyületek ezen csoportja ugyanazon betegségek kezelésére használható, mint az atropin, azaz a gyomor-bél-rendszer görcsös összehúzódása, duodcnum-fekély, hiperszekréció, hiperhidrózis, bradikardia és Parkinson-kór kezelésére. Azonban tudomásunk szerint senki nem javasolta a fenti szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek alkalmazását húgyhólyag-rendellenességek kezelésére. Ugyanez érvényes a 2 333 501,2 340 724 és 2 421 891 számú francia szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekre is.
A 2 333 501 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekről megállapítják, hogy görcsoldó és agrsszióellenes hatással rendelkeznek A 2 340 724 számú francia szabadalmi leírásból ismert vegyületek antiaritmiás tulajdonságúnk, míg a 2 421 891 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek légzőrendszeri betegségek kezelésére használható.
Az 1 574 046 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezetileg hasonlóak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez, viszont gyógyászati hatásuk teljesen különböző, mivel az ismert vegyületek tachycardia és szívritmus-szabálytalanságok kezelésére alkalmazhatók, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ilyen hatással nem, vagy csak elhanyagolható mértékben rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a húgyhólyag rendellenességeinek kezelésére alkalmazhatók A fenti vegyületek lényegében szelektív hatást fejtenek ki a húgyhólyagra, és minimális egyéb antikolinerg mellékhatással rendelkeznek. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti vegyületek lényegében nem befolyásolják a szív-funkciót, a nyálelválasztást és a szem alkalmazkodását. A fenti vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők, a képletben
Ar jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R* jelentése -NR’R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérően 1-4 szénatomos alkilcsoport, mimellett legalább az egyik alkilcsoport elágazó szénláncú, és a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen legalább 4, n értéke 0 vagy l,és m értéke 2 vagy 3.
A találmány szerinti hatással a (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, és optikai izomerek lehetséges volta esetén a racém elegyek és az egyes izomerek is rendelkeznek. A (Π) általános képlet az izomereket és racém elegyeiket is magában foglalja.
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
R7 és R8 közül legalább egyik elágazó szénláncú alkilcsoport, így izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.
Árjelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport és n értéke 0.
A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal sókat képezhetnek, ezek a savak szervetlen vagy szerves savak lehetnek. A találmány szerinti hatással mind a szabad bázis, mind a só formájában lévő (II) általános képletű vegyületek rendelkeznek. A savaddíciós sókra példaként a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-fumarátot, metánszulfonátot és a hasonló sókat említjük.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek: N-metil-N- {3- [N-(terc-butil)-N-metil-amino] -propil} -2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2(2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-(3-[di(szek-butil)-ainino]-propiI}-2,2-difenil-acetamid,
N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-metil-2,2-difenil-acetamid.
A (II) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát - például halogenidjét, anhidridjét vagy laktonját - amino-vegyülettel - például amino-alkohollal, amino-alkil-lialogeniddel, szekunder aminnal, primer aminnal vagy amino-nitriliel - reagáltatunk. A kiindulási vegyületek többsége kereskedelmi forgalomban kapható, vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállítható.
A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1 és n jelentése a fent megadott és p jelentése hidroxilcsoportegy (VIIT) általános képletű aminnal - a képletben
HU 202 828 Β
R2, R* és m jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a fent megadott és q jelentése karbonil-aktiváló csoport, például klór-, brómatom, anhidrid, aszimmetrikus anhidrid, karbodiimidekkel, karbonil-diimidazolokkal, acetoxi-acetilénnel képzett származék, vagy lakton, vagy alkil- agy aril-észter egy (VIB*) általános képletű aminnal - a képletben R2, R6 és m jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1, R2, n és m jelentése a fent megadott és r jelentése ρ-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom egy (IX*) általános képletű aminnal - a képletben R7 és R8 jelentése a fent megadott reagáltatunk, vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1, R2 és n jelentése a fent megadott egy (X*) általános képletű vegyűlettel - a képletben R7, R8 és m jelentése a fent megadott és s jelentése ρ-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom reagáltatunk, vagy
e) az R1 helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R2, R6, m és n jelentése a fent megadott és
L jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatomegy 1-4 szénatomos alkohollal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászat területén alkalmazhatók olyan hugyhólyag-rendellenességek kezelésére, amelyek a húgyhólyag simaizom-működésében bekövetkezett változásokká, vagy szenzoros vagy motoros beidegződésével kapcsolatosak, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját hatásos, nemtoxikus mennyiségben adagoljuk a kezelendő alanynak.
