FI111948B - Uudet tetrasykliset piperidiini- ja 1,4-oksatsiiniyhdisteet - Google Patents

Description

111948

Uudet tetrasykliset piperidiini- ja 1,4-oksatsiiniyhdisteet Tämä keksintö koskee uusia tetrasyklistä piperatsiini- ja oksatsiiniyhdisteitä.

5

Se koskee erityisemmin yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä y-(£H2)2 oair · jossa kaavassa 15 - X ja Y, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin happiatomia tai CHjia, - A-B tarkoittaa ryhmää -(CH2)2- tai -HC=CH- ja - R tarkoittaa (Cj-C^j-alkyyliä tai (C,-C10)-alkyyliryhmää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu 3-8 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliiyhmällä tai fenyyliryhmäl- 20 lä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, : joita ovat halogeeniatomit, hydroksyyliryhmä ja alkyyli- tai alkoksiryhmät, joissa ' kussakin on 1-6 hiiliatomia suorassa tai haaroittuneessa ketjussa.

’ · Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kahdessa geometrisessä isomeerimuodos- : : 25 sa, cis- tai /m/is-muodossa. Nämä kaksi muotoa kuuluvat tähän keksintöön. Samoin : : asymmetristen hiiliatomien olemassaolo osoittaa, että keksinnön mukaiset molekyy lit ovat raseemisena seoksena tai rasemaattina, ja optisina isomeereinä tai enan-:, ‘ · tiomeereina, joita tämä keksintö myös koskee. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäor-: - : 30 gaanisten happojen kanssa, jotka suolat myös ovat osa tätä keksintöä.

. ’' ·. Tälle keksinnölle läheisin tekniikan taso käsittää : ’ ·,; - bentsopyraaniyhdisteet, joilla on rakenne: 2 111948 r χ,"'Ί WV~R·

CU

5 O

jossa - X' tarkoittaa happiatomia (EP 0 246 633) tai - X' tarkoittaa ryhmää -CH2- (EP 0 161 218), 10 - yhdisteet, joilla on rakenne: R4 A° ECr\ r'2 joka on kuvattu WO-hakemuksessa 93 24471, • 20 - yhdisteet, joilla on rakenne : j. Λ : 25 R x. ' !,,* joka on kuvattu EP-hakemuksessa 0 080 115, *· · ja myöskin yhdisteet, joilla on rakenne: '7 10 n X; »05- 3 111948 joka on kuvattu EP-hakemuksessa 0 251 547 ja julkaisussa J. Med. Chem., 1984, 27(12), 1607-12, joita yhdisteitä on käytetty keskushermoston häiriöiden, kuten skitsofrenian tai 5 Parkinsonin taudin hoitoon.

Mainittujen aineiden vaikutus kohdistuu D2-dopaminergisiin reseptoreihin ja siten ne aiheuttavat hankalia sivuvaikutuksia, kuten prolaktiinin erittymisen lisääntymistä, lihasjäykkyyttä tai motorista hidastumista, ja pitkäaikaisen käytön jälkeen epänor-10 maalien tahdottomien liikkeiden kehittymistä (tardiivi dyskinesia).

P. Sokoloff ym. (Nature, 1990, 347. 147) ovat vastikään osoittaneet uuden dopa-minergisen reseptorin, D3:n olemassaolon. Sen suuri määrä limbisessä jäijestelmässä ja sen alhainen määrä laktotrooppisissa soluissa ja aivojuovioon ja mustatumak-15 keeseen liittyvässä järjestelmässä (nigrostriated system) antaa edullisen kohteen antipsykoottisten aineiden aikaansaamiseksi, joilla ei ole vaikutusta prolaktiinin erittymiseen ja jotka eivät niin todennäköisesti aiheuta ekstrapyramidaalityyppisiä syndroomia.

