JPH09169770A - 新規四環系１，４−オキサジン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規四環系１，４−オキサジン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH09169770A JPH09169770A JP8295025A JP29502596A JPH09169770A JP H09169770 A JPH09169770 A JP H09169770A JP 8295025 A JP8295025 A JP 8295025A JP 29502596 A JP29502596 A JP 29502596A JP H09169770 A JPH09169770 A JP H09169770A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｄ2 リガンドが有する望ましくない作用を惹
起することなく、ドパミン作動系に対して作用する医薬
品として、パーキンソン病、記憶障害、薬物濫用と関連
する障害、うつ病、及び精神病に使用することのできる
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化３２】 （式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、−Ｃ（＝０）−（ＣＨ2)p
−などを表わし、Ｘは、ＣＨ2 基などを表わし、ｎは、
０又は１などを表わし、Ｒは、水素原子などを表わす）
で示される四環系１，４−オキサジン化合物、そのラセ
ミ体もしくは光学異性体、又は薬学的に許容しうる酸と
のその塩、及びそれを含有する医薬組成物。
起することなく、ドパミン作動系に対して作用する医薬
品として、パーキンソン病、記憶障害、薬物濫用と関連
する障害、うつ病、及び精神病に使用することのできる
医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化３２】 （式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、−Ｃ（＝０）−（ＣＨ2)p
−などを表わし、Ｘは、ＣＨ2 基などを表わし、ｎは、
０又は１などを表わし、Ｒは、水素原子などを表わす）
で示される四環系１，４−オキサジン化合物、そのラセ
ミ体もしくは光学異性体、又は薬学的に許容しうる酸と
のその塩、及びそれを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規四環系１，４
−オキサジン化合物、その製造方法、及びそれを含有す
る医薬組成物に関する。
−オキサジン化合物、その製造方法、及びそれを含有す
る医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】本発明は、より詳細には、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、ｐは、２又は３を表わし、そして
ｍは、０、１又は２を表わす）を表わし；Ｘは、ＣＨ2
基を表わし、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が、
ｍは、０、１又は２を表わす）を表わし；Ｘは、ＣＨ2
基を表わし、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が、
【０００７】
【化６】
【０００８】を表わす場合、Ｘは、更に酸素原子を表わ
すこともでき；ｎは、ＸがＣＨ2 基を表わす場合は、０
又は１を表わし、Ｘが酸素原子を表わす場合は、１のみ
を表わし；Ｒは、水素原子、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキ
ル、（Ｃ3 −Ｃ10）アルケニルもしくは（Ｃ3 −Ｃ10）
アルキニル基（ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分
岐鎖状であり、それぞれの基は、場合によって、１個以
上の（Ｃ3 −Ｃ8)シクロアルキル基、又はフェニル、チ
エニル及びピリジル基から選択されるアリール基（これ
らのシクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ、場合
によって更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、並びに直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 −
Ｃ6)アルコキシ基から選択される１個以上の置換基によ
って置換されている）によって置換されている）を表わ
す〕で示される四環系１，４−オキサジン化合物に関す
る。
すこともでき；ｎは、ＸがＣＨ2 基を表わす場合は、０
又は１を表わし、Ｘが酸素原子を表わす場合は、１のみ
を表わし；Ｒは、水素原子、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキ
ル、（Ｃ3 −Ｃ10）アルケニルもしくは（Ｃ3 −Ｃ10）
アルキニル基（ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分
岐鎖状であり、それぞれの基は、場合によって、１個以
上の（Ｃ3 −Ｃ8)シクロアルキル基、又はフェニル、チ
エニル及びピリジル基から選択されるアリール基（これ
らのシクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ、場合
によって更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、並びに直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 −
Ｃ6)アルコキシ基から選択される１個以上の置換基によ
って置換されている）によって置換されている）を表わ
す〕で示される四環系１，４−オキサジン化合物に関す
る。
【０００９】本発明化合物では、１，４−オキサジン環
とそれに隣接する環との連結部分がトランス形である。
とそれに隣接する環との連結部分がトランス形である。
【００１０】不斉炭素原子が存在することは、本発明化
合物が、ラセミ体の形及び光学異性体の形で存在するこ
とを意味し、いずれも本発明に包含される。
合物が、ラセミ体の形及び光学異性体の形で存在するこ
とを意味し、いずれも本発明に包含される。
【００１１】更に、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容
しうる無機又は有機酸と共に生理学的に認容しうる酸付
加塩を形成し、これもまた本発明の一部である。
しうる無機又は有機酸と共に生理学的に認容しうる酸付
加塩を形成し、これもまた本発明の一部である。
【００１２】本発明に最も近い従来技術は、式：
【００１３】
【化７】
【００１４】〔ここで、Ｒ2 は、上記で定義した基Ａ−
Ｄ−Ｅを包含するものでも、示唆するものでもなく、そ
してＸ′は、酸素原子（EP 0 246 633明細書を参照）又
はＣＨ2 基（EP 0 161 218明細書を参照）を示す〕で示
されるベンゾピラン化合物、及び式：
Ｄ−Ｅを包含するものでも、示唆するものでもなく、そ
してＸ′は、酸素原子（EP 0 246 633明細書を参照）又
はＣＨ2 基（EP 0 161 218明細書を参照）を示す〕で示
されるベンゾピラン化合物、及び式：
【００１５】
【化８】
【００１６】で示される、WO 93/24471 明細書に記載の
化合物である。
化合物である。
【００１７】これらの物質は、Ｄ2 ドパミン作動性受容
体に強力に結合して、これに作用する。このため、これ
らの物質がＤ2 受容体の遮断剤である場合は、精神分裂
病の治療に、またＤ2 受容体の活性剤である場合は、パ
ーキンソン病の治療に、これらの物質を使用することが
できる。
体に強力に結合して、これに作用する。このため、これ
らの物質がＤ2 受容体の遮断剤である場合は、精神分裂
病の治療に、またＤ2 受容体の活性剤である場合は、パ
ーキンソン病の治療に、これらの物質を使用することが
できる。
【００１８】しかし、Ｄ2 受容体に対して強力な活性を
有するということは、それを使用することによって、遮
断剤である場合には、晩発性口部ジスキネジー、過プロ
ラクチン血症及び無月経、また活性剤である場合は、心
血管系及び運動系に対する作用などの問題のある副作用
を惹起することを意味している。
有するということは、それを使用することによって、遮
断剤である場合には、晩発性口部ジスキネジー、過プロ
ラクチン血症及び無月経、また活性剤である場合は、心
血管系及び運動系に対する作用などの問題のある副作用
を惹起することを意味している。
【００１９】Ｄ3 受容体と呼ばれ、辺縁系には非常に高
濃度で存在するが、黒質線状体核及び向乳酸性細胞（la
ctotrophic cells）には非常に低濃度でしか存在しない
新たなドパミン受容体が最近発見されたことによって、
ドパミン作動系に作用するが、優先的にＤ3 受容体を標
的とし、上述したような代表的にはＤ2 受容体に対する
活性と関連する副作用のない新規医薬品の研究が行われ
るようになりつつある。
濃度で存在するが、黒質線状体核及び向乳酸性細胞（la
ctotrophic cells）には非常に低濃度でしか存在しない
新たなドパミン受容体が最近発見されたことによって、
ドパミン作動系に作用するが、優先的にＤ3 受容体を標
的とし、上述したような代表的にはＤ2 受容体に対する
活性と関連する副作用のない新規医薬品の研究が行われ
るようになりつつある。
【００２０】本発明化合物についてin vitroで行われた
研究（クローン化Ｄ2 及びＤ3 受容体との結合試験）に
より、本発明化合物は、Ｄ3 ドパミン作動性受容体に対
して高い親和性を有するリガンドのように作用する一
方、Ｄ2 ドパミン作動性受容体に対してはほとんど親和
性を有さないことが証明された。
研究（クローン化Ｄ2 及びＤ3 受容体との結合試験）に
より、本発明化合物は、Ｄ3 ドパミン作動性受容体に対
して高い親和性を有するリガンドのように作用する一
方、Ｄ2 ドパミン作動性受容体に対してはほとんど親和
性を有さないことが証明された。
【００２１】このような選択性のため、本発明化合物
は、Ｄ2 リガンドが有する望ましくない作用を惹起する
ことなく、ドパミン作動系に対して作用する医薬品とし
て特に有用に使用することができる。本発明化合物の活
性は、M.J. Millan, Eur. J. Pharmacol. (1994), 260,
R3-R5の方法により、基本形のＤ3 アゴニスト（７−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ）により惹起される低体温症の逆転試験に
よって、in vivo においても証明された。
は、Ｄ2 リガンドが有する望ましくない作用を惹起する
ことなく、ドパミン作動系に対して作用する医薬品とし
て特に有用に使用することができる。本発明化合物の活
性は、M.J. Millan, Eur. J. Pharmacol. (1994), 260,
R3-R5の方法により、基本形のＤ3 アゴニスト（７−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ）により惹起される低体温症の逆転試験に
よって、in vivo においても証明された。
【００２２】したがって、本発明化合物は、従来技術の
化合物とは、その化学構造ばかりでなく、その薬理学的
活性においても異なるため、パーキンソン病〔J. Neur.