A (II) általános képletű vegyületeket orálisan, szublinguálisan, transzdermálisan, rektálisan, parenterálisan, intravezikálisan, inhalálással, belélegeztetéssel vagy intranazálisan adagolhatjuk, rendszerint gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal való összekeverésével.
A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formává alakítjuk, minden egyes dózis kb. 0,05500 mg, még általánosabban 5-300 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egységdózis forma alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak az előírt adag egységes beadására, minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás kiváltására szükséges, meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a szükséges gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve.
A (II) általános képletű hatóanyagok széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis például rendszerint kb. 0,001-50 mg/testtömeg kg lehet. Felnőtt ember kezelésére a dózis 0,002-10 mg/kg lehet, egyetlen adagban, vagy több részre osztva. A fenti vegyületek várhatóan a húgyhólyagba becsepegtetve is hatásosak 0,0005-1 mg/kg dózisban. A ténylegesen beadott dózist azonban minden egyes esetben az orvos határozza meg, a kezelendő betegségtől, az alkalmazás választott módjától, a páciens korától, testtömegétől, a hatóanyagra adott válaszától, a szimptómák súlyosságától függően, ezért a fent említett dózisok csak tájékoztató jellegűek, a korlátozás szándéka nélkül.
A leírásban gyógyászati készítmények és gyógyászatilag elfogadható kifejezés alatt mind a humán, mind az állatgyógyászat területén használható készítményeket és komponenseket értünk.
A találmány a fentiek szerint hatóanyagként egy (Π) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a fent említett típusú húgyúti betegségek kezelésére használhatók. A fenti gyógyászati készítményeket a fentiekben ismertetett módon állíthatjuk elő.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal ismertetjük.
Az 1-10. példák szerint előállított vegyületek szerkezetét NMR-spektrumuk és elemanalízis-eredményeik megerősítik. Az NMR-adatokat Bruker AC 250 készülék segítségével mérjük. Az olvadáspontokat Mettler FP készülékkel határozzuk meg.
1. példa
N-[2-(Diizopropil-amino)-etilj-23-difenil-propionamid-hidrogén-klorid előállítása
154.2 g (1,1 mól) hexametilén-tetramin 600 ml kloroformmal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához cseppenként hozzáadjuk 200,2 g (1,0 mól) előzőleg bázis formába alakított Ν,Ν-diizopropil-amino-etil-klorid-hidrogén-klorid oldatát Kb. 10 perc múlva kristályok képződnek. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, jeges fürdőn lehűtjük, és a kivált kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk.
A kristályos hexametilén-tetramin-komplexet 600 ml etanolhoz adjuk. A pH-t tömény sósavoldattal 2-re állítjuk. Az oldatot 60 ’C-on 1 órán keresztül melegítjük. A maradék oldatot szárazra pároljuk és etanollal extraháljuk. Az etanolt elpárologtatjuk, a száraz maradékot híg nátrium-hidroxid-oldattal bázis formába alakítjuk és éterrel extraháljuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradék olajat desztilláljuk. Forráspont: 96 ’C/l,03 x 103 Pa.
106,4 g (74%) 2-[NJ4-(diizopropil-amino)-etil]-amint kapunk.
4,9 g (20 mmól) 2,3-difenil-propionil-kloridot 25 ml metilén-kloridban oldunk, és cseppenként hozzáadjuk
8,7 g (40 mmól) fenti NN-diizopropil-amino-etil-amin oldatához. Az elegyet 20 ’C-on 12 órán keresztül keverjük és az amin feleslegét híg sósavoldatos mosással eltávolítjuk. A metilén-kloridos fázist bepároljuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosltjuk.