20 Suoritetut in vitro -tutkimukset (sitoutuminen ihmisen ja rotan D2- ja D3-resepto- ’ · reihin) keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittavat, että yhdisteet käyttäytyvät kuten ligandit, joilla on korkea affiniteetti D3-dopaminergisiin reseptoreihin, samalla kun ! , niillä on vain alhainen affiniteetti D2-dopaminergisiin reseptoreihin. Sen perusteella, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on voimakas selektiivisyys D3-reseptoreille mut-‘25 tei D2-reseptoreille, voidaan olettaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvästi vähemmän sivuvaikutuksia kuin D2:lle spesifisillä aineilla.

. ". Selektiivisyys tekee keksinnön mukaiset yhdisteet erityisen arvokkaiksi käytettä- , väksi lääkeaineina, jotka vaikuttavat dopaminergiseen jäijestelmään, koska ne eivät 30 saa aikaan ei-toivottuja vaikutuksia D2-ligandeihin.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eivät siten eroa tekniikan tason mukaisista *11 4 111948 yhdisteistä ainoastaan kemialliselta rakenteeltaan vaan myös farmakologiselta ja terapeuttiselta aktiivisuudeltaan.

Suoritettujen in vivo -tutkimuksien avulla voitiin 5 1) osoittaa eläimissä keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistista aktiivisuutta D3-reseptoreille (D3-prototyyppiagonistin 7-OH-DPAT indusoiman hypotermian kumoutuminen) MJ.Millanin menetelmällä (Eur. J. Pharmacol., 1994, 260, R3-R5); 2) osoittaa ensimmäistä kertaa tällaisten tuotteiden käyttökelpoisuus 10 depression hoidossa käyttäen tunnettua uimaanpäkottamiskoetta, jonka on v. 1978 julkaissut Porsolt (Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391).

Edelleen kirjallisuudessa myönnetään yleisesti, että tuotteita, jotka vaikuttavat ensisijaisesti D3-dopaminergisiin reseptoreihin, voidaan käyttää lääkkeiden väärin-15 käytön hoitoon (B. Caine, Science, 1993, 260. 1814), Parkinsonin taudin hoitoon, (Carlsson, J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), antipsykoottisina aineina ja muistin häiriöiden hoitoon (P. Sokoloff, op. cit.).

Keksinnön mukaisilla tuotteilla on hyvin arvokkaita farmakologisia ja terapeuttisia , ' i 20 ominaisuuksia, ja ne esitetään lääkeaineina keskushermoston häiriöiden hoitamisek- . ' si, ja niitä on mahdollista käyttää masennuslääkkeinä, antipsykoottisina aineina,

Parkinsonin taudin lääkkeinä ja muistinparannuslääkkeinä. Ne ovat myös sopivia käytettäviksi lääkkeiden väärinkäyttöön liittyvien häiriöiden hoitamiseksi.

* · * 25 Keksintöön liittyy myös menetelmä niiden keksinnön mukaisten yhdisteiden val- , . mistamiseksi, jotka kuuluvat 1,4-oksatsiiniperheeseen, so. kaavan I mukaisten !,,' yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Y tarkoittaa happiatomia, I t i i i j jolloin tälle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste ·: 30 f h 5 111948 jossa kaavassa - A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja - R' tarkoittaa 5 - fenyyliiyhmää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeniatomit, hydroksyyli-, alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa kussakin on 1-6 hiiliatomia suorassa tai haaroittuneessa ketjussa, - sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-8 hiiliatomia, - (Cj-C9)-alkyyliryhmää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu 3-8 hiiliatomia 10 sisältävällä sykloalkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeniatomit, hydroksyyliiyhmä ja alkyyli- tai alkoksiryhmä, joissa kussakin on 1-6 hiiliatomia suorassa tai haaroittuneessa ketjussa, 15 pelkistetään, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste

?H H

<80** - 20 . ‘ jossa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R" tarkoittaa samaa kuin R, mut- •' ' tei kuitenkaan vetyä eikä metyyliä, ; ' saatu kaavan III mukainen yhdiste käsitellään kaavan IV mukaisella halogenidilla

25 O

Hal - CH2 - C - Hal' (IV) :" ’: jossa kaavassa Hai ja Hai', jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat kumpi- , ·, ; kin kloori- tai bromiatomia, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste 6 111948