Transm., (1993), 94, 11-19 〕、記憶障害〔Nature,
(1990), 347, 146-151〕、薬物濫用と関連する障害〔Sc
ience, (1993), 260, 1814〕、うつ病、及び精神病に使
用されると有利な効果をもたらすことができる。
化合物とは、その化学構造ばかりでなく、その薬理学的
活性においても異なるため、パーキンソン病〔J. Neur.
Transm., (1993), 94, 11-19 〕、記憶障害〔Nature,
(1990), 347, 146-151〕、薬物濫用と関連する障害〔Sc
ience, (1993), 260, 1814〕、うつ病、及び精神病に使
用されると有利な効果をもたらすことができる。
【００２３】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって、式（II）：
あって、式（II）：
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義したとお
りであり、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−は、−（ＣＨ2)3 −、−
（ＣＨ2)4 −、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −、又は−Ｓ−ＣＨ＝
ＣＨ−を表わす）で示される第一級アミンを、式（II
I)：
りであり、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−は、−（ＣＨ2)3 −、−
（ＣＨ2)4 −、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −、又は−Ｓ−ＣＨ＝
ＣＨ−を表わす）で示される第一級アミンを、式（II
I)：
【００２６】
【化１０】
【００２７】〔式中、Hal は、塩素又は臭素原子を表わ
し、Ｒ′は、（Ｃ3 −Ｃ8)シクルアルキル基；フェニ
ル、チエニル及びピリジル基から選択されるアリール基
（これらのシクロアルキル基及びアリール基はそれぞ
れ、場合によってハロゲン原子、ヒドロキシル基、並び
に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ基から選択される１個以上の置換基
によって置換されている）、又は（Ｃ1 −Ｃ9)アルキ
ル、（Ｃ2 −Ｃ9)アルケニルもしくは（Ｃ2 −Ｃ9)アル
キニル基（ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐鎖
状であり、それぞれの基は、場合によって、１個以上の
（Ｃ3 −Ｃ8)シクロアルキル基、又はフェニル、チエニ
ル及びピリジル基から選択されるアリール基（これらの
シクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ、場合によ
って更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、並びに直鎖状
又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ6)
アルコキシ基から選択される１個以上の置換基によって
置換されている）によって置換されている）を表わす〕
で示されるハロゲン化化合物と反応させて、式（IV）：
し、Ｒ′は、（Ｃ3 −Ｃ8)シクルアルキル基；フェニ
ル、チエニル及びピリジル基から選択されるアリール基
（これらのシクロアルキル基及びアリール基はそれぞ
れ、場合によってハロゲン原子、ヒドロキシル基、並び
に直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ基から選択される１個以上の置換基
によって置換されている）、又は（Ｃ1 −Ｃ9)アルキ
ル、（Ｃ2 −Ｃ9)アルケニルもしくは（Ｃ2 −Ｃ9)アル
キニル基（ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐鎖
状であり、それぞれの基は、場合によって、１個以上の
（Ｃ3 −Ｃ8)シクロアルキル基、又はフェニル、チエニ
ル及びピリジル基から選択されるアリール基（これらの
シクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ、場合によ
って更にハロゲン原子、ヒドロキシル基、並びに直鎖状
又は分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ6)
アルコキシ基から選択される１個以上の置換基によって
置換されている）によって置換されている）を表わす〕
で示されるハロゲン化化合物と反応させて、式（IV）：
【００２８】
【化１１】
【００２９】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及び
Ｒ′は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得、次いでこの式（IV）の化合物を、テトラヒドロ
フラン中、約−７８℃で水素化リチウムアルミニウム、
又はエタノール中、ホウ水素化ナトリウムにより還元す
ることによって、式（Ｖ）：
Ｒ′は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得、次いでこの式（IV）の化合物を、テトラヒドロ
フラン中、約−７８℃で水素化リチウムアルミニウム、
又はエタノール中、ホウ水素化ナトリウムにより還元す
ることによって、式（Ｖ）：
【００３０】
【化１２】
【００３１】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及び
Ｒ′は、上記で定義したとおりである）で示されるトラ
ンス−アミド−アルコールを得、次いでこの化合物を、
テトラヒドロフラン中、室温で水素化リチウムアルミニ
ウムにより還元することによって、式（VI）：
Ｒ′は、上記で定義したとおりである）で示されるトラ
ンス−アミド−アルコールを得、次いでこの化合物を、
テトラヒドロフラン中、室温で水素化リチウムアルミニ
ウムにより還元することによって、式（VI）：
【００３２】
【化１３】
【００３３】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、及びｎ
は、上記で定義したとおりであり、Ｒ″は、水素及びメ
チルを除いてＲと同一の意味を有する）で示されるトラ
ンス−アミノ−アルコールを得、この式（VI）の化合物
を、式（VII)：
は、上記で定義したとおりであり、Ｒ″は、水素及びメ
チルを除いてＲと同一の意味を有する）で示されるトラ
ンス−アミノ−アルコールを得、この式（VI）の化合物
を、式（VII)：
【００３４】
【化１４】
【００３５】（式中、Hal 及び Hal′は、同一又は異な
って、それぞれ塩素又は臭素原子を表わす）で示される
酸ハロゲン化物により処理することによって、式（VII
I）：
って、それぞれ塩素又は臭素原子を表わす）で示される
酸ハロゲン化物により処理することによって、式（VII
I）：
【００３６】
【化１５】
【００３７】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ、
Ｒ″、及びHal は、上記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、この化合物を、例えば水素化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物により処理することに
よって、式（IX）：
Ｒ″、及びHal は、上記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、この化合物を、例えば水素化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物により処理することに
よって、式（IX）：
【００３８】
【化１６】
【００３９】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ、及び
Ｒ″は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得、次いでこの式（IX）の化合物をボラン−ジメチ
ルスルフィドにより処理することによって、式（Ｘ）：
Ｒ″は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得、次いでこの式（IX）の化合物をボラン−ジメチ
ルスルフィドにより処理することによって、式（Ｘ）：
【００４０】
【化１７】
【００４１】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ、及び
Ｒ″は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得るが、ここでＲ″がベンジル基を表わす場合、対
応する式（XI）：
Ｒ″は、上記で定義したとおりである）で示される化合
物を得るが、ここでＲ″がベンジル基を表わす場合、対
応する式（XI）：
【００４２】
【化１８】
【００４３】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、及びｎ
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
脱ベンジル化することによって、式（XII)：
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
脱ベンジル化することによって、式（XII)：
【００４４】
【化１９】
【００４５】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、及びｎ
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
得、更にこれをメチル化剤で処理することによって、式
（XIII）：