6.2 g (80%) cím szerinti N-[2-(diizopropil-amino)-etil] -2,3-difenil-propionamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 130 ’C.
HU 202 828 Β
2. példa
N-[2-(Diizopropil-amino)-etil] -2 -metoxi-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása
5,7 g (25 mmól) benzilsavat 150 ml tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alatt forralunk, amíg a hidrogén-klorid-fejlődés befejeződik (kb. 2 óra). Az oldatot 60 *C-on szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal kezeljük és a reagálatlan tennék kis mennyiségét szűréssel elválasztjuk. A hexános oldatot bepároljuk és a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Forráspont: 157-160’C/l,03 x 103 Pa.
4/2 g (63%) 2-klór-2,2-difenil-aceül-kloridot kapunk.
4,0 g (15 mmól) fenti savkloridot 20 ml dioxánban lassan hozzáadunk 2,2 g (15 mmól) N,N-(diizopropil-amino)-etil-amin 20 ml dioxánnal készült oldatához. Az oldatot 20 C-on 2 órán keresztül keverjük. A dioxánt ezután desztillálással eltávolítjuk és a maradékot 50 ml metanollal 8 órán keresztül fonalva a 2-klór-atomot 2-metoxi-csoporttá alakítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldatot híg sósavoldattal kirázzuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A terméket dioxán és éter elegyéből átkristályosítjuk.
4,4 g (73%) cím szerinti N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-metoxi-2,2-difenil-acetamid-hídrogén-kIoridot kapunk. Olvadáspontja: 189 ’C.
3. példa
N-Metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása
50,5 g (0,5 mól) diizopropil-amin 250 ml vízzel készült, 5 csepp 2 mól/1 koncentrációjú ecetsavat tartalmazó, jéghideg oldatához lassan 24,2 g (0,55 mól) gáz halmazállapotú etilén-oxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C alatt tartjuk. Az elegyet normál nyomáson desztilláljuk, a vizet elöntjük és a 188-190 ’C forráspontú frakciót összegyűjtjük.
g (94%) 2-(NJM-diizopropil-amino)-etanolt kapunk.
g (0,4 mól) fenti amino-alkoholt 250 ml metilén-kloridban oldunk, és lassan hozzáadjuk 53,5 g (0,45 mól) tionil-klorid 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az oldatot 2 órán keresztül keverjük, amíg már nem észlelünk gázfejlődést. Szárazra párlás után a terméket etil-acetátból kristályosítjuk.
g (90%) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-kIorid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 135 ’C.
g (0,3 mól) fenti halogenidet 100 ml etanolban oldunk, és 40 ’C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 200 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldathoz. Az oldatot bepároljuk és a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres extraktumot bepárolva eltávolítjuk a metil-amin feleslegét A viszszamaradó olajat desztilláljuk. Foreáspont 7882 ’C/l,03 x 103 Pa.
g (86%) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil-metil-amint kapunk.
1,6 g (10 mmól) fenti N,N-(diizopropil-amino)-etil-metil-amin és 4,0 g (40 mmól) trietil-amin 10 ml vízmentes éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (11 mmól) 2,2-difenil-acetil-klorid 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát Az elegyet 20 ‘C-on 8 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk híg sósavoldatot, és az elegyet erőteljesen kirázzuk. A vizes oldatát elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg sósavoldattal kirázzuk, és az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosítjuk.
3,7 g (95%) cím szerinti N-metil-N-(2-(diizopropÍl-amirív) cii!]-2,3-difenil-acetamid-hidrogén-kIoridot kapunk Olvadáspontja: 147,5 ’C.