°nN ,CH2—Hal OH C

<xxy^ jossa kaavassa A-B, X, R" ja Hal tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste käsitellään alkalimetallihydridillä, kuten esimerkiksi natriumhydridillä, jolloin saa-10 daan kaavan VI mukainen yhdiste /CH, o o 'p 15 jossa kaavassa A-B, X ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste käsitellään litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste ' ! 20 :· g^ch,)?

il <bXV

25 , , jossa kaavassa A-B, X ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jos R" tarkoittaa r » . ’ bentsyyliä, vastaava kaavan Ia' mukainen yhdiste • · · * * ( · * »

1 I

» · 7 111948 /((¾ 0 I _ 5 A'°'fsYJvN'cHr'0 aal jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, debentsyloidaan, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste 10 <ΧΡ^ “b> 15 jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste puolestaan käsitellään metylointiaineella, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste 1 : 20 η ^ λ : > *' YTY CH3 ffC) ;; > I » - - ;; · jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

» · 25 , , Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B tarkoittaa ryhmää !.. ’ -CH=CH-, so. kaavan • «

Oi 0-^‘fA

S ” * · 8 111948 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa myös hapettamalla vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B tarkoittaa iyhmää (CH2)2.

5 (Hapetus suoritetaan edullisesti esimerkiksi 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso-kinonilla etikkahapossa).

Kaavojen Ia, Ib ja Ie mukaiset yhdisteet muodostavat kokonaisuudessaan ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happiatomia.

10

Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan edullisesti litiumaluminium-hydridillä sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.

Kaavan Ia' mukaisten yhdisteiden debentsylaatio suoritetaan erityisen tyydyttävästi 15 vedyn avulla, paineessa tai ilman sitä, tavanomaisten hydrauskatalyyttien, kuten esimerkiksi Pd/C:n läsnäollessa.

Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden metylointi suoritetaan erityisen sopivasti metyyli-halogenidilla, metyylisulfaatilla, metyylifosfaatilla tai formaldehydillä muurahaisha-‘1 20 possa.

Ί Mitä tulee 1,4-oksatsiiniyhdisteisiin, kaavan II mukaiset lähtöainealkoholit voivat * olla kahden geometrisen isomeerin muodossa, so. cis- ja trans-muodossa, joita ’ kuvaavat kaavat II cis ja II trans 25 (IIdS) OH ¥ (Π trans) 0H ^

Ϊ <χ£Ύ coirY

30 • ' joissa A-B, X ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan II cis ja II trans mu- * ‘ kaiset yhdisteet muodostavat kokonaisuudessaan kaavan II mukaiset yhdisteet.

9 111948 II trans -yhdisteet saadaan kaavan VII mukaisista aminoketoneista coi·' - jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joille yhdisteille suoritetaan Schotten-Baumann-reaktio kaavan VIII mukaisen happohalogenidin läsnäollessa 10 Hai - C - R’ (VIII)

O

jossa kaavassa R' ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan IX 15 mukainen yhdiste

H

, . 20 t jossa kaavassa A-B, X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste pelkiste-

: tään alkalimetalliboorihydridillä, jolloin saadaan II trans -yhdisteitä. Kaavan VII

... mukaiset aminoketonit ovat tunnettuja aineita, tai ne voidaan saada tunnetuilla ‘: ‘. 25 menetelmillä tunnetuista aineista.

: ’ ·. · II cis -yhdisteet saadaan kaavan X mukaisista atsidoketoneista • » • I 1 t 10 111948 •Coir14 - 5 λ jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joista, pelkistämällä li-tiumaluminiumhydridillä, saadaan cis-muodossa olevia kaavan XI mukaisia aminoalkoholeja

10 OH

o/VrNH’ αβΛΛχΧ 15 jossa kaavassa A-B ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, jotka yhdisteet saatetaan kaavan VIII mukaisen happohalogenidin vaikutuksen alaisiksi, jolloin saadaan Π cis -yhdisteitä.

Kaavan X mukaiset atsidoketonit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne muodostetaan :. 1 ·: 20 tunnetuilla menetelmillä tunnetuista aineista, kuten jäljempänä esitetään lähtöainei- ..' den valmistusta kuvaavassa kappaleessa.