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
得、更にこれをメチル化剤で処理することによって、式
（XIII）：
【００４６】
【化２０】
【００４７】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、及びｎ
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
得ることができ、ここで、一緒になって、全体として、
式（Ｉ′）：
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物を
得ることができ、ここで、一緒になって、全体として、
式（Ｉ′）：
【００４８】
【化２１】
【００４９】（式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ、及び
Ｒは、上記で定義したとおりである）で示される化合物
を形成する式（Ｘ）、式（XII)及び式（XIII）の化合物
を、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ2)
4 −を表わす場合は、酢酸及び水中で、ジョーンズ試薬
又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノン、あるいは−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−Ｓ−（ＣＨ
2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす場合は、過酸化
水素又はメタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸のいずれか
で酸化することによって、式（Ｉ″）：
Ｒは、上記で定義したとおりである）で示される化合物
を形成する式（Ｘ）、式（XII)及び式（XIII）の化合物
を、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ2)
4 −を表わす場合は、酢酸及び水中で、ジョーンズ試薬
又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノン、あるいは−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−Ｓ−（ＣＨ
2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす場合は、過酸化
水素又はメタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸のいずれか
で酸化することによって、式（Ｉ″）：
【００５０】
【化２２】
【００５１】〔式中、Ｘ、ｎ及びＲは、上記で定義した
とおりであり、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−は、式：
とおりであり、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−は、式：
【００５２】
【化２３】
【００５３】（式中、ｐは、上記で定義したとおりであ
り、ｍ′は、１又は２を表わす）で示される基を表わ
す〕で示される化合物を得、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が、
り、ｍ′は、１又は２を表わす）で示される基を表わ
す〕で示される化合物を得、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が、
【００５４】
【化２４】
【００５５】（式中、ｐは、上記で定義したとおりであ
る）を表わす場合は、対応する化合物、つまり詳細には
式（Ｉ″ａ）：
る）を表わす場合は、対応する化合物、つまり詳細には
式（Ｉ″ａ）：
【００５６】
【化２５】
【００５７】（式中、ｐ、Ｘ、ｎ及びＲは、上記で定義
したとおりである）で示される化合物を、ホウ水素化ナ
トリウム又は水素化リチウムアルミニウムで還元するこ
とによって、式（Ｉ″ｂ）：
したとおりである）で示される化合物を、ホウ水素化ナ
トリウム又は水素化リチウムアルミニウムで還元するこ
とによって、式（Ｉ″ｂ）：
【００５８】
【化２６】
【００５９】（式中、ｐ、Ｘ、ｎ及びＲは、上記で定義
したとおりである）で示される化合物を得ることを特徴
とする方法にも関する。
したとおりである）で示される化合物を得ることを特徴
とする方法にも関する。
【００６０】式（Ｉ′）の化合物（ここで、−Ａ′−Ｄ
−Ｅ−は、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−
のみを示す）、並びに式（Ｉ″）及び式（Ｉ″ｂ）の化
合物は、全体として、式（Ｉ）の化合物を形成する。
−Ｅ−は、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−
のみを示す）、並びに式（Ｉ″）及び式（Ｉ″ｂ）の化
合物は、全体として、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６１】式（Ｉ）の化合物の光学的に活性な化合物
は、出発物質である式（II）の化合物の光学的に活性な
化合物から、又は文献から公知の方法により、式（Ｉ）
の化合物のラセミ体を分割することによって得られた。
は、出発物質である式（II）の化合物の光学的に活性な
化合物から、又は文献から公知の方法により、式（Ｉ）
の化合物のラセミ体を分割することによって得られた。
【００６２】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸
との塩を、以下に記載する実施例において示した通例の
方法により得た。
との塩を、以下に記載する実施例において示した通例の
方法により得た。
【００６３】出発物質である式（II）の化合物は、公知
の化合物であるか、又は以下に記載する調製例１及び２
に記載する公知の方法により公知の物質より得られる化
合物である。
の化合物であるか、又は以下に記載する調製例１及び２
に記載する公知の方法により公知の物質より得られる化
合物である。
【００６４】本発明は、式（Ｉ）の化合物又は生理学的
に認容しうるその塩を活性成分として、１個以上の適当
な薬学的賦形剤と混合又は組み合わせて含有する医薬組
成物にも関する。
に認容しうるその塩を活性成分として、１個以上の適当
な薬学的賦形剤と混合又は組み合わせて含有する医薬組
成物にも関する。
【００６５】このようにして得られた医薬組成物は、一
般的には、活性成分０．５〜２５mgを含有する剤型で提
供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣剤（ドラジ
ェ）、ゼラチンカプセル、座剤、又は注射用もしくは内
服用溶液の剤型とすることができ、その剤型に応じて、
経口、直腸内、又は非経口経路で投与することができ
る。
般的には、活性成分０．５〜２５mgを含有する剤型で提
供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣剤（ドラジ
ェ）、ゼラチンカプセル、座剤、又は注射用もしくは内
服用溶液の剤型とすることができ、その剤型に応じて、
経口、直腸内、又は非経口経路で投与することができ
る。
【００６６】投与量は、患者の年齢及び体重、投与経
路、そして併用する治療法に応じて変更することがで
き、活性成分０．５〜２５mgを１日当たり１〜３回の範
囲で投与することができる。
路、そして併用する治療法に応じて変更することがで
き、活性成分０．５〜２５mgを１日当たり１〜３回の範
囲で投与することができる。
【００６７】
【実施例】以下に記載する実施例は、本発明を説明する
ものであり、本発明を限定するものではない。
ものであり、本発明を限定するものではない。
【００６８】融点は、コフラーホットプレート（Ｋ）を
用いるか、又は顕微鏡下、ホットプレート（ＭＫ）を用
いて測定した。
用いるか、又は顕微鏡下、ホットプレート（ＭＫ）を用
いて測定した。
【００６９】出発物質の合成 後に記載する実施例で使用する出発物質は、以下のよう
に調製した。 調製例１：３−アミノ−４−オキソシクロペンタ〔ｇ〕
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
に調製した。 調製例１：３−アミノ−４−オキソシクロペンタ〔ｇ〕
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
【００７０】
【化２７】
【００７１】工程１：３−（インダン−５−イルオキ
シ）プロピオニトリル インダン−５−オール４０．２ｇ、４０％トリトンＢの
メタノール溶液３ml、及び蒸留したばかりのアクリロニ
トリル２００mlを、室温で混合した。混合物を、４８時
間還流しながら加熱し、次にできるだけ多量のアクリロ
ニトリルを留去した。残渣を酢酸エチルにとり、１N 水
酸化ナトリウム溶液、１N 塩酸溶液、そして飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、次に残渣を、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、目的化合物４０ｇを得た。融点
（Ｋ）：６６℃、収率：７１％。
シ）プロピオニトリル インダン−５−オール４０．２ｇ、４０％トリトンＢの
メタノール溶液３ml、及び蒸留したばかりのアクリロニ
トリル２００mlを、室温で混合した。混合物を、４８時
間還流しながら加熱し、次にできるだけ多量のアクリロ
ニトリルを留去した。残渣を酢酸エチルにとり、１N 水
酸化ナトリウム溶液、１N 塩酸溶液、そして飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、次に残渣を、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、目的化合物４０ｇを得た。融点
（Ｋ）：６６℃、収率：７１％。
【００７２】工程２：３−（インダン−５−イルオキ