4. példa
N-Metil-N-[3-(düzopropil-amino)-propüJ-2/2-difenil-acetamid előállítása g (0,64 mól) 2-klór-propanol és 140 g (1,4 mól) diizopropil-amin elegyét autoklávban 150 ’C-on 20 órán keresztül melegítjük. Areakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet desztilláljuk. Forráspont 97-99 'C/2,45 x 103 Pa.
g (80%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-propanolt kapunk.
g (0,53 mól) fenti amino-alkohol és 200 ml metilén-klorid elegyéhez 0 ‘C-on való hűtés közben hozzáadunk 119 g (1,0 mól) tionil-kloridoL Az elegyet ezután 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metilén-kloridot és a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat éterrel kezeljük és kristályosítjuk. A kristályokat 25 ml acetonnal mossuk és szárítjuk.
g (85%) 3-(diizopropil-amino)-propil-klorid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 112 ’C.
g (1,5 mól) metil-amin 100 ml etanollal készült oldatához autoklávban lassan hozzáadunk 54 g (0,24 mól) fenti amino-propil-klorídoL Az elegyet 5 órán keresztül 100 ‘C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk A maradékot meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. Forráspont: 85 ‘C/1,55 x 103 Pa.
g (70%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-1 -(metil- amino)-propánt kapunk
3,5 g (20 mmól) fenti diamin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához lassan hozzáadunk 4,6 g (20 mmól) 2,2-difenil-acetil-kloridot. Az elegyet 20 ‘C-on 12 órán keresztül keverjük. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavoldatban oldjuk és éterrel mossuk. A savas oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az étert 50 *C-on szárazra párolva minden nedvességet eltávolítunk. A terméket olaj formájában izoláljuk.
3/2 g (44%) N-metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2,2-dífenil-acetamidot kapunk.
5. példa
N-[3-(Diizopropil-amino)-propil]-2/2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása
200 g (1 mól) diizopropil-amino-etil-klorid-hidrogén-kloridot 1 liter vízben oldunk, és 5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Hozzáadunk 8,49 g (1 mól) nátrium-cianidot és az oldatot 24 órán keresztül keverjük. Az olaj formájában elkülönülő terméket összegyűjtjük, szárítjuk és desztilláljuk. Forráspont: 102 ’C/1,55 x 10’ Pa.
143 g (93%) 3-(N,N-diizopropil-amino}-propionitrilt kapunk.
g (0,62 mól) fenti nitrilt 750 ml etanolban oldunk, amely 50 mi tömény, vizes ammóniaoldatot és 7 g alumíniumhordozós ródiumkatalizátort tartalmaz. Az
HU 202 828 Β elegyet 6 x 105 Pa nyomáson 20 órán keresztül hidrolizáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot 40 *C-on bepároljuk. A maradékként kapott olajat desztilláljuk, Forráspont: 70 ’C/l,03 x 10z Pa.
g (60%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-propil-amint kapunk.
6,9 g (30 mmól) 2,2-difenil-acetil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült elegyét 0 ’C-on lassan hozzáadjuk 9/2 g (60 mmól) fenti diamin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az oldatot 20 C-on 8 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk A maradékot 25 ml 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd metilén-kloriddal háromszor mossuk és bepároljuk. A terméket butanonból kristályosítjuk.
g (50%) N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2/2difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 182 ’C.
6. példa
N-Metil-N-{3-[N-metil-N-(terc-butil)-amino]-propil}-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása
4,0 g (25 mmól) l-[N-metil-N-(terc-butil)-amino]-3-(metil-amino)-propán (amelyet az 5. példa szerint állítunk elő) 50 ml, 4,8 g (35 mmól) 110 ’C-on szárított kálium-karbonátot tartalmazó vízmentes acetonnal készült oldatához 0 ’C-on 5,8 g (25 mmól) 2,2-difenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen sókat leszűrjük és az oldatot bepároljuk A visszamaradó olajat 5 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldjuk és éterrel mossuk. A savas, vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat aceton és éter elegyéből kristályosítjuk.
8,3 g (85%) N-metil-N-{3-[N-metil-N-(terc-butil)-aminoj-propil}-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk Olvadáspontja: 170 ’C.
7. példa
N-[2-(Diizopropil-amino)-etilJ-2-fenil-2-(2-hidroxi-fenil)-acetamid-hidrogén-kloridelőállítása g (263 mmól) mandulasavat és 28 g (300 mmól) fenolt 60 ml 70%-os kénsavoldatban, gőzfürdőn 20 percen keresztül melegítünk. Az oldatot jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket etanolból kétszer átkristályositjuk.
