PT773223E - Novos compostos tetraciclicos da 1,4-oxazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

“NOVOS COMPOSTOS TETRACÍCLICOS DA 1,4-OXAZINA, PROCESSO

PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM’* A presente invenção tem por objecto novos compostos tetracíclicos da 1.4- oxazina, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Diz mais particularmente respeito aos compostos tetracíclicos da 1.4- oxazina da formula geral I :

R (I) na qual : * -A-D-E- representa um grupo de fórmula geral: -C-(CH2)p, -CH-(CH2)p-, -S-ÍCH-):- ou -S-CH = CH-

II !| li o

OH (0)m (O)m nas quais . . o símbolo p representa o número 2 ou 3. e . o símbolo m representa o número zero, 1 ou 2 * o símbolo X representa : . um grupo de fórmula CH: e. além disso. quando -A-D-E- representa um mupode fórmula geral -C-(CH2)p ou -CH-(CH*)P- \\

O OH o símbolo X pode representar igualmente um átomo de oxigénio; * o símbolo r. representa : o numero 0 ou 1 quando o símbolo X representa o grupo de fórmula CH2, e unicamente I quando o símbolo X representa um átomo, de oxigénio; * o símbolo R representa : . um atomo de hidrogénio ou . um radicai alquilo (O-Cm), alcenilo (C3-C10) ou alcinilo (C3-C10). cada um deles de cadeia linear ou ramificada e cada um deles eventualmente substituído por um ou mais radicais cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido de entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo, cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substiíuintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles I a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada.

Os compostos de acordo com a presente invenção possuem a união do anel trans entre o anel 1,4-oxazina e o anel que lhe está adjacente. A presença de átomos de carbono assimétricos implica que os compostos da invenção existem sob a forma de mistura racémica e de isómeros ópticos igualmente incluídos na presente invenção.

Além disso, os compostos de fórmula geral 1 podem formar, com ácidos orgânicos ou inorgânicos aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, sais de adição de ácidos fisiologicamente toleráveis que fazem igualmente parte da presente invenção. O estado anterior dá técnica mais próxima da presente invenção é constituído por: os compostos de benzopirano de formula geral

na qual : . o símbolo R- não inclui nem sugere o grupo A-D-E definido antes, e . o símbolo X' representa : um átomo de oxigénio (cf. EP 0 246 633 ) ou um grupo CH: (cf. EP 0 161 218) - assim como os compostos de formula geral: k4

descritos no pedido de patente de invenção WO 93.24471.

Estas substâncias exercem a sua acção ao nível do receptor dopaminérgico D~ ao qual elas se ligam muito fortemente. Por essa razão, elas são utilizáveis, quando constituem bloqueadores desse receptor D;, no tratamento da esquizofrenia e. quando elas constituem activadores desse mesmo receptor. no tratamento da doença de Parkinson.

No entanto, a sua forte actividade ao nível do receptor D; faz com que a sua utilização leve a efeitos secundários prejudiciais tais como disquinésia tardia, hiperprolactinémia e amenorreia no caso dos agentes bloqueadores, efeitos cuj Jioi aseulaies e motores no caso dos activadores. A descoberta recente de um novo receptor com dopamina, denominado rcccptor Dj. cuja concentração é muito importante ao nível do sistema limbico mas muito reduzida no núcleo nigrostriado e nas células lactotróficas, encoraja a pesquisa de novos medicamentos que actuam ao nivel do sistema dopaminérgico mas tendo por alvo preferencial o receptor D3 e, por essa razão, isentos de efeitos secundários ligados tipicamente à actividade sobre o receptor D; como mencionado anteriormente.

Estudos realizados ir vitro (ligação em receptores clonados Dj e D3) com os compostos da presente invenção mostram que estes últimos se comportam como ligandos muito afins ao nivel do receptor dopaminérgico D3 ao mesmo tempo que só apresentam pouca afinidade para o receptor dopaminérgico D2.

Esta selectividade confere aos compostos da presente invenção um interesse muito particular para a sua utilização como medicamento que actua ao nivel do sistema dopaminérgico sem causar os efeitos indesejáveis dos ligandos D-Essa actividade dos compostos da presente invenção foi igualmente evidenciada in vivo graças ao ensaio de reversão da hipotermia induziria pelo agonista prototípico D3 (7-OH-DPAT) de acordo com o método de M.J. Millan. Eur. J. Pharmacol. (1994). 260, RrR<.

Os compostos da presente invenção diferenciam-se. pois, dos compostos da técnica anterior nâo somente pela sua estrutura química mas igualiuenle pela sua acttvidade farmacológica que lhes permite exercer um efeito benéfico quando da sua utilização no tratamento da doença de Parkmson [J. Neur. Transm. (1993). 94. t 1-1°]. das pprhirhações da memória pviature Π990). 347, 146-151], do abuso da droga [Science (1993), 260. 1814], da depressão e das psicoses. A presente invenção tem igualmente por objecto um processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto : * de se fazer reagir : . uma amina primária de fórmula geral II :

0 I I

D I E *A' (Π)

X na qual . os símbolos X e n tém os significados definidos antes e -A’-D-E- representa : -(CH:)3-, -(CH;)4-, -S-(CH;);- ou -S-CH=CH-. com um composto halogenado de fórmula geral III:

Hal - C - R’ (III) lí

O na qual: o símbolo Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e o símbolo RT representa : um radical cicloalquilo com 3 a 8 áloinos de carbono, um radical arilo escolhido entre os radicais fenilo, tienilo e piridílo cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical alquilo (C1-C9), alcenilo (Cj-Cg) ou alciniio (C2-C9), cada um deles de cadeia linear ou ramificada e cada um deles eventualmente substituído por um ou mais radicais cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical anlo escolhido entre os radicais fenilo.. tienilo e piridilo cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e 0 radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificaada, * para se obter um composto de fórmula geral IV :

na qual os símbolos A'-D-E. X. neR’ tèm os significados definidos antes, * composto esse de íormula geral IV que é então reduzido, quer por hidreto duplo de litio e alumínio a uma temperatura de cerca de -78°C no seio de tetra-hidrofurano. ou pelo boro-hidreto de sódio no seio de etanol. para sc obter o amido-álcool trans de fórmula geral V :

na qual os símbolos A’-D-E. X. neR’ têm os significados definidos antes, * que se reduz entào à temperatura ambiente por meio de hidreto duplo de litio e de alumínio em tetra-hidrofurano * para se obter um amino-álcool trans de fórmula geral VI :

OH H

na qual : na qual os símbolos Ar-D-E. X. n e R' tèm os significados definidos antes, e o símbolo R” representa um grupo de fórmula geral -CH2-R’ na qual o símbolo R’ tem os significados definidos antes, * composto de formula geral VI esse que se trata com um halogeneto de ácido de fórmula ueral VII :

Hal - CH- C - HaP (VII) 11

O na qual os símbolo Hal ε Hal'. iguais ou diferentes, representam, cada um. um átomo de cloro ou de bromo. * para se obter um composto de formula geral VIU : -"λ/ / > 4t* ·ο na qual : OH R* ,^γγν^ (vau E- os símbolos A’-D~E, X, n e R” têm os significados definidos antes; * que se trata com um hidreto de metal alcalino, tal como por exemplo o hidreto de sódio, * para se obter um composto de fórmula geral IX :

0 ^f° d"A (DO na qual os símbolos A’-D-E. X, n e R” têm os significados definidos antes, * composto de fórmula geral IX esse que se trata em seguida com boro-sulfureto de dimetilo * para se obter um composto de fórmula geral X : na qual O ?:ΎΎυ%· « Λ os símbolos A’-D-E, X, n e R” têm os significados definidos antes,

* e no caso de o símbolo R” representar um radical benzilo, de se desbenzilar o derivado correspondente de fórmula geral XI (7

na qual os símbolos A-D-E, X e n têm os significados definidos antes, * para se obter um composto de fórmula geral Xll:

na qual os símbolos A-D-E. X e n têm os significados definidos antes. que se trata, por sua vez. com um agente de alquilação para se obter um composto de

fórmula ueral XIII

na qual os símbolos A’-D-E, X e n têm os significados definidos antes, e o símbolo R tem o significado definido antes na fórmula geral I mas não representa um átomo de hidrogénio. * e de se oxidar os compostos de fórmula geral X. XII e XIII os quais, reunidos, formam o conjunto dos compostos de fórmula geral 1' :

ρ

na qual os símbolos A’-D-E, X, n e R tém os significados definidos antes, por meio : - quer do reagente de Jones ou de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona em ácido acético e água, no caso em que o símbolo -A’-D-E- toma os valores -(CH2)3- e -(CHj)4-. - quer de água oxigenada ou de ácido metacloroperbenzóico no caso em que o símbolo -A‘-D-E- toma os valores -S-{CH2)r e -S-CH=CH-, * para se obter os compostos de fórmula geral 1” :

na qual . os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes e -A”'-D-E- representa os grupos de fórmulas gerais : - C - (CH;)P-, - S - (CH;): - e - S - CH = CH - K II l| O (O)m’ (O)m’ nas quais : 0 símbolo p tem os significados definidos antes e o símbolo m‘ representa o número 1 ou 2; e no caso de -A”-D-E- representar um urupo de formula seral -C-(CH-)P- de se

O

V\ reduzir com boro-hidreto de sódio ou com o hidreto duplo de lítio e de alumínio, os compostos correspondentes [ou seja os compostos que correspondem mais especificamente à fórmula geral F'a :

na qual os símbolos p, X, n e R têm os significados definidos antes] * para se obter os compostos de fórmula geral Tb : (CHj),

R (¾ (Tb) na qual os símbolos p, X, n e R têm os significados definidos antes. O conjunto dos compostos d formula geral F na qual -A -D-E- representa unicamente -S-(CH2)2 e -S-CH=CH- e dos compostos de fórmula geral I” e l”b formam o conjunto dos compostos de fórmula geral I.

As formas opticamente activas dos compostos de fórmula geral I foram obtidas quer a partir de formas opticamente activas das matérias primas de fórmula geral II, ou por desdobramento das formas racémicas dos compostos de fórmula geral I, de acordo com métodos conhecidos na literatura.