* > : Samalla tavalla kaavojen III, V, VI, Ia, Ia’, Ib ja Ie esiintyvät geometrisissa cis- ja · · irans-muodoissa.

I 1 » 25 . , Keksintö koskee myös menetelmää piperidiiniperheeseen kuuluvien keksinnön λ / mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, so. sellaisten kaavan I mukaisten yhdistei den valmistamiseksi, joissa Y on CH2, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan XII mukainen yhdiste 111948 /TT I H (XII)

ς ΗΧ U JK S

5 3 jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan XIII mukainen yhdiste 10 ^°XXJKh am) 15 jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste käsitellään kaavan VIII mukaisella happohalogenidilla R* - C - Hal (VIII)

; 20 O

’ jossa kaavassa R' ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan XIV

; ' mukainen yhdiste il;" ™ • ; 30 jossa kaavassa X ja R'tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste saatetaan boorit- , ribromidin vaikutuksen alaiseksi kloroformissa, jolloin saadaan kaavan XV mukai- ‘* nen yhdiste > · i 12 111948

”tOc5V

jossa kaavassa X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste alkyloidaan Friedel-Crafts-reaktiolla, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste 10 I il T T (xvd ci n x o 15 jossa kaavassa X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste syklisoidaan emäksisessä ympäristössä, jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdiste : : O Ä ’ · jossa kaavassa X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste pelkistetään natriumboorihydridillä, jolloin saadaan kaavan XVIII mukainen yhdiste 25 i:: /Y)5V '"m '· : OH λ i 30 *,, * jossa kaavassa X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste dehydratoidaan ‘: happamassa ympäristössä, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen yhdiste 13 111948 (XK) jossa kaavassa X ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste pelkistetään natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridin liuoksella tolueenissa, jolloin saadaan kaavan Id mukainen yhdiste 10 15 jossa kaavassa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste voidaan mahdollisesti pelkistää vedyllä käyttäen katalyyttinä hiileen sidottua platinaa tai palladiumia, paineessa tai ilman painetta, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste i 20 ^ 0 cXCr% -

1 I I

’ 25 jossa kaavassa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

• · » !. .' Kaavan Ie mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa myös saada pelkistämällä kaavan * · ‘ 1 ‘ XVII mukaiset yhdisteet boraani-dimetyylisulfidilla.

• » · * I >

« I

lii» 30 Kaavan XVII mukaisten yhdisteiden pelkistys aluminiumhydridillä johtaa toisaalta •.., * kaavan If mukaisiin yhdisteisiin 14 111948 O /A. „Ns.

i iYT R m 5 /

HO

jossa kaavassa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jotka yhdisteet voidaan hapettaa hapetusaineella, kuten mangaanidioksidilla tai Jonesin reagenssilla, jolloin saadaan kaavan Ig mukaisia yhdisteitä 10 - o x 15 jossa X, n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Mitä tulee piperidiiniperheeseen kuuluvien yhdisteiden valmistukseen, kaavan XII mukaiset yhdisteet pelkistetään joko litiumaluminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa ; 20 tai boraani-dimetyylisulfidilla tetrahydrofuraanissa.

Kaavan XV mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan edullisesti klooriasetonit-: rillillä metyleenikloridissa booritrikloridin ja aluminiumtrikloridin läsnäollessa 25 Kaavan XVI mukaisten yhdisteiden syklisaatio suoritetaan tertiaarisen amiinin, . . kuten trietyyliamiinin avulla, kloroformissa.

Kaavan XVIII mukaisten yhdisteiden dehydratointi suoritetaan edullisemmin mine- * i • « 1 • | raalihapossa, kuten kloorivetyhapossa.

30

,,' Mitä tulee piperidiiniperheeseen kuuluvien yhdisteiden valmistukseen, kaavan XII

> : mukaiset lähtöpiperidinonit voivat olla kahden geometrisen isomeerin muodossa, so.