23.2 g (44%) 3-fenil-2(3H)-benzofuranont kapunk.
3.2 g (15 mmól) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil- amin 25 ml sósavval készült oldatához 4(2 g (20 mmól) fenti lakton 25 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot butanonból kristályosítjuk.
5,7 g (94%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-fenil-2-(2-hidroxi-fenil)-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 181 ’C.
8. példa
N-[2-(Diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid előállítása
a) eljárás g (0,1 mól) difenil-acetamidot és 4 g (0,1 mól) nátrium-amidot 250 ml toluolban 6 órán keresztül, nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lassan hozzáadunk 16,3 g (0,1 mól) NJV-diizopropil-amino-etil-kloridot, és a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül továbbmelegítjük.
A lehűtött reakcióelegyet híg sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldatot híg nátríum-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és éter 1: 5 térfogatarányú elegyével végezzük. A vegyületet éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk, majd a hidrogén-kloríd-sót butanonból kristályosítjuk.
14,9 g (30%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 182 ’C.
b) eljárás
31,8 g (0,15 mól) difenil-ecetsavat és 19,6 g (0,12 mól) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-amint 150 ’C-on 16 órán keresztül melegítünk, és a vizet folyamatosan kidesztilláljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, és erőteljes keverés közben 100 ml metilén-klorid és 200 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. A metilén-kloridos fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk és sósavval kirázzuk, a sóoldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot butanonból kristályosítjuk.
305 g (68%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 182 ’C.
9. példa
a) N-(2-llidroá-etil)-N-metil-2(2-difenil-acetamid előállítása g (0,12 mól) N-metil-amino-etanol és 17 g (0,12 mól) kálium-karbonát elegyéhez 100 ml acetonban 25 g (0,11 mól) 2,2-difenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük és szűrjük. A sót háromszor 125 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk.
g (88%) N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2,2-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 144 ’C.
b) N-(2-Klór-etil)-N-metil-2,2-difenil-acetamid előállítása g (0,1 mól) N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2,2-difenil-acetamid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 ’C-on lassan hozzáadunk 24 g (0(2 mól) tionil-kloridot Az oldatot 05 órán keresztül keverjük, majd 2 órán keresztül 50 ’C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 25 ml toluolban oldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk.
c) N-Metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2^-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása g (0,05 mól) N-(2-klór-etil)-N-metil-2,2-difenil-acetamid, 50 ml etanol és 15 g (0,15 mól) diizopropil-amin elegyét bombacsőben 120 ’C-on 48 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után az amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot híg sósav és éter elegyével kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg nátrium-hid5
HU 202 828 Β roxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist híg sósavoldattal kirázzuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosítjuk.
9,4 g (48%) N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 147,5 ’C.
10. példa
A fentiek szerint eljárva álb'tjuk elő az alábbi vegyüleicket is.
Ar R1 R2 n m R7 R8 Op.’C
Ph H Me 0 3 2-Bu 2-Bu olaj (bázis)
Ph Me H o 3 iPr iPr 175
Ph H H 1 3 iPr iPr 182
Ph Me Me 0 2 iPr iPr 204
Ph, Bz H Me 0 2 iPr iPr 114
Ph, 2-OH H Me 0 2 iPr iPr 196
Ph H Et 0 2 iPr iPr 166
Ph H H 0 2 iPr iPr 182
Ph H H 0 2 Me iPr 130
Ph H H 0 2 Me tBu 141
Ph H H 0 2 Et iBu 56 (bázis)
Ph H H 1 2 iPr iPr 149
Ph = fenil Me = metil iPr = izopropil Bz = benzil
Et = etil tBu = terc-butil iBu = izobutil
A. példa Tabletta előállítása
Komponens mg/tabletta
1. találmány szerinti vegyület 2,0
2. mikrokristályos cellulóz 57,0
3. kalcium-hidrogén-foszfát 15,0
4. nátrium-keményító-glikolát 5,0
5. kolloidális szilícium-dioxid 0,25
6. magnézium-sztearát 0,75
80,0 mg
Az 1. komponenst kb. 10 percen keresztül keverjük, a 2., 3., 4. és 5. komponenssel. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a kapott elegyet kb. 5 percen keresztül keverjük, majd tablettává préseljük, amelyet 40 kívánt esetben bevonattal látunk el.