シ）プロピオン酸 前の工程で得た化合物２０．９ｇを含む濃硫酸３３ml、
及び水４４mlを、４時間還流しながら加熱した。次に、
水２５０mlを加え、混合物全体を氷浴中で冷却した。生
成した固形物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥し、そし
てジイソプロピルエーテルから再結晶して、目的化合物
１１．４ｇを得た。融点（Ｋ）：１４６℃、収率：５０
％。
シ）プロピオン酸 前の工程で得た化合物２０．９ｇを含む濃硫酸３３ml、
及び水４４mlを、４時間還流しながら加熱した。次に、
水２５０mlを加え、混合物全体を氷浴中で冷却した。生
成した固形物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥し、そし
てジイソプロピルエーテルから再結晶して、目的化合物
１１．４ｇを得た。融点（Ｋ）：１４６℃、収率：５０
％。
【００７３】工程３：４−オキソシクロペンタ〔ｇ〕−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１４．８ｇを含むクロロホルム１
４５mlに、０℃で、ジメチルホルムアミド２滴を加え、
次に１５分間かけて、塩化オキサリル９．４mlを滴下し
て加えた。混合物全体を室温で２時間撹拌し、次に０℃
まで冷却し、２０分間かけて塩化アルミニウム１４．３
ｇを少量ずつ加えた。混合物全体を室温で一夜撹拌し、
次に氷冷した３N 塩酸溶液５００mlに注ぐことによって
加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を１N
塩酸溶液、１N 水酸化ナトリウム溶液、そして水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付
して、目的化合物１２．４ｇを油状物として得た。収
率：８１％。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１４．８ｇを含むクロロホルム１
４５mlに、０℃で、ジメチルホルムアミド２滴を加え、
次に１５分間かけて、塩化オキサリル９．４mlを滴下し
て加えた。混合物全体を室温で２時間撹拌し、次に０℃
まで冷却し、２０分間かけて塩化アルミニウム１４．３
ｇを少量ずつ加えた。混合物全体を室温で一夜撹拌し、
次に氷冷した３N 塩酸溶液５００mlに注ぐことによって
加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を１N
塩酸溶液、１N 水酸化ナトリウム溶液、そして水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付
して、目的化合物１２．４ｇを油状物として得た。収
率：８１％。
【００７４】工程４：４−ヒドロキシイミノシクロペン
タ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１６．２ｇ、塩酸ヒドロキシルア
ミン２５．１ｇ、及び酢酸ナトリウム２５．１ｇを含む
エタノール１７２mlを、還流しながら１時間加熱した。
溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンにとり、水洗し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、次にエ
タノールから再結晶して、目的化合物１１．３ｇを得
た。融点（Ｋ）：７２〜７６℃、収率：６５％。
タ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１６．２ｇ、塩酸ヒドロキシルア
ミン２５．１ｇ、及び酢酸ナトリウム２５．１ｇを含む
エタノール１７２mlを、還流しながら１時間加熱した。
溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンにとり、水洗し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、次にエ
タノールから再結晶して、目的化合物１１．３ｇを得
た。融点（Ｋ）：７２〜７６℃、収率：６５％。
【００７５】工程５：４−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シイミノシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１１．２ｇを含むピリジン５５ml
に、トシルクロリド１２．６ｇを０℃で少量づつ加え
た。混合物全体を０℃で３時間撹拌し、次に室温で２０
時間撹拌し、次いで水６００mlに注ぎ、エーテルで抽出
した。エーテル相を合わせ、水、０．５N 硫酸溶液、そ
して水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して、目的化合物１９．１ｇを得た。融点（Ｋ）：１３
４℃、収率：９７％。
シイミノシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物１１．２ｇを含むピリジン５５ml
に、トシルクロリド１２．６ｇを０℃で少量づつ加え
た。混合物全体を０℃で３時間撹拌し、次に室温で２０
時間撹拌し、次いで水６００mlに注ぎ、エーテルで抽出
した。エーテル相を合わせ、水、０．５N 硫酸溶液、そ
して水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して、目的化合物１９．１ｇを得た。融点（Ｋ）：１３
４℃、収率：９７％。
【００７６】工程６：標題化合物 前の工程で得た化合物１９ｇを含むベンゼン６９mlを、
ナトリウムエトキシドを含むエタノール（ナトリウム
１．４ｇ及び無水エタノール５３mlから調製）に０℃で
加えた。室温で６時間撹拌し、冷蔵庫で一夜放置した
後、生成した固形物を濾過し、ベンゼンで洗浄した。濾
液を４N 塩酸溶液１２０mlに、激しく撹拌しながら注い
だ。生成した固形物を濾過し、真空下で乾燥して、目的
化合物８．５５ｇを塩酸塩として得た。融点（Ｋ）：＞
２６０℃、収率：６７％。
ナトリウムエトキシドを含むエタノール（ナトリウム
１．４ｇ及び無水エタノール５３mlから調製）に０℃で
加えた。室温で６時間撹拌し、冷蔵庫で一夜放置した
後、生成した固形物を濾過し、ベンゼンで洗浄した。濾
液を４N 塩酸溶液１２０mlに、激しく撹拌しながら注い
だ。生成した固形物を濾過し、真空下で乾燥して、目的
化合物８．５５ｇを塩酸塩として得た。融点（Ｋ）：＞
２６０℃、収率：６７％。
【００７７】調製例２：２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−８−オキソ−７−アミノナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン塩酸塩
サヒドロ−８−オキソ−７−アミノナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン塩酸塩
【００７８】
【化２８】
【００７９】工程１：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−８−ヒドロキシイミノナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン 機械的撹拌器を取りつけた２５０ml二頸フラスコ中、
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−８−オキソナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン（W. Carrutherset al;
J. Chem. Soc., 1962, p.704-708 により調製）１０．
２ｇ（５０mmol）、ヒドロキシルアミン／塩酸１４．６
ｇ（２１０mmol）、及び酢酸ナトリウム１４．６ｇ（１
７７mmol）をエタノール１００mlに溶解し、混合物を還
流しながら１時間加熱した。室温に戻した後、反応混合
物をジクロロメタン１００mlにとり、ついで濾過した。
濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ml及び水１
００mlにとった。相を分離させ、有機相を、各回５０ml
の水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、目的化合物９．９６ｇを得た。収率：９１
％。
ヒドロ−８−ヒドロキシイミノナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン 機械的撹拌器を取りつけた２５０ml二頸フラスコ中、
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−８−オキソナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン（W. Carrutherset al;
J. Chem. Soc., 1962, p.704-708 により調製）１０．
２ｇ（５０mmol）、ヒドロキシルアミン／塩酸１４．６
ｇ（２１０mmol）、及び酢酸ナトリウム１４．６ｇ（１
７７mmol）をエタノール１００mlに溶解し、混合物を還
流しながら１時間加熱した。室温に戻した後、反応混合
物をジクロロメタン１００mlにとり、ついで濾過した。
濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ml及び水１
００mlにとった。相を分離させ、有機相を、各回５０ml
の水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、目的化合物９．９６ｇを得た。収率：９１
％。
【００８０】工程２：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−８−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノナフ
ト〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器及び窒素導入口を取りつけた２５０ml二頸
フラスコ中、工程１で得た化合物９．９ｇ（４５mmol）
を、ピリジン５５mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、
トシルクロリド１２．９ｇ（６８mmol）を少量づつ加え
た。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液（２００ml）に０℃で注いだ。水相をジク
ロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせ、１N 塩酸
溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、目的化合物１５．４ｇを得た。収率：９２
％。
ヒドロ−８−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノナフ
ト〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器及び窒素導入口を取りつけた２５０ml二頸
フラスコ中、工程１で得た化合物９．９ｇ（４５mmol）
を、ピリジン５５mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、
トシルクロリド１２．９ｇ（６８mmol）を少量づつ加え
た。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液（２００ml）に０℃で注いだ。水相をジク
ロロメタンで４回抽出した。有機相を合わせ、１N 塩酸
溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、目的化合物１５．４ｇを得た。収率：９２
％。
【００８１】工程３：標題化合物 機械的撹拌器及び窒素導入口を取りつけた２５０ml三頸
フラスコ中、ナトリウム０．５８ｇ（２５mmol）を、乾
燥エタノール２１mlに少量づつ加えた。このようにして
得られたナトリウムエトキシド溶液を０〜５℃に冷却
し、工程２で得た化合物７．８ｇ（２１mmol）をベンゼ
ン５４mlに含む溶液を加えた。室温で１８時間撹拌後、
反応混合物を濾過し、濾液を、４N 塩酸水溶液（１００
ml）に０℃で注いだ。このようにして得られた溶液を、
乾固させることなく真空下で濃縮し、褐色の固形物を濾
過し、次に乾燥して、目的化合物３．３ｇを得た。収
率：６２％。
フラスコ中、ナトリウム０．５８ｇ（２５mmol）を、乾
燥エタノール２１mlに少量づつ加えた。このようにして
得られたナトリウムエトキシド溶液を０〜５℃に冷却
し、工程２で得た化合物７．８ｇ（２１mmol）をベンゼ
ン５４mlに含む溶液を加えた。室温で１８時間撹拌後、
反応混合物を濾過し、濾液を、４N 塩酸水溶液（１００
ml）に０℃で注いだ。このようにして得られた溶液を、
乾固させることなく真空下で濃縮し、褐色の固形物を濾
過し、次に乾燥して、目的化合物３．３ｇを得た。収
率：６２％。
【００８２】実施例１：トランス−３，４，４ａ，１１
ｂ−テトラヒドロ−１０−オキソシクロペンタ〔ｇ〕−
１，４−オキサジノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５
Ｈ−ベンゾピラン及びその塩酸塩
ｂ−テトラヒドロ−１０−オキソシクロペンタ〔ｇ〕−
１，４−オキサジノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５
Ｈ−ベンゾピラン及びその塩酸塩
【００８３】
【化２９】
【００８４】工程１：３−プロピオニルアミノ−４−オ
キソシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン 調製例１で得た化合物８．４５ｇを酢酸エチル２６０ml
に含む懸濁液に、５％炭酸ナトリウム水溶液２６０ml、
及び塩化プロピオニル４．６mlを、室温で加えた。混合
物全体を室温で一夜撹拌し、相を分離させ、水相をジク
ロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物８．５５ｇを得
た。融点（Ｋ）：１５９℃、収率：９４％。
キソシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン 調製例１で得た化合物８．４５ｇを酢酸エチル２６０ml
に含む懸濁液に、５％炭酸ナトリウム水溶液２６０ml、
及び塩化プロピオニル４．６mlを、室温で加えた。混合
物全体を室温で一夜撹拌し、相を分離させ、水相をジク
ロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物８．５５ｇを得
た。融点（Ｋ）：１５９℃、収率：９４％。
【００８５】工程２：３−プロピオニルアミノ−４−ヒ
ドロキシシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物８．５ｇを含むエタノール１６５
mlに、ホウ水素化ナトリウム１．３ｇを、少量ずつ加
え、混合物全体を室温で２４時間撹拌し、次いで蒸発乾
固させた。残渣を水にとり、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物（シス／トランス：２５／７５）８．４ｇを得
た。収率：９８％。
ドロキシシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物８．５ｇを含むエタノール１６５
mlに、ホウ水素化ナトリウム１．３ｇを、少量ずつ加
え、混合物全体を室温で２４時間撹拌し、次いで蒸発乾
固させた。残渣を水にとり、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物（シス／トランス：２５／７５）８．４ｇを得
た。収率：９８％。
【００８６】工程３：トランス−３−プロピルアミノ−
４−ヒドロキシシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物８．３ｇをテトラヒドロフラン９
０mlに含む懸濁液を、水素化リチウムアルミニウム３．
０２ｇを含むテトラヒドロフラン４５mlに、室温で３０
分間かけて少量づつ加えた。混合物全体を室温で一夜撹
拌し、次に還流しながら１時間撹拌し、氷中で冷却し、
水２．１ml、次に２０％水酸化ナトリウム溶液１．６７
ml、更に水７．６mlにより加水分解し、室温で３時間撹
拌した。塩を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチ
ルから２回再結晶して、目的化合物（１００％トラン
ス）３．６ｇを得た。融点（Ｋ）：１５２℃、収率：４
６％。
４−ヒドロキシシクロペンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物８．３ｇをテトラヒドロフラン９
０mlに含む懸濁液を、水素化リチウムアルミニウム３．
０２ｇを含むテトラヒドロフラン４５mlに、室温で３０
分間かけて少量づつ加えた。混合物全体を室温で一夜撹
拌し、次に還流しながら１時間撹拌し、氷中で冷却し、
水２．１ml、次に２０％水酸化ナトリウム溶液１．６７
ml、更に水７．６mlにより加水分解し、室温で３時間撹
拌した。塩を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチ
ルから２回再結晶して、目的化合物（１００％トラン
ス）３．６ｇを得た。融点（Ｋ）：１５２℃、収率：４
６％。
【００８７】工程４：トランス−３−（Ｎ−プロピル−
Ｎ−クロロアセチルアミノ）−４−ヒドロキシシクロペ
ンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物３．５ｇを酢酸エチル２１０mlに
含む懸濁液に、５％炭酸ナトリウム水溶液２１０ml、次
にクロロアセチルクロリド１．６７mlを、室温で加え
た。混合物全体を室温で一夜撹拌し、相を分離させ、水
相をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物４．６
ｇを得た。定量的収率であった。
Ｎ−クロロアセチルアミノ）−４−ヒドロキシシクロペ
ンタ〔ｇ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物３．５ｇを酢酸エチル２１０mlに
含む懸濁液に、５％炭酸ナトリウム水溶液２１０ml、次
にクロロアセチルクロリド１．６７mlを、室温で加え
た。混合物全体を室温で一夜撹拌し、相を分離させ、水
相をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物４．６
ｇを得た。定量的収率であった。
【００８８】工程５：トランス−３，４，４ａ，１１ｂ
−テトラヒドロ−３−オキソシクロペンタ〔ｇ〕−１，
４−オキサジノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５Ｈ−
ベンゾピラン 前の工程で得た化合物４．５ｇをテトラヒドロフラン７
０mlとアセトニトリル２０mlに含む溶液を、水素化ナト
リウム０．８４ｇを含むテトラヒドロフラン２５mlに、
室温で、１０分間かけて、滴下して加えた。混合物全体
を室温で２４時間撹拌し、次に０℃で、メタノール９ml
を加えることによって、過剰の水素化ナトリウムを分解
した。混合物全体を蒸発乾固させ、ジクロロメタンにと
り、水洗し、相を分離させ、水相をジクロロメタンで逆
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、目的化合物３．９ｇを得た。融点
（Ｋ）：１６０℃、収率：９７％。
−テトラヒドロ−３−オキソシクロペンタ〔ｇ〕−１，
４−オキサジノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５Ｈ−
ベンゾピラン 前の工程で得た化合物４．５ｇをテトラヒドロフラン７
０mlとアセトニトリル２０mlに含む溶液を、水素化ナト
リウム０．８４ｇを含むテトラヒドロフラン２５mlに、