15 111948 kaavojen XII cis ja XII trans mukaisissa cis- ja /raws-muodoissa (Xncis) (Xntrans) f^f°

5 N'H

Hf TTT H)C L i J

joissa kaavoissa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

10

Kaavojen XII cis ja XII trans mukaiset yhdisteet muodostavat kokonaisuudessaan kaavan XII mukaiset yhdisteet.

Kaavojen XII cis ja XII trans mukaiset yhdisteet saadaan pelkistämällä kaavan XX 15 mukaiset yhdisteet H3c' (XX) •20 x jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin kaavan XX mukaiset yhdis-T: teet itse saadaan kaavan XXI mukaisista yhdisteistä 1 · 25 Η^°^ΧΤ° M1 > » • » • ’; jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saattamalla se alttiiksi pyrrolidiinin 30 vaikutukselle APTS:n läsnäollessa bentseenissä palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen \· käsitellään akryyliamidin ylimäärällä 80 °C:ssa ja sitten 140 °C:ssa.

16 111948

Kaavan XII trans mukaiset yhdisteet saadaan pelkistämällä kaavan XX mukaiset yhdisteet trietyylisilaanilla metyleenikloridissa trifluorietikkahapon läsnäollessa, ja kaavan XII cis mukaiset yhdisteet saadaan kaavan XX mukaisen yhdisteen katalyyttisellä pelkistyksellä Pt/C:n läsnäollessa, ja sen jälkeen suoritettavalla 62 % XII 5 cis -yhdistettä ja 36 % XII trans -yhdistettä sisältävän reaktioseoksen kromatografisella erotuksella.

Samalla tavalla kaavojen XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, Id, Ie, If ja Ig mukaiset yhdisteet esiintyvät samoin geometrisissa cis- ja /ra/is-muodoissa.

10

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, mutta eivät rajoita sitä millään tavalla. Sulamispisteet määritetään käyttämällä Köflerin lämpölevyä (K), tai lämpölevyä mikroskoopin alla (M.K.). Protonien ydinresonanssispektri (NMR) suoritettiin 200 MHz:ssä (ellei toisin ole esitetty) käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) sisäisenä 15 vertailuna. Kemialliset siirtymät on esitetty miljoonasosina (ppm).

Esimerkki 1: /rans-3,4,4a,5,6,8,9,llb-oktahydrofuro[2,3-b]l,4-oksat- sino[3,2-h]4-propyyH-2//-naftaleeni • '·' 20 Vaihe A: N-(8-okso-2,3,6,7-tetrahydro-J//-nafto[2,3-b]furan-7-yyli)propionamidi [ 23 ml trietyyliamiinia ja 5,7 ml propionyylikloridia lisätään peräkkäin 17 g:aan dl- ' 7-amino-2,3,6,7-tetrahydro-Ji7-nafto[2,3-b]furan-8-onihydrokloridia suspendoituna 170 ml:aan metyleenikloridia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen (huoneenläm-25 mössä) seos pestään vedellä, dekantoidaan ja konsentroidaan kuiviin. Saadaan 20 g · . haluttua yhdistettä.

: ! Sul.p.: 162-164 °C (K) Saanto: 100 % t ! Vaihe B: irans-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan-7-yyli)pro- 3 0 pionamidi , : 3 g natriumboorihydridiä lisätään erinä liuokseen, jossa on 20 g edellisessä vai- 17 111948 heessa saatua yhdistettä 400 ml:ssa etanolia. Kun reaktio on lopussa (TLC), reak-tioseos konsentroidaan tyhjössä, otetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 13 g haluttua yhdistettä.

5 Sul.p.: 182-184 °C (K) Saanto: 65 % ’H NMR (DMSO dg): 6,9 ppm, s, 1H; 6,8 ppm, s, 1H; 5,2 ppm, 1H vaihd., 4,45 ppm, t, 2H; 4,3 ppm, t, 1H (J=7,9 Hz); 3,8 ppm, m, 1H (J=7,9 Hz); 3,1 ppm, t, 2H; 2,7 ppm, t, 2H; 2,15 ppm, q, 2H; 1,95-1,6 ppm, 2m, 2H; 1 ppm, t, 3H.