B. példa
Kapszula előállítása
Komponens mg/kapszula
1. találmány szerinti vegyület 2
2. laktóz 186
3. kukoricakeményítő 20
4. talkum 15
5. magnézium-sztearát 2
225 mg
Az 1. komponenst a 2. és 3. komponenssel összekeverjük, majd őröljük. A kapott elegyet ezután összekeverjük a 4. és 5. komponenssel, és megfelelő méretű kapszulákba töltjük.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek gátló hatást fejtenek ki a húgyhólyag összehúzódására, fenti hatásuk abban nyilvánul meg, hogy gátolják a húgyhólyagon a kontraktilis hatásokat.
A fenti tulajdonságok következtében a (II) általános képletű vegyületek a húgyhólyag betegségei, például hipeneílexia, kényszerű vizelés, vizeletvisszatartási képtelenség, instabil M. pubovesicalis, hiperaktív M. pubovesicalis, bevizelés, cisztitsz és M. pubovesicalis-sphincter izomkoordinációs zavar kezelésére alkal55 mazhatók. A (II) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbiakban ismertetjük.
A (II) általános képletű vegyületek közül többnek vizsgáltuk elektromosan stimulált húgyhólyag-csíkokra kifejtett gátlóhatását. A leghatásosabb vegyületek aktivitását az I. táblázatban tüntetjük fel. A fenti táblázatban ismertetjük összehasonlításként a kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek hatóanyagainak, az atropinnak, terodilinnek és oxibutininnek hatását is. A húgyhólyagra kifejtett hatásokat más szervekre kifejtett lehetséges hatásokkal is kiegészítettük. Az eredmények világosan mutatják, hogy a (II) általános képletű vegyületek sokkal szelektívebben hatnak a húgyhólyagra, mint az egyéb szervrendszerekre, különösen a nyálmirigyekre.
Az antikolinerg hatást és az elektromosan indukált kontrakcióra kifejtett gátlóhatást (amelynek kb. 50%-a kolinerg-mediált) húgyhólyagon nyúlból és emberből izolált hólyagcsíkokon vizsgáljuk. Antagonistaként karbakolt használunk, amelyet a szervfürdőhöz kumulálván adunk. Az elektromosan indukált kontrakciók maximális értéken aluliak és hosszú időn keresztül reprodukálhatóak. A módszereket részletesen K. - E. Andersson ismerteti [Scand, J. Urol. Nephrol. Suppl. 87, 13-20(1984)].
Az (I) általános képletű vegyületek hatását referencia véredényként nyúlból izolált májkapuéren, elektromosan indukált, szubmaximális kontrakciókat alkalmazva vizsgáljuk Μ. E. Holman és munkatársai módszere szerint [J. Physiol. 166,111-132 (1968)].
A szívre kifejtett hatást nyúlból izolált papilláris izmon vizsgáljuk, amelyet szubmaximális frekvenciával elektromosan stimulálunk. Az összehúzódás amplitúdóját mérjük. A módszert részletesen, nyúlta alkalmazva J. G. Dobson és munkatársai ismertetik [Amer. j. Physiol. 227. 1452-1457 (1974)].
A pupillatágító hatás vizsgálatára albínó egereket használunk. A vizsgálandó anyagokat különböző dózisokban intravénásán adagoljuk, és a pupilla átmérőjét a
-611
HU 202 828 Β hatás megszűnéséig 10 percenként mikroszkóppal mérjük. A módszert részletesen de Jongh és munkatársai ismertetik [Arch. Intem. Pharmacodyn. 103, 100-106 (1955)].