室温で、１０分間かけて、滴下して加えた。混合物全体
を室温で２４時間撹拌し、次に０℃で、メタノール９ml
を加えることによって、過剰の水素化ナトリウムを分解
した。混合物全体を蒸発乾固させ、ジクロロメタンにと
り、水洗し、相を分離させ、水相をジクロロメタンで逆
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、目的化合物３．９ｇを得た。融点
（Ｋ）：１６０℃、収率：９７％。
【００８９】工程６：トランス−３，４，４ａ，１１ｂ
−テトラヒドロシクロペンタ〔ｇ〕−１，４−オキサジ
ノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物３．８ｇを含むテトラヒドロフラ
ン１５０mlに、ボラン−ジメチルスルフィド１２．５ml
を、室温で滴下して加えた。混合物全体を、還流しなが
ら、一夜加熱し、冷却し、メタノール２６mlでソルボリ
シスに付し、次に再び還流しながら３時間加熱し、蒸発
乾固させた。このようにして得られた残渣を、シリカク
ロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル ９４／６）に付して、目的化合物２．５８ｇを得
た。融点（Ｋ）：８２℃、収率：７９％。
−テトラヒドロシクロペンタ〔ｇ〕−１，４−オキサジ
ノ〔５，６−ｃ〕−４−プロピル−５Ｈ−ベンゾピラン 前の工程で得た化合物３．８ｇを含むテトラヒドロフラ
ン１５０mlに、ボラン−ジメチルスルフィド１２．５ml
を、室温で滴下して加えた。混合物全体を、還流しなが
ら、一夜加熱し、冷却し、メタノール２６mlでソルボリ
シスに付し、次に再び還流しながら３時間加熱し、蒸発
乾固させた。このようにして得られた残渣を、シリカク
ロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル ９４／６）に付して、目的化合物２．５８ｇを得
た。融点（Ｋ）：８２℃、収率：７９％。
【００９０】工程７：標題化合物 前の工程で得た化合物１．１６ｇを酢酸１５０mlと水３
０mlに含む溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン２．８６ｇを少量づつ加え、
次に混合物全体を還流しながら５時間加熱した。蒸発乾
固させた後、残渣をジクロロメタンにとり、セライト
（Celite）で濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシ
リカクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢
酸エチル）に付して、遊離塩基０．３７ｇを得た。酢酸
エチルから再結晶した後の融点（ＭＫ）は、１２２〜１
２３℃であった。本生成物を、エーテル／テトラヒドロ
フラン混合物にとり、３．７N のエーテル性塩化水素
１．１当量を加え、生成した固形物を濾過し、エーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物０．３８ｇを
塩酸塩として得た。融点（ＭＫ）：２１０〜２１３℃、
収率：２８％。
０mlに含む溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン２．８６ｇを少量づつ加え、
次に混合物全体を還流しながら５時間加熱した。蒸発乾
固させた後、残渣をジクロロメタンにとり、セライト
（Celite）で濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシ
リカクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢
酸エチル）に付して、遊離塩基０．３７ｇを得た。酢酸
エチルから再結晶した後の融点（ＭＫ）は、１２２〜１
２３℃であった。本生成物を、エーテル／テトラヒドロ
フラン混合物にとり、３．７N のエーテル性塩化水素
１．１当量を加え、生成した固形物を濾過し、エーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物０．３８ｇを
塩酸塩として得た。融点（ＭＫ）：２１０〜２１３℃、
収率：２８％。
【００９１】実施例２：トランス−３，４，４ａ，５，
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕−４−プロピ
ル−２Ｈ−ナフタレン及びその塩酸塩
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕−４−プロピ
ル−２Ｈ−ナフタレン及びその塩酸塩
【００９２】
【化３０】
【００９３】工程１：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−８−オキソ−７−プロピオニルアミノナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器を取りつけた２５０ml三頸フラスコ中、調
製例２で得た化合物２．５６ｇ（１０mmol）を、酢酸エ
チル７４．５mlに懸濁した。５％炭酸ナトリウム水溶液
７４．５mlを、室温で加え、２相の混合物を激しく撹拌
して、完全に溶解させた。塩化プロピオニル１．３ml
（１５mmol）を、２相の溶液に室温で加えた。室温で５
時間撹拌後、有機相と水相を分離し、水相を、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して、目的化合物２．４７ｇを得た。収
率：９０％。
ヒドロ−８−オキソ−７−プロピオニルアミノナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器を取りつけた２５０ml三頸フラスコ中、調
製例２で得た化合物２．５６ｇ（１０mmol）を、酢酸エ
チル７４．５mlに懸濁した。５％炭酸ナトリウム水溶液
７４．５mlを、室温で加え、２相の混合物を激しく撹拌
して、完全に溶解させた。塩化プロピオニル１．３ml
（１５mmol）を、２相の溶液に室温で加えた。室温で５
時間撹拌後、有機相と水相を分離し、水相を、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して、目的化合物２．４７ｇを得た。収
率：９０％。
【００９４】工程２：トランス−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−プロピオニル
アミノナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器及び窒素導入口を取りつけた４リットル三
頸フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム３．８ｇ
（９９．５mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン８５０ml
に懸濁した。工程１で得た化合物２２．８ｇ（２５３mm
ol）を乾燥テトラヒドロフラン１，０６０mlに含む溶液
を、−７８℃で、反応混合物の温度を−７０℃以下に保
持しながら、徐々に加えた。−７８℃で２時間撹拌後、
飽和塩化アンモニウム水溶液２．５mlを徐々に加え、反
応混合物を室温に戻した。沈殿を濾過し、大量のテトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣
（暗色のメレンゲ状物質）をシリカクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）
により精製して、目的化合物１５ｇを得た。収率：６５
％。
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−プロピオニル
アミノナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン 機械的撹拌器及び窒素導入口を取りつけた４リットル三
頸フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム３．８ｇ
（９９．５mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン８５０ml
に懸濁した。工程１で得た化合物２２．８ｇ（２５３mm
ol）を乾燥テトラヒドロフラン１，０６０mlに含む溶液
を、−７８℃で、反応混合物の温度を−７０℃以下に保
持しながら、徐々に加えた。−７８℃で２時間撹拌後、
飽和塩化アンモニウム水溶液２．５mlを徐々に加え、反
応混合物を室温に戻した。沈殿を濾過し、大量のテトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣
（暗色のメレンゲ状物質）をシリカクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）
により精製して、目的化合物１５ｇを得た。収率：６５
％。
【００９５】工程３：トランス−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−プロピ
ルアミノ）ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン マグネチックスターラー及び窒素導入口を取りつけた５
００ml三頸フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム
２．３ｇ（６１mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン７５
mlに懸濁した。工程２で得た化合物６．２ｇ（２４．５
mmol）を乾燥テトラヒドロフラン９７mlに含む溶液を、
室温で徐々に加えた。室温で１８時間撹拌後、水１．６
ml、２０％水酸化ナトリウム水溶液１．３ml、最後に水
５．８mlを連続して加えることによって、反応を停止さ
せた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に濾過