Os sais dos compostos de fórmula geral I com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico foram obtidos de acordo com métodos clássicos conforme se indica nos exemplos a seguir. / / . is

ο

As matérias primas de fórmula geral II são ou produtos conhecidos ou produtos obtidos a partir de substâncias conhecidas, de acordo com processos conhecidos, conforme se descreve a seguir nas preparações 1 e 2. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, um composto de fórmula geral l ou um dos seus sais fisiologicamente tolerável misturado ou associado a um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, de uma maneira geral, sob forma doseada que contém entre 0,5 e 25 mg de principio activo. Elas podem, por exemplo, revestir a fórmula de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis e ser administradas por via oral, rectai ou parentérica consoante as formas utilizadas. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração e os tratamentos associados e encontra-se compreendida entre 0,5 e 25 mg de principio activo, 1 a 3 vezes ao dia

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.

Os pomos de fusão foram determinados quer com a platina aquecedora de kofler ( K), ou com a platina aquecedora sob microscópio (MK). Síntese das mntérins nrimns

Prepararam-se as matérias primas utilizadas nos exemplos seguintes como segue :

Preparação 1 : Cloridrnto do 3-nmino-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-ciclopenta|g|- benzopirano Ο

NHj ,Ηα

Estádio A : 3-findan-5-iloxi)-propionitrilo A temperatura ambiente, mistura-se 40,2 g de mdan-5-ol, 3 ml de uma solução de Triton B a 40 % em metanol e 200 ml de acrilonitrilo recentemente destilado. Leva-se a refluxo durante 48 horas e depois evapora-se ao máximo o acrilonitrilo. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com soda N, com ácido clorídrico N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se e depois recristaliza-se o resíduo com éter isopropilico para se obter 40 g do composto desejado. P.F. (K): 66°C, Rendimento : 71 %.

Estádio B : Acido 3-(indan-5-iloxiVorooiónico

Leva-se a refluxo durante 4 horas, 20.9 g do composto anterior em 33 ml de ácido suliurico concentrado e 44 ml de água. Adiciona-se então 250 ml de água e arrefece-se num banho de gelo. Filtra-se o sólido formado, lava-se com água e seca-se sob vazio e depois recristaliza-se em éter isopropilico para se obter 11.4 g do composto desejado. P.F. (K): 146°C, Rendimento : 50 %.

Estádio C : 4-oxo-3.4-di-hidro--H-ciclopentafglbenzopirano A 14,8 g do composto anterior em 145 ml de clorofórmio à temperatura de 0°C, adiciona-se 2 gotas de dimetilformamida e depois 9,4 ml de cloreto de oxaliio gota a gota no decurso de 15 minutos. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente e depois volta-se à temperatura de 0°C e adiciona-se, gradualmente, no decurso de 20 minutos, 14,3 g de cloreto de alumínio. Deixa-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente, depois hidrolisa-se despejando em 500 ml de ácido clorídrico 3N selado e extrai-se com diclorometano. Lava-se as fases orgânicas com ácido clorídrico N, com soda N e com água, e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo sobre silica (eluente : diclorometano) para se obter 12,4 g do composto desejado sob a forma de um óleo. Rendimento : 81 %

Estádio D : 4-hidroxiimino-3.4-di-hidro-2H-ciclopentaíglbenzooirano

Leva-se a refluxo durante 1 hora 16,2 g do composto anterior, 25,1 g de clondrato de hidroxilamma e 25,1 g de acetato de sódio em 172 ml de etanol. Evapora-se o solvente, retoma-se com diclorometano e lava-se com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evaporação e depois recristalização em etanol, obtém-se 11,3 g do composto desejado. P.F. (K): 72 - 76°C, Rendimento : 65 %

Estádio E : 4-p-tolueno-sulfoniloxiimino-3.4-di-hidro-2H-ciclopentarg1benzopirano A 11,2 g do composto anterior em 55 ml de piridina a 0°C, adiciona-se gradualmente 12,6 g de cloreto de tosilo. Agita-se em seguida durante 3 horas a temperatura de 0°C e depois durante 20 horas à temperatura ambiente. Despeia-se então em 600 ml de água e extrai-se com éter. Lava-se as fases etéreas reunidas com água, com ácido sulftirico 0,5 N e com água, depois seca-se sobre sultato de magnésio e concentra-se para se obter 19,1 g do composto desejado. P.F. (K.) 134°C, Rendimento 97 %

Estádio F : Produto do titulo A etóxido de sódio em etanol (preparado a partir de 1,4 g de sódio e 53 ml de etanol anidro) a 0°C, adiciona-se 19 g do composto anterior em 69 ml de benzenn Decorridas 6 horas sob agitação à temperatura ambiente e depois repouso durante a noite no frigorifico, filtra-se o sólido formado e lava-se com benzeno. Despeja-se os filtrados em 120 ml de ácido clorídrico 4N sob agitação enérgica. Filtra-se o sólido formado e seca-se sob vazio para se obter 8,55 g do composto desejado sob a forma de cloridrato. P.F: (K) > 260°C. Rendimento : 67 %.