Az emberi nyálmirigyek a fenti mirigyek daganatainak kezelésére operáción átesett betegektől származnak. A muszkarinos receptorok jelzésére radioligandumként QNB-t használunk. A módszert részletesen S. Batra és munkatársai ismertetik [Psychopharmacology
90,1-4 )1986)].
/. táblázat
Vegyület l)El.stim. nyúl húgyhólyag ICso(gM) Karbakollal stim. nyúl húgyhólyag Κη(μΜ) ELstim. papillaris izom, %-os gátlás 1 μΜ-ban Pupillatágító hatás, %-os tágulás I.v. 1 mg/kg dózis esetén El. stim. májkapuér %-os gátlás 1 μΜ-ban Szelektivitási faktor humán húgyhólyagra, humán nyálmiriggyel összehasonlítva 2)
Atropin 0,003 0,002 5 524 20 30
Terodilin 14,5 0,22 14 1 4 93
Oxibu tinin 2,9 0,006 3 95 6 340
8. példa szerinti 5,3 0,11 0 11 10 6
3. példa szerinti 8,5 0,06 8 2 10 6
4. példa szerinti 35,2 0,55 9 0 4 5
6. példa szerinti 25,7 2,90 0 0 4 2
1) A kontrakciós válasznak csak kb. felét mediálják a kolinerg idegek
2) A szelektivitási faktor a vegyület gátló koncentrációinak hányadosa izolált humán húgyhólyagon és humán nyálmirigyen. Minél kisebb ez az érték, annál nagyobb a humán húgyhólyaggal szembeni szelektivitás.

Claims (6)

1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben
Ar jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport, 35
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Re jelentése -NR’R8 általános képletű csoport, ahol 40 R7 és R* jelentése azonosan vagy eltérően rövid szénláncú alkilcsoport, mimellett legalább az egyik alkilcsoport elágazó szénláncú, és a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen legalább 4, 45 n értéke 0 vagy l,és m értéke 2 vagy 3és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képiéül vegyületet-a képletben 50 Ar, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és p jelentése hidroxilcsoport egy (VIII’) általános képletű aminnal - a képletben R2, R* és m jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, 55 vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és q jelentése karbonil-aktiváló csoport, előnyösen klór- brómatom, anhidrid, aszimmetrikus anhidrid, karbodiimidekkel, karbonil-diimidadazoiokkal, acetoxiacetilénnel képzett származék, lakion, alkilvagy aril-észter egy (VIII’) általános képletű aminnal - a képletben
R2 és R6 és m jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1, R2, n és m jelentése a tárgyi körben megadott és r jelentése ρ-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom egy (IX’) általános képletű aminnal - a képletben R7 és R* jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1 és R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (X’) általános képletű aminnal - a képletben R7, R’ és m jelentése a tárgyi körben megadott és s jelentése ρ-toluolszulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport vagy klórvagy brómatom reagáltatunk, vagy
e) Az R1 jelyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (X’) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R2, R6, m és n jelentése a tárgyi körben megadott és
L jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatomegy 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (Π) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében mindkét Ar jelentése adott esetben hidroxil-cso7
-713
HU 202 828 Β porttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és R8 jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek előllítására, amelyek képletében n értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás
N-metil-N- {3-[N-(terc-butil)-N-metil-amino]-propil} -2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N- {3-[di(szek-butil)-amino]-propil} -2j2-difenil-acetamid,
N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid,
N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-meül-2,2-difcnil-acctamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vvgyülcteket használjuk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar, R1, R2, R6, m és n jelentése az 1-5. igénypontban megadottvagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU895648A 1988-11-04 1989-11-02 Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU202828B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8804003A SE8804003D0 (sv) 1988-11-04 1988-11-04 Compounds for the treatment of urinary incontinence