した。沈殿を大量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液
を真空下で濃縮して、目的化合物１．３７ｇを、メレン
ゲ状物質として得た。収率：９７％。
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−プロピ
ルアミノ）ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン マグネチックスターラー及び窒素導入口を取りつけた５
００ml三頸フラスコ中、水素化アルミニウムリチウム
２．３ｇ（６１mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン７５
mlに懸濁した。工程２で得た化合物６．２ｇ（２４．５
mmol）を乾燥テトラヒドロフラン９７mlに含む溶液を、
室温で徐々に加えた。室温で１８時間撹拌後、水１．６
ml、２０％水酸化ナトリウム水溶液１．３ml、最後に水
５．８mlを連続して加えることによって、反応を停止さ
せた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に濾過
した。沈殿を大量のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液
を真空下で濃縮して、目的化合物１．３７ｇを、メレン
ゲ状物質として得た。収率：９７％。
【００９６】工程４：トランス−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−クロロアセチルアミノ）ナフト〔２，３−ｂ〕
チオフェン 機械的撹拌器を取りつけた２リットル三頸フラスコ中、
工程３で得た化合物７．３７ｇ（２８mmol）を酢酸エチ
ル４２０mlに溶解した。５％炭酸ナトリウム水溶液４２
０ml及びクロロアセチルクロリド３．３４ml（４２mmo
l）を、室温で連続して加えた。室温で０．５時間撹拌
後、有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽
出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：
ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）により精製
して、目的化合物６．６９ｇを固形物として得た。融点
（Ｋ）：１６２〜１６４℃、収率：７０％。
８−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−７−（Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−クロロアセチルアミノ）ナフト〔２，３−ｂ〕
チオフェン 機械的撹拌器を取りつけた２リットル三頸フラスコ中、
工程３で得た化合物７．３７ｇ（２８mmol）を酢酸エチ
ル４２０mlに溶解した。５％炭酸ナトリウム水溶液４２
０ml及びクロロアセチルクロリド３．３４ml（４２mmo
l）を、室温で連続して加えた。室温で０．５時間撹拌
後、有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽
出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：
ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）により精製
して、目的化合物６．６９ｇを固形物として得た。融点
（Ｋ）：１６２〜１６４℃、収率：７０％。
【００９７】工程５：トランス−３，４，４ａ，５，
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕−３−オキソ−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕
−４−プロピル−２Ｈ−ナフタレン マグネチックスターラー及び窒素導入口を取りつけた５
００ml三頸フラスコ中、水素化ナトリウム（油分中６０
％、ペンタンで洗浄することによって、あらかじめ脱脂
しておいた）２ｇ（４９．３mmol）を、乾燥テトラヒド
ロフラン３７mlに懸濁した。工程４で得た化合物６．９
６ｇ（１９．７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン９７ml
及び乾燥アセトニトニル２７mlに含む溶液を室温で徐々
に加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物を水−氷浴
で冷却しながら、水を徐々に加えることによって、反応
を停止させた。反応混合物を水（２００ml）及びジクロ
ロメタン（１００ml）にとり、相を分離し、水相を、ジ
クロロメタン（各回５０ml）で３回抽出した。有機相を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、目的化合物５．８６ｇを固形物として得
た。融点（Ｋ）：１６８〜１７０℃、収率：９８％。
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕−３−オキソ−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕
−４−プロピル−２Ｈ−ナフタレン マグネチックスターラー及び窒素導入口を取りつけた５
００ml三頸フラスコ中、水素化ナトリウム（油分中６０
％、ペンタンで洗浄することによって、あらかじめ脱脂
しておいた）２ｇ（４９．３mmol）を、乾燥テトラヒド
ロフラン３７mlに懸濁した。工程４で得た化合物６．９
６ｇ（１９．７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン９７ml
及び乾燥アセトニトニル２７mlに含む溶液を室温で徐々
に加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物を水−氷浴
で冷却しながら、水を徐々に加えることによって、反応
を停止させた。反応混合物を水（２００ml）及びジクロ
ロメタン（１００ml）にとり、相を分離し、水相を、ジ
クロロメタン（各回５０ml）で３回抽出した。有機相を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、目的化合物５．８６ｇを固形物として得
た。融点（Ｋ）：１６８〜１７０℃、収率：９８％。
【００９８】工程６：標題化合物 マグネチックスターラー、冷却器及び窒素導入口を取り
つけた５００ml二頸フラスコ中、工程５で得た化合物
４．８３ｇ（１５．９mmol）を、乾燥テトラヒドロフラ
ン１８２mlに溶解した。ボラン−ジメチルスルフィド
〔ＢＨ3 ・Ｓ（ＣＨ3)2 〕１５．９ml（１５．９mmol）
を室温で徐々に加えた。還流しながら１２時間撹拌後、
反応混合物を、水−氷浴で冷却しながら、メタノールを
徐々に加えることによって、反応を停止させた。室温で
０．５時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残
渣をメタノール２００mlにとり、３７％塩酸水溶液１ml
の存在下、還流しながら１．５時間加熱し、次に真空下
で濃縮した。固形の残渣をエチルエーテル１００ml及び
１N 水酸化ナトリウム溶液１００mlにとった。水相を、
各回６０mlのエチルエーテルで４回抽出した。有機相を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、どろどろした油状物５．１４ｇを得た。
残渣を、エチルエーテル１００mlにとり、エーテル性塩
化水素を加えることによって、標題化合物を、塩酸塩
（４．６７ｇ、収率：９０％）として沈澱させた。
つけた５００ml二頸フラスコ中、工程５で得た化合物
４．８３ｇ（１５．９mmol）を、乾燥テトラヒドロフラ
ン１８２mlに溶解した。ボラン−ジメチルスルフィド
〔ＢＨ3 ・Ｓ（ＣＨ3)2 〕１５．９ml（１５．９mmol）
を室温で徐々に加えた。還流しながら１２時間撹拌後、
反応混合物を、水−氷浴で冷却しながら、メタノールを
徐々に加えることによって、反応を停止させた。室温で
０．５時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残
渣をメタノール２００mlにとり、３７％塩酸水溶液１ml
の存在下、還流しながら１．５時間加熱し、次に真空下
で濃縮した。固形の残渣をエチルエーテル１００ml及び
１N 水酸化ナトリウム溶液１００mlにとった。水相を、
各回６０mlのエチルエーテルで４回抽出した。有機相を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、どろどろした油状物５．１４ｇを得た。
残渣を、エチルエーテル１００mlにとり、エーテル性塩
化水素を加えることによって、標題化合物を、塩酸塩
（４．６７ｇ、収率：９０％）として沈澱させた。
【００９９】
【表１】
【０１００】実施例３：トランス−３，４，４ａ，５，
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロ−１０−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕
−４−プロピル−２Ｈ−ナフタレン
６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロ−１０−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕
−４−プロピル−２Ｈ−ナフタレン
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】マグネチックスターラー及び冷却器を取り
つけた２５０ml二頸フラスコ中、実施例２で得た標題化
合物（塩酸塩）３．５６ｇ（１０．９mmol）を、水７７
mlに溶解した。１N 塩酸水溶液５．５ml及び３０％過酸
化水素１．５６ml（１３．７５mmol）を連続して、この
溶液に加えた。混合物を８０℃で加熱し、その温度で