10 Vaihe C: tra«i-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan-7-yyli)pro-pyyliamiini 13 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä, liuotettuna 130 ml.aan tetrahydrofuraa-nia, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 4,7 g litiumaluminiumhydridiä 60 15 mlrssa tetrahydrofuraaoia. Reaktioseosta pidetään 18 tuntia huoneenlämmössä, ja se hydrolysoidaan sitten 3,12 ml:lla vettä, ja sen jälkeen 2,5 ml:11a 20%:ista natrium-hydroksidiliuosta ja sitten 11,5 ml:lla vettä. Kun on suodatettu mineraalisuolat pois ja konsentroitu suodos tyhjössä, saadaan 11,7 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: 144-146 °C (K) Saanto: 94 % : ;i 20 * ·

Vaihe D: tra/ii-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan-7-yyli)N- j propyyli-2-klooriasetamidi • · • * · > * ! , ‘ 300 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja sen jälkeen 3,8 ml klooriasetyyli- ♦ · 25 kloridia lisätään 11,5 g: aan edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotettuna 600 . . ml:aan etyyliasetaattia: Kun reaktio on lopussa (TLC), reaktioseos dekantoidaan, » · t kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Saadaan 19 g haluttua yhdistettä.

• ; Sul.p.: 65-70 °C (K) Saanto: 100 % I > I I » 30 18 111948

Valhe E: trans-4a,5,6,8,9,l lb-heksahydrofuro[2,3-b]l,4-oksatsino[3,2-h]3-okso-4-propyyli-2i7-nafta!eeni

Liuos, jossa on 19 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä asetonitriilin (76 ml) ja 5 tetrahydrofuraanin (380 ml) seoksessa, lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 6,7 g natriumhydridiä (50 % öljyssä) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kvm reaktio on lopussa, hydridiylimäärä hajotetaan etanolilla, ja reaktioseos konsentroidaan kuiviin, otetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 8,5 g haluttua yhdistettä. 10 Sul.p.: >260 °C (K) Saanto 53 %

Vaihe F: Esimerkin otsikkoyhdiste 8,5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsitellään samoissa olosuhteissa kuin 15 vaiheessa C käytetyt. Kun on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: 92-94 °C (K) Saanto: 34 % !H NMR (DMSO dg): 6,9 ppm, s, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,1 ppm, d, 1H (J=8,3 Hz); 3,95 ppm, dd, 1H; 3,75 ppm, td, 1H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,8 ppm, m, 20 4H; 2,3-2,15 ppm, m, 3H; 2,05 ppm, m, 1H (J=8,3 Hz); 1,5 ppm, m, 3H; 0,85 I ppm, t, 3 H.

• ·

Esimerkki 2: fra/w-3,4,4a,5,6,8,9,llb-oktahydrofuro[2,3-b]l,4-oksat- sino[3,2-h]4-(2-fenyylietyyli)-2//-naftaIeeni 25 . 1, : Vaihe A: N-(8-okso-2,3,6,7-tetrahydro-Jfl-nafto[2,3-b]furan-7-yyli)fenyyliasetamidi * . Tämä yhdiste saadaan käyttämällä esimerkin 1 vaiheessa A kuvattua menetelmää, ',, j mutta korvaamalla propionyylikloridi fenyylietikkahappokloridilla.

• · 30 Sul.p.: 171-173 °C (K) Saanto: 100 % i · • · 19 111948

Vaihe B: fraws-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3 -b]furan-7-yy- li)bentsyyliamidi Tämä yhdiste saadaan soveltamalla esimerkin 1 vaiheessa B kuvattua menetelmää 5 edellisessä vaiheessa saadulle yhdisteelle.

Sul.p. 148-150 °C (K) Saanto: 75 % ‘H NMR (CDC13): 7,3 ppm, m, 5H; 6,95-6,8 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t+m, 3H (J=7,9 Hz); 4,0 ppm, m, 1H (J=7,9 Hz); 3,6 ppm, s, 2H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, m, 2H; 2,15-1,7 ppm, m, 2H.