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895648D0 HU895648D0 (en) 1990-01-28
HUT51597A HUT51597A (en) 1990-05-28
HU202828B true HU202828B (en) 1991-04-29

Family

ID=20373858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895648A HU202828B (en) 1988-11-04 1989-11-02 Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0367040B1 (hu)
JP (1) JPH02218652A (hu)
KR (1) KR900007407A (hu)
CN (1) CN1043700A (hu)
AT (1) ATE88460T1 (hu)
AU (1) AU628879B2 (hu)
CA (1) CA2001641A1 (hu)
DD (1) DD289467A5 (hu)
DE (1) DE68906122T2 (hu)
DK (1) DK544689A (hu)
ES (1) ES2054980T3 (hu)
FI (1) FI895229A0 (hu)
HU (1) HU202828B (hu)
IE (1) IE63480B1 (hu)
NO (1) NO894384L (hu)
NZ (1) NZ231243A (hu)
PH (1) PH27014A (hu)
PT (1) PT92189B (hu)
RU (1) RU1833370C (hu)
SE (1) SE8804003D0 (hu)
TW (1) TW197944B (hu)
ZA (1) ZA898385B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192779A (en) * 1989-02-14 1993-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
ZA921292B (en) * 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
GB0328060D0 (en) * 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
EP3288527B1 (en) * 2015-04-28 2020-02-19 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of N-aralkylcarbonyldiamine compounds and personal care compositions comprising the same
CN107531655B (zh) 2015-04-28 2021-03-12 荷兰联合利华有限公司 N-芳烷基羰基-哌嗪和n-芳烷基羰基-高哌嗪化合物以及包含它们的个人护理组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2009144A (en) * 1935-07-23 Substituted amides of amphatic-
US2831892A (en) * 1956-03-22 1958-04-22 Searle & Co N-(3-isopropylaminopropyl) diphenyl-acetamide and processes
FR2319337A1 (fr) * 1975-07-30 1977-02-25 Fabre Sa Pierre Gem diaryles possedant une activite antiarythmique utile en therapeutique cardiovasculaire
FR2333501A2 (fr) * 1975-12-03 1977-07-01 Science Union & Cie Nouveaux acetamides substitues leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2340724A2 (fr) * 1976-02-13 1977-09-09 Science Union & Cie Nouveaux diarylacetamides substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
FR2421892A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Procede de synthese industrielle du n(n' ethyl pyrrolidino-2 methyl) aadiphenylahydroxy acetamide
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU895648D0 (en) 1990-01-28
DK544689A (da) 1990-05-05
RU1833370C (en) 1993-08-07
PT92189A (pt) 1990-05-31
ES2054980T3 (es) 1994-08-16
IE893398L (en) 1990-05-04
FI895229A0 (fi) 1989-11-03
ATE88460T1 (de) 1993-05-15
PH27014A (en) 1993-02-01
CN1043700A (zh) 1990-07-11
PT92189B (pt) 1995-07-18
KR900007407A (ko) 1990-06-01
EP0367040A1 (en) 1990-05-09
DK544689D0 (da) 1989-11-01
CA2001641A1 (en) 1990-05-04
EP0367040B1 (en) 1993-04-21
NO894384L (no) 1990-05-07
SE8804003D0 (sv) 1988-11-04
NO894384D0 (no) 1989-11-03
HUT51597A (en) 1990-05-28
JPH02218652A (ja) 1990-08-31
NZ231243A (en) 1994-03-25
ZA898385B (en) 1990-07-25
DE68906122D1 (de) 1993-05-27
IE63480B1 (en) 1995-05-03
AU4439489A (en) 1990-05-10
DE68906122T2 (de) 1997-05-22
TW197944B (hu) 1993-01-11
DD289467A5 (de) 1991-05-02
AU628879B2 (en) 1992-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5781008B2 (ja) （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4999377A (en) Chemical compounds
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5042987B2 (ja) トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用
JP2013056933A (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
FR2861074A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EA009942B1 (ru) Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
TW202106680A (zh) Glyt1抑制劑之固體形式
KR20120098888A (ko) 무스카린 수용체 안타고니스트의 안정한 수화물
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
LT3671B (en) Substituted 1-(1h-imidazol-4-il)alkylbenzamides
EA009387B1 (ru) Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
HU202828B (en) Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5236956A (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
JPH0360814B2 (hu)
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JP2000504342A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
US6291458B1 (en) Morpholinobenzamide salts