Preparação 2 : Cloridrato do 2 J.5.6.7.8-hexa-hidro-8-oxo-7-aminonafto[23-b]-tiofeno

O

Estádio 1 : 2.3.5.6.7.8-hexa-hidro-iminonaftor2.3-b1tiofeno

Num balão de duas tubuladuras, de 250 ml munido de uma agitação mecânica, solubiliza-se 10,2 g (50 mmol·) de 2,3,5.6.7,8-hexa-hidro-8-oxonafto[2.3-bjtiofeno (preparado segundo W. Carruthers e colab., J. Chem. Soc.. 1962, p 704-708), 14,6 g (210 mmol) de NH20H/HC1 e 14,6 g (177 mmol) de acetato de sódio em 100 ml de etanol e leva-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Após regresso à temperatura ambiente, retoma-se a mistura reaccional com 100 ml de CH2C12 e depois filtra-se. Concentra-se o filtrado. Retoma-se o resíduo com 200 ml de CH2C12 e 100 ml de água. Separa-se as fases, lava-se a fase orgânica 4 vezes com 50 ml dc água. seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio para se obter 9,9ó g de produto pretendido. Rendimento : 91 %.

Estádio 2 : 2.3.5.6.7.8-hexa-hidro-8-p-tolueno-sulfonil-hidroxi-iminonaftof2.3-b1- tiofeno

Em um balão de duas tubuladuras de 250 ml munido de uma agitação mecânica e de uma entrada de azoto, solubilizam-se 9.9 g (45 mmol) do produto obtido no estádio I em 55 ml de piridina. Arrefece-se a solução à temperatura de 0°C e adiciona-se gradualmente 12,9 g (68 mmol·) de cloreto de tosilo. Decorridas 18 horas dc agitação à temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional numa solução aquosa dc NaHCOj (200 ml) a 0°C. Extrai-se a fase aquosa 4 vezes com CHjCl;. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se duas vezes com HC1 IN, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio, para se obter 15,4 g de produto pretendido. Rendimento : 92 %.

Estádio 3 : Produto do titulo

Em um balão de três tubuladuras de 250 ml munido de uma agitação mecânica e de uma entrada de azoto, adiciona-se, gradualmente, 0,58 g (25 mmol) de sódio a 21 ml de etanol seco. Arrefece-se a solução de etóxido de sódio assim obtida à temperatura de 0-5°C e adiciona-se 7,8 g (21 mmol) do produto obtido no estádio 2 em solução em 54 ml de benzeno. Decorridas 18 horas de agitação à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional e despeja-se o filtrado numa solução aquosa de HC1 4N (100 ml) a 0°C. Concentra-se a solução assim obtida sob vazio sem chegar à secura e filtra-se o sólido acastanhado após o que se seca para se obter 3.3 g de produto pretendido. Rendimento . 62 %.

Exemplo 1 : 7ra/tt-3,4,4a.llb-ielra-liidru-10-oAo-4-piOpil-5H-ciclopenta[gj-ly4--oxazino{5,6-c]benzopirano e o seu cloridrato

Estádio A : 3-Dropionilamino-4-oxo-3.4-di-hidro-2H-ciclopentafglbenzopirano A 8,45 g do composto obtido na preparação 1 em suspensão em 260 ml de acetato de etilo à temperatura ambiente, adiciona-se 260 ml de uma solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e depois 4,6 ml de cloreto de propionilo. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, separa-se as fases e volta a extrair-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 8,55 g do composto desejado. P.F. (K) : 159°C, Rendimento : 94 %.

Estádio B : 3-Dropionilamino-4-hidroxi-3.4-di-hidro-2H-cicioDentarg1benzopirano A 8,5 g do composto anterior em 165 ml de etanol à temperatura ambiente, adiciona-se gradualmente 1,3 g de boro-hidreto de sódio, mantendo durante 24 horas sob agitação à temperatura ambiente e depois evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas sobre suifato de magnésio e concentra-se para se obter 8,4 g do composto desejado (cis/trans : 25/75). Rendimento : 98 %.

Estádio C ; /ram-3-propilamino-4-hidroxi-3.4-di-hidro-2H-ciclopentarglbenzo-pirano A 3,02 g de alumino-hidreto de litio em 45 mi de teíra-hidroiurano à f? ί> 4s--temperatura ambiente, adiciona se gradualmente, no decurso de 30 minutos, 8,3 g do composto anterior em suspensão em 90 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a refluxo. Arrefece-se com gelo e hidrolisa-se cnm 2.1 ml de água, depois com 1,67 ml de soda a 20 % e depois com 7.6 ml de água, agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, filtra-se os sais, lava-se com tetra-hidrofurano e concentra-se os filtrados. Recristaliza-se o residuo assim obtido duas vezes com acetato de etilo para se obter 3,6 g do composto desejado (100 % trans), P.F. (K) : 152°C, Rendimento . 46 %.

Estádio D /ro/?.s-3-(N-propil-N-cloroacetilamino)-4-hidroxi-3.4-di-hidro-2H-ciclo-pentaf ulbenzooirano A 3,5 g do composto antenor em suspensão em 210 ml de acetato de etilo à temperatura ambiente, adiciona-se 210 ml de uma solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e depois 1,67 ml de cloreto de cloroacetilo. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, separa-se as fases e volta a extrair-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 4,6 g do composto desejado. Rendimento quantitativo. F.qádin F. ; /ro/?.v-3.4.4a. 11 b-tetra-hidro-3-oxo-4-propil-5H-ciclopentaíal-1_4-oxazmo-13.6-clbenzopirano A 0,84 g de hidreto de sódio em 25 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota no decurso de 10 minutos 4,5 g do composto anterior solubiiizado em 70 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de acetonitrilo. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas e depois à temperatura de 0°C, após o que se destrói o excesso de hidreto de sódio mediante adição de 9 ml de metanol.

Evapora-se até à secura, retoma-se com diclorometano, lava-se com água, separa-se as fases e volta a extrair-se a fase aquosa com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 3,9 g do composto desejado. P.F. (K) : 160°C, Rendimento : 97 %.

Estádio F · rmm-3A4a.l lb-tetra-hidro-4-propil-5H-ciclopentafgl-1.4-oxazino[s fi--clbenzopirano A 3.8 g do composto anterior em 150 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota 12,5 mi de borano-sulfureto de dimetilo. Aquece-se a refluxo durante a noite, arrefece-se e submete-se a solvólise com 26 ml de metanol, e depois leva-se novamente durante 3 horas a refluxo antes de evaporar até à secura. Cromatograía-se o resíduo assim obtido sobre sílica (eluente : diclorometano/acetato de etilo a 94/6) para se obter 2,58 g do composto desejado. P.F. (K). 82°C, Rendimento : 79 %.

Estádio G : Produto do titulo A 1,16 g do composto anterior solubilizado em 150 ml de ácido acético e 30 ml de água, adiciona-se gradualmente 2,86 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4--benzoquinona e depois leva-se a refluxo durante 5 horas. Após evaporação até à secura, retoma-se com diclorometano e filtra-se sobre celite. Após evaporação, cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente : diclorometano/acetato de etilo) para se obter 0,37 g de base livre. P.F. (MKi: 122 - 123°C, após recristalização do acetato de etilo.

Retoma-se este produto numa mistura de éter/tetra-hidrofurano e adiciona-se 1.1 equivalente de éter clorídrico 3.7N após o que se filtra o sólido

formado, se lava com éter e se seca sob vazio para se obter 0,38 g do produto do titulo sob a forma de cloridrato. P.F. (MK): 210 - 213°C, Rendimento : 28 %. Exemplo 2 : 7>a/Js-3,4,4a,5,6.8,9.11b-octa-hidro-4-propil-2H-tÍeno(2,3-b]-1.4--oxa7.;no[3,2-h|nafl-aleno e o seu cloridrato

Estádio 1 :2.3.5.6.7.8-hexa-hidro-8-oxo-7-propionilaminonaftor2.3-b1tioÍTieo

Em um balão de três tubuladuras de 250 ml munido de uma agitação mecânica suspendem-se 2,56 g (10 mmol) do produto obtido na preparação 2 em 74,5 ml de acetato de etilo. Adiciona-se à temperatura ambiente 74,5 ml de uma solução aquosa a 5 % de Na2C03 e agita-se vigorosamente a mistura bifásica até dissolução total. A esta solução bifásica adiciona-se, à temperatura ambiente, 1,3 ml (15 mmol) de cloreto de propionilo. Após 5 horas de agitação à temperatura ambiente separam-se as fases orgânica e aquosa e extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se para se obter 2,47 g de produto pretendido. Rendimento : 90 %.

Estádio 2 : /TOm,-2.3.5.6.7.8-hexa-hidro-8-hidroxi-7-proDÍonilaminonaftor2.3-bl-tiofeno

Em um balão de três tubuladuras de 4 litros munido de uma agitação mecânica e de uma entrada de azoto suspende-se 3,8 g (99,5 mmol) de AILiHa em 850 ml de tetra-hidrofurano seco. À temperatura de -78°C adiciona-se lentamente 22.8 g (253 mmol) do produto obtido no estádio 1 em solução em 1 060 ml de tetra-hidrofurano seco mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de 70°C. Após 7. horns de ngitnçno Λ temperatura dc -78°C, adiciona-se lentamentc 2,5 ml de uma solução aquosa saturada de NH4CI e leva-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Filtra-se 0 precipitado e lava-se copiosamente com tetra-hidrofurano. Concentra-se o filtrado sob vazio. Purifica-se o resíduo (merengue de cor escura) mediante cromatografia sobre silica (CH2CVacetato de etilo : 90/10) para se obter 15 g do produto pretendido. Rendimento . 65 %.

Estádio 3 : /mm-2.3,5.6.7.8-hexa-hidro-8-hidroxi-7-(N-Dropilamino)-naftof2,3-bl-tiofeno

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml munido de uma agitação magnética e de uma entrada de azoto suspende-se 2,3 g (61 mmol) de AlLiR, em 75 ml de tetra-hidrofurano seco. Adiciona-se Ientamente à temperatura ambiente 6,2 g (24,5 mmol) do produto obtido no estádio 2, em solução em 97 ml de tetra--hidrofurano seco. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção mediante adição sucessiva de 1,6 ml de água, 1,3 ml de NaOH a 20 % em água e ftnalmente 5,8 ml de água. Agita-se a mistura reaccional durante meia hora à temperatura ambiente e depois filtra-se. Lava-se copiosamente o precipitado com tetra-hidrofurano e concentra-se o filtrado sob vazio para se obter 1,37 g do produto pretendido sob a forma de um merengue. Rendimento : 97 %.

Estádio 4 : /ram-2.3.5.6.7.8-he.xa-hidro-8-hidroxi-7-(N-proDÍl-N-cloroacetilamino)--naftof2.3-bltiofeno

Em um balão de três tubuladuras de 2 litros munido de uma agitação mecânica, solubilizam-se 7,37 g (28 mmol) do produto obtido no estádio 3 em 420 ml de acetato de etilo. Adiciona-se sucessivamente, à temperatura ambiente, 420 ml de uma solução aquosa a 5 % de Na2C03 e 3,34 ml (42 mmol) do cloreto do ácido cloroacético. Após meia hora de agitação à temperatura ambiente, separam-se as fases orgânica e aquosa e extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre sílica (CH3C12/acetato de etilo : 90/10) para se obter 6,69 g do produto pretendido sob a forma de um sólido, P.F. (K): 162 - 164°C. Rendimento : 70 %.

Estádio 5 : irans-3AAa.5.6.S.9A lb-octa-hidro-3-oxo-4-Dropil-2H-tienoí2.3-bl-l .4--oxazinof3.2-h1naftaleno

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml munido de uma agitação magnética e de uma entrada de azoto suspende-se 2 g (49,3 mmol) de NaH (60 % em óleo, previamente desengordurado mediante lavagem com pentano) em 37 ml de tetra-hidrofurano seco. Adiciona-se lentamente à temperatura ambiente 6,96 g (19,7 mmol) do produto obtido no estádio 4 em solução em 97 ml de tetra-hidrofurano seco e 27 ml de acetonitrilo seco. Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção mediante adição lenta de água e arrefece-se a mistura reaccional com um banho de água gelada. Retoma-se a mistura reaccional com H;0 (200 ml) e CH2CI2 (100 ml), separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa três vezes com CH2CI2 (50 ml). Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 5,86 g do produto pretendido /· ' >Λ 23-^ sob a forma de um sólido, P.F. (K) : 168 - 170°C, Rendimento · 98 %

Estádio 6 : Produto do titulo

Em um balão de duas tubuladuras de 500 ml munido de uma agitação magnética. de um refrigerante e de uma entrada de azoto solubilizam-se 4,83 g (15,9 mmol) do produto obtido no estádio 5 em 182 ml de tetra-hidrofúrano seco. Adiciona-se lentamente à temperatura ambiente 15,9 ml (15,9 mmol) de borano--sulfureto de dimetilo [BH3.S(CH3)2]. Após 12 horas de agitação a refluxo, interrompe-se a reacçào por adição lenta de metanol arrefecendo a mistura reaccional com um banho de água gelada. Após meia hora de agitação à temperatura ambiente, concentra-se a mistura reaccional sob vazio. Retoma-se o residuo com 200 ml de metanoi e aquece-se a refluxo durante 1 hora e meia na presença de 1 ml de HC1 aquoso a 37 % e depois concentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo sólido com 100 ml de éter etílico e 100 ml de soda IN. Extrai-se a fase aquosa 4 vezes com 60 ml de éter etílico. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 5,14 g de um óleo espesso. Retoma-se este residuo com 100 ml de éter etílico e precipita-se o produto do titulo sob a forma de clondrato (.4,67 g, Rendimento 90 %) mediante adição de éter clorídrico. P.F. (K): > 260°C. RMN ’H 200 MHz (CDClj/TMS), δ : 13,15 ppm (MH', maciço permutável por D20) ; 7,3 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 5.25 (d, 1H); 4,65 (td, 1H); 4,15 (dd. 1H); 3,5 (d, 1H); 3,2 - 3.4 (m, 5H); 2.7 - 3,1 (m, 5H); 2,3-2,6 (m, 2H); 1.7-2,1 (m, 2H); 1,05 (r.3H).

Exemplo 3 : 7><i/w-3,4,4a,5,6,8.9,11 b-octa-hidro-10-oxo-4-propil-2H-tieno[2T3--bj-l,4-oxazino[34-h]naftaleno O tl

Em um balão de duas tubuladuras de 250 ml munido de uma agitação magnética e de um refrigerante solubilizam-se 3,56 g (10,9 mmol) do produto do titulo do exemplo 2 sob a forma de clondrato em 77 ml de água. A esta solução adiciona-se sucessivamente 5,5 ml de HC1 aquoso IN e 1,56 ml (13,75 mmol) de Η;0: a 30 %. Aquece-se a mistura à temperatura de 80°C e agita-se a esta temperatura durante meia hora. Após regresso à temperatura ambiente, alcaliniza-se a mistura reaccional mediante adição de soda IN. Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 50 ml de éter etílico, reúne-se as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se para se obter 3,57 g de um óleo espesso. Purifica-se este resíduo mediante cromatografia sobre sílica (eluente CEUClj/metanol, 97/3) para se obter 1,09 g do sulfóxido menos polar e 1,39 g do sultoxido mais polar. Uma recristalização de cada um dos sulfóxidos em respectivamente 22 ml e 28 ml de acetato de etílo permite obter 0,62 g do sulfóxido menos polar e 0,87 g do sulfóxido mais polar, ou seja um rendimento global de 62 -Sulfóxido menos polar: P.F. (K): 170 -171°C. RMN 'H 400 MHz (DMSO dé/TMS), δ : 7,75 (s, 1H); 7,3 (s, IH); 4,25 (d, IH); 4,0 - 3.8 (m, 2H); 3,7 - 3,1 (m, 4H); 2,8 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,5 (m, ΊΗ); 0,9 (t, 3H). •Suifóxido mais polar : P.K. (MK) : 169 - 170°C. RMN 'H 200 N/IHz (DMSO dÉ/TMS), δ · 7,75 (s, 1H); 7,3 (s„ 1H); 4,25 (d, 1H); 4,0 - 3.8 (m. 2H); 3,7 - 3,1 (m, 4H), 2,8 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 2,05 (m,lH); 1,5 (m, 4H); 0. 9 (t. 3H).

Exemplo 4 : Estudo farmacológico

Demonstrou-se a selectividade para os receptores D3 em relação a receptores D- :

In vitro : pela técnica da ligação sobre os receptores Dj e D3.

In vivo : pela capacidade dos produtos da invenção para modular a hipotermia induzida no rato pelo agomsta dopaminérgico D3: 7-OH-DPAT. alimentação c à água. Solubilizaram-sc os produtos em água destilada, à qual se adicionaram algumas gotas de ácido láctico. Efectuaram-se as injecções num volume de 1,0 mg/kg por via subcutânea. As doses são expressas em termos de base. Registou-se a temperatura rectal dos ratos mediante utilização de uma sonda térmica digital (Millan e al, J.P.E.T., 1993, 264. p 1364 - 1376). Num primeiro tempo, injectaram-se os ratos com o composto a ensaiar ou o veículo e depois colocaram-se nas suas gaiolas durante 30 minutos. Em seguida, submeteram-se os ratos a uma injecçâo de 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) e voltaram a colocar-se nas suas gaiolas. Trinta minutos mais tarde, mediu-se a temperatura rectal e determinou-se a diferença em relação aos valores base (AT°C). Calculou-se a dose inibidora (95 % de Limites de Confiança) para reduzir a 50 % o efeito do 7-OH-DPAT de acordo com o método de Finney (Statistical Method in Biological Assays, 2a ed, Hafiier Publishing, New York. 1964). 27

Injecção 1 Injecção 2 ΔΤ °C (a) Veículo Veículo 0,53 ± 0,23 Veiculo · 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,66 ±0,07 Produto do exemplo 2 0, l d mg/kg 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,48 ±0,44 Produto do exemplo 2 0,63 mg/kg 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -0,18* ±0,21 Produto do exemplo 2 2,4 mg/kg 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) 0,56* ± 0,26 (a) os valores são as médias ± S.E.M. N > 5 por valor (b) * p < 0,05 versus veiculo / 7-OH-DPAT de acordo com o teste de Dunnett A dose inibidora 50 (DI?0) (95 % LC = 95 % de Limites de Confiança) é de 0,41 (0,19 - 0,87) mg/kg. sc. Isto evidencia claramente que os produtos da invenção, não somente reconhecem in vitro o receptor D3 mas actuam, in vivo, por intermédio deste mesmo receptor D3.

Lisboa, 30 de Março de 2001

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos tetracíclicos da 1,4-oxazina de fórmula geral I:

   na qual. * - A-D-E- representa um grupo de fórmula geral : - C - (CHi)p, - CH - (CHslp -, -S-(CH;)2- ou -S-CH = CH- Π | !| II O OH (O)m (O)m nas quais : . o símbolo p representa o número 2 ou 3, e . o símbolo m representa o número zero, 1 ou 2; * o símbolo X representa . . um grupo de fórmula CH2 e, além disso, . quando -A-D-E- reDresenta um grupo de fórmula aeral -C-(CH>)p, -CH-(CHj)p-, II ’ I O OH o símbolo X pode representar igualmente um átomo de oxigénio; * o símbolo n representa : . υ número 0 ou 1 quando o símbolo X representa o grupo de fórmula CH?, e . unicamente 1 quando o símbolo X representa um átomo de oxigénio; * o símbolo R representa : · . um átomo de hidrogénio ou

   . um radical alquilo (C|-C|U), alcenilo (C5-C10) ou alcinilo (C3-Ci0), cada um deles de cadeia linear ou ramificada e cada um deles eventualmente substituído por um ou mais radicais cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo, cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; compostos esses que possuem a união do anel trans entre o anel 1,4-oxazina e o anel que lhe está adjacente, sob a forma racémica e de isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o í/ms-3,4. 4a,5,6,8,9,1 lb-octa-hidro-4-propil-2h-tieno[2,3-b]-l,4-oxazmo[3,2-h]naftalenio e o seu cloridrato.
3. 3. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto * de se fazer reagir : . tuna amina primária de fórmula geral II: o

   (Π) na qual: os símbolos X e n têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e -A'-D-E- representa : -(CHj)-»-, -S-(CHj)j- ou -S-CII-CII- . com um composto halogenado de fórmula geral III: Hal - C - R’ (III) 11 o na qual o símbolo Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e o símbolo R' representa : um radical ctcloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono; um radical arilo escolhido entre os radicais femlo, tienilo e piridilo cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical alquilo (C1-C9), alcenilo (C:-C9) ou alcinilo (C--C9), cada um deles de cadeia linear ou ramificada e cada um deles eventualmente substituído por um ou mais radicais cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido de entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e 0 radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles I a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificaada, * para se obter um composto de fórmula geral IV :

   na qual os símbolos A’-D-E, X, n e R’ têm os significados definidos antes, * composto esse de fórmula geral IV que é então reduzido, quer por hidreto duplo de lítio e alumínio a uma temperatura de cerca de -78°C no seio de tetra-hidrofurano, ou pelo boro-hidreto de sódio no seio de etanol, * para se obter o aminoálcool trans de fórmula geral V : OH H

   na qual os símbolos A'-D-E, X, n e R’ têm os significados definidos antes, * que se reduz então à temperatura ambiente por meio de hidreto duplo de litio e de alumínio em tetra-hidrofiirano * para se obter um aminoálcool trans de fórmula geral VI:

   na qual: os símbolos A:-D-E, X,neR’ têm os significados definidos antes, e o símbolo R” representa um grupo de fórmula geral -CH:-R’ na qual o símbolo R’ tem os significados definidos antes. * composto dc fórmula geral VI cssc que se trata com um halogeneto de ácido de fórmula geral VII: Hal - CH2 - C - Hal’ (VII) H o na qual os símbolos Hal e Hal’, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de cloro ou de bromo, * para se obter um composto de fórmula geral VIII:

   na qual : na qual os símbolos A’-D-E, X, n e R” têm os significados definidos antes; * que se trata com um hidreto de metal alcalino, * para se obter um composto de fórmula geral IX :

   (IX) na qual os símbolos A'-D-E. X, n e R” têm os significados definidos antes. * composto de fórmula geral IX esse que se trata em seguida com boro-sulfiireto de dimetilo * para se obter um composto de fórmula geral X

   (X) na qual os símbolos A-D-E, X, n e R” têm os significados definidos antes, * e no caso de o símbolo R” representar um radical benzilo, de se desbenzilar o derivado correspondente de fórmula geral XI :

   na qual os símbolos A’-D-E, X e n têm os significados definidos antes, * para se obter um composto de fórmula geral XII:

   H (xii) na qual os símbolos A’-D-E, X e n têm os significados definidos antes, que se trata, por sua vez, com um agente de alquilaçào para se obter um composto de fórmula seral XIII :

   [/ λ na qual os símbolos A’-D-E, X e n têm os significados definidos antes, e o símbolo R tem o significado definido antes na fórmula geral I mas não representa um átomo de hidrogénio, * e de se oxidar os compostos de fórmula geral X, ΧΠ e ΧΠΙ os quais, reunidos, formam o conjunto dos compostos de fórmula geral Γ :

   na qual os símbolos A’-D-E, X, n e R têm os significados definidos antes, por meio : - quer do reagente de Jones ou de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona em ácido acético e água, no caso em que o símbolo -A’-D-E- toma os valores -(CH2)3-e-(CH2)4-, - quer de água oxigenada ou de ácido metaclorobenzóico no caso em que o símbolo -A’-D-E- toma os valores -S-fCH^- e -S-CH=CH-, * para se obter os compostos de fórmula geral Γ :

   na qual: os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes e -A”-D-E- representa os grupos de fórmulas gerais : - S-CH = CH- !i (0)m' -C-(CH2)p-. -S-(CH2),- e !l ’ '1 (Ojna’ 0

   nas quais : 0 símbolo p tem os significados definidos antes e o símbolo m’ representa o número 1 ou 2; p nn caso de -A”-D-E- representar um grupo de fórmula geral-C-(CH2)p-, de se II O reduzir com boro-hidreto de sódio ou com hidreto duplo de litio e de alumínio, os compostos correspondentes [ou seja os compostos que correspondem mais especificamente à fórmula geral I”a :

   na qual os símbolos p, X, n e R têm os significados definidos antes] * para se obter os compostos de fórmula geral I”b :

   'R (ay. (Tb) na qual os símbolos p. X, n e R têm os significados definidos antes; representando o conjunto dos compostos de fórmula geral Γ na qual -A'-D-E- representa unicamente -S-(CH2)2 e -S-CH=CH- e formando os compostos de fórmula geral I” e I”b o conjunto dos compostos de fórmula geral 1; sendo as formas opiicamenie aciivas dos compostos dc fórmula geral I obtidas quer 9 a partir das formas opticamente activas das matérias primas da fórmula geral II ou por desdobramento das formas racémicas dos compostos de fórmula geral I, e se assim se desejar, de se tratar os compostos de fórmula geral I assim obtidos com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para se obter os sais de adição de ácido correspondentes.
4. 4. Composições farmacêuticas utilizáveis no tratamento da doença de Parkinson, das perturbações da memória, das perturbações ligadas ao abuso de droga, da depressão e de estados psicóticos, contendo como principio activo o composto de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados. Lisboa, 30 de Março de 2001 / - / ft/ O Agente Oticics! da Propriedade Industrial