10

Vaihe C: ira«i-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan-7-yyli)2- fenyylietyyliamiini

Haluttu yhdiste saadaan edellisen vaiheen yhdisteestä seuraamalla esimerkin 1 15 vaiheessa C kuvattua menetelmää.

Sul.p. 144-148 °C (K) Saanto 67 %

Vaihe D: irans-N-(8-hydroksi-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan-7-yyli)-N- (2-fenyylietyyliamiini)-2-klooriasetamidi ‘ ·' 20 Tämä yhdiste saadaan vaahtona edellisen vaiheen yhdisteestä esimerkin 1 vaiheessa ; \ D kuvatun menetelmän mukaisesti.

. ‘ Saanto 100 % 25 Vaihe E: ira#is-4a,5,6,8,9,llb-heksahydrofuro[2,3-b]l,4-oksatsino[3,2-h]3-okso-4- . ·. : (2-fenyylietyyli)-2i/-naftaleeni * · I · _. 1 . Tämä yhdiste saadaan edellisen vaiheen yhdisteestä esimerkin 1 vaiheessa E kuva- ; tun menetelmän mukaisesti.

30 Sul.p : 214-216 °C (K) Saanto 34 % • » 1 » » » 20 111948

Valhe F: Esimerkin ctsikkoyhdiste

Soveltamalla edellisen vaiheen yhdisteeseen esimerkin 1 vaiheessa F kuvattua menetelmää, saadaan otsikkoyhdiste, kun on kiteytetty uudelleen di-isopropyylieet-5 teristä.

Sul.p.: 98-100 °C (K) Saanto: 10 % *H NMR (CDC13): 7,4-7,1 ppm, m, 5H; 6,95-6,85 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, d, 1H (J=8,5 Hz); 4,15-3,8 ppm, 2dd, 2H; 3,2-2,5 ppm, m, 10H; (J=8,5 Hz); 2,3 ppm, m, 2H; 1,7-1,5 ppm, m, 1H.

10

Esimerkki 3: fra/is-3,4,4a,5,6,8,9,llb-oktahydrofuro[2,3-b]l,4-oksat- sino[3,2-h]4-(sykJopropyyliinetyyli)-.2Z/-naftaleeni Tämä yhdiste saadaan esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, mutta korvaamalla 15 propionyylikloridi vaiheessa A syklopropaanikarboksyylihappokloridilla.

Sul.p. 98-100 °C (K) Saanto 4 % (7 vaihetta) 'H NMR (CCDClj): 6,95 ja 6,80 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, d, 1H (J=8,5 Hz); 4,0 ppm, 2dd, 2H; 3,1 ppm, m, 3H (J=8,5 Hz); 3,0-2,7 ppm, m, 3H; • 20 2,55 ppm, t, 1H; 2,4-2,1 ppm, m, 3H; 1,55 ppm, m, 1H; 0,9 ppm, m, 1H; 0,55 ppm, m, 2H; 0,15 ppm, m, 2H.

Esimerkki 4: cii-3,4,4a,8,9,llb-heksahydrofuro[2,3-g]l,4-oksatsino[5,6- c]4-propyyli-5H-bentsopyraani 25 : Vaihe A: c/s-2,3,7,8-tetrahydro-3-amino-4-hydroksifuro[2,3-g]bentsopyraani I ·

Yhden tunnin aikana 2,3,7,8-tetrahydro-3-atsido-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani I » » 1 (katso valmistus 2) liuotettuna 300 ml:aan IHFrää lisätään 8,1 g:aan litiumalu- 30 miniumhydridiä suspendoituna 200 ml:aan THF:ää huoneenlämmössä. Seosta pide-' ·' tään 18 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen se hydrolysoidaan 5,6 ml:lla vettä, * · sitten 4,5 ml:lla 20%:ista natriumhydroksidiliuosta, sitten 20,4 ml:lla vettä. Kun on 21 111948 suodatettu mineraalisuolat pois, konsentroitu suodos käyttäen haihduttajaa, saatu jäännös puhdistetaan happo-emäs-vaihtotekniikalla, jolloin