０．５時間撹拌した。室温に戻した後、１N 水酸化ナト
リウム溶液を加えることによって、反応混合物をアルカ
リ性にした。水相を、各回５０mlのエチルエーテルで３
回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して、どろどろした油状物
３．５７ｇを得た。残渣を、シリカクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）に
より精製して、極性の低いスルホキシド１．０９ｇと、
極性の高いスルホキシド１．３９ｇを得た。それぞれの
スルホキシドを、それぞれ酢酸エチル２２ml及び２８ml
から再結晶することによって、極性の低いスルホキシド
０．６２ｇ及び極性の高いスルホキシド０．８７ｇを得
ることができ、全体的収率は６２％であった。
つけた２５０ml二頸フラスコ中、実施例２で得た標題化
合物（塩酸塩）３．５６ｇ（１０．９mmol）を、水７７
mlに溶解した。１N 塩酸水溶液５．５ml及び３０％過酸
化水素１．５６ml（１３．７５mmol）を連続して、この
溶液に加えた。混合物を８０℃で加熱し、その温度で
０．５時間撹拌した。室温に戻した後、１N 水酸化ナト
リウム溶液を加えることによって、反応混合物をアルカ
リ性にした。水相を、各回５０mlのエチルエーテルで３
回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して、どろどろした油状物
３．５７ｇを得た。残渣を、シリカクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）に
より精製して、極性の低いスルホキシド１．０９ｇと、
極性の高いスルホキシド１．３９ｇを得た。それぞれの
スルホキシドを、それぞれ酢酸エチル２２ml及び２８ml
から再結晶することによって、極性の低いスルホキシド
０．６２ｇ及び極性の高いスルホキシド０．８７ｇを得
ることができ、全体的収率は６２％であった。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】実施例４：薬理学的研究 Ｄ3 受容体に対する選択性を、Ｄ2 受容体と比較して、
以下のように検討した。In vitro試験は、Ｄ2 及びＤ3
受容体結合法により行った。In vivo 試験は、Ｄ3 ドパ
ミン作動性受容体アゴニストである７−ＯＨ−ＤＰＡＴ
によりラットで誘発した低体温症に対する本発明化合物
の調整能を調べることによって行った。
以下のように検討した。In vitro試験は、Ｄ2 及びＤ3
受容体結合法により行った。In vivo 試験は、Ｄ3 ドパ
ミン作動性受容体アゴニストである７−ＯＨ−ＤＰＡＴ
によりラットで誘発した低体温症に対する本発明化合物
の調整能を調べることによって行った。
【０１０５】１．材料及び方法 １．１ In vitro：結合 ラジオリガンドとして〔125 Ｉ〕−ヨードスルピリド、
非特異的結合を決定するラクロプリド（１０μM)を用い
て、膜調製物におけるＤ3 及びＤ2 受容体に対する本発
明化合物の親和性を測定した。結果は、ＩＣ50値として
示した。
非特異的結合を決定するラクロプリド（１０μM)を用い
て、膜調製物におけるＤ3 及びＤ2 受容体に対する本発
明化合物の親和性を測定した。結果は、ＩＣ50値として
示した。
【０１０６】１．２ In vivo ：ラットにおける低体温
症 体重２００〜２５０ｇのウイスター系雄性ラットを、そ
れぞれケージに入れ、水及び飼料は自由に摂取させて、
試験を行った。本化合物を、乳酸を数滴加えた蒸留水に
溶解し、１．０ml/kg の量で、皮下に注射を行った。投
与量は、塩基として示した。ラットの直腸内温度を、デ
ジタル式サーミスタープローブを用いて測定した（Mill
an et al, J.P.E.T., 1993, 264, p.1364-1376）。最初
の投与期間では、ラットには、被験化合物又は担体を注
射し、次にそれぞれのケージに３０分間戻した。次にラ
ットに、７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．１６mg/kg)を注射
し、再びそれぞれのケージに戻した。３０分後、直腸内
温度を測定し、基礎値と比較することによって、差（△
Ｔ℃）を求めた。７−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を５０％低
下させる阻害用量（９５％信頼限界）を、フィネー（Fi
nney）法（生物学的検定における統計学的方法（Statis
tical Method in Biological Assays, 2nd ed., Hafner
Publishing, New York, 1964)）により計算した。
症 体重２００〜２５０ｇのウイスター系雄性ラットを、そ
れぞれケージに入れ、水及び飼料は自由に摂取させて、
試験を行った。本化合物を、乳酸を数滴加えた蒸留水に
溶解し、１．０ml/kg の量で、皮下に注射を行った。投
与量は、塩基として示した。ラットの直腸内温度を、デ
ジタル式サーミスタープローブを用いて測定した（Mill
an et al, J.P.E.T., 1993, 264, p.1364-1376）。最初
の投与期間では、ラットには、被験化合物又は担体を注
射し、次にそれぞれのケージに３０分間戻した。次にラ
ットに、７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．１６mg/kg)を注射
し、再びそれぞれのケージに戻した。３０分後、直腸内
温度を測定し、基礎値と比較することによって、差（△
Ｔ℃）を求めた。７−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を５０％低
下させる阻害用量（９５％信頼限界）を、フィネー（Fi
nney）法（生物学的検定における統計学的方法（Statis
tical Method in Biological Assays, 2nd ed., Hafner
Publishing, New York, 1964)）により計算した。
【０１０７】２． 結果 ２．１ 結合 本発明化合物のＤ3 受容体に対する親和性（ＩＣ50）
は、１０-9M 〜１０-7Mである一方、Ｄ2 受容体に対す
る親和性は、１０-7M 〜１０-5M であった。 ２．２ ラットにおける低体温症 In vivo におけるＤ3 受容体に対する本発明化合物の効
果を、低体温症モデルにおける実施例２の化合物の影響
により示した。この試験の経過中に得られた値を、以下
の表に示す。
は、１０-9M 〜１０-7Mである一方、Ｄ2 受容体に対す
る親和性は、１０-7M 〜１０-5M であった。 ２．２ ラットにおける低体温症 In vivo におけるＤ3 受容体に対する本発明化合物の効
果を、低体温症モデルにおける実施例２の化合物の影響
により示した。この試験の経過中に得られた値を、以下
の表に示す。
【０１０８】
【表３】
【０１０９】阻害用量（ＩＤ50)(９５％信頼限界）は、
皮下投与で０．４１（０．１９〜０．８７)mg/kgであ
り、これにより、本発明化合物が、in vitroでＤ3 受容
体を認識するばかりでなく、in vivo においても、同じ
Ｄ3 受容体を経て作用することが明らかに証明された。
皮下投与で０．４１（０．１９〜０．８７)mg/kgであ
り、これにより、本発明化合物が、in vitroでＤ3 受容
体を認識するばかりでなく、in vivo においても、同じ
Ｄ3 受容体を経て作用することが明らかに証明された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジャン−クリストフ・アルマンジュ フランス国、78100 サン・ジェルマン・ アン・レ、リュ・ドゥ・ポントワーズ 17 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、78300 クロワシィ、アヴニ ュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、 【化２】 （式中、ｐは、２又は３を表わし、そしてｍは、０、１
又は２を表わす）を表わし；Ｘは、ＣＨ2 基を表わし、
−Ａ−Ｄ−Ｅ−が、 【化３】 を表わす場合、Ｘは、更に酸素原子を表わすこともで
き；ｎは、ＸがＣＨ2 基を表わす場合は、０又は１を表
わし、Ｘが酸素原子を表わす場合は、１のみを表わし；
Ｒは、水素原子、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ10）アルケニルもしくは（Ｃ3 −Ｃ10）アルキニル
基（ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐鎖状であ
り、それぞれの基は、場合によって、１個以上の（Ｃ3
−Ｃ8)シクロアルキル基、又はフェニル、チエニル及び
ピリジル基から選択されるアリール基（これらのシクロ
アルキル基及びアリール基はそれぞれ、場合によって更
にハロゲン原子、ヒドロキシル基、並びに直鎖状又は分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ6)アルコ
キシ基から選択される１個以上の置換基によって置換さ
れている）によって置換されている）を表わす〕で示さ
れる四環系１，４−オキサジン化合物（この化合物で
は、１，４−オキサジン環とそれに隣接する環との連結
部分がトランス形である）、そのラセミ体もしくは光学
異性体、又は薬学的に許容しうる酸とのその塩。 - 【請求項２】 トランス−３，４，４ａ，５，６，８，
９，１１ｂ−オクタヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジノ〔３，２−ｈ〕−４−プロピル−２Ｈ−
ナフタレン又はその塩酸塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物を活性成分
として、１個以上の薬学的賦形剤と共に含有する医薬組
成物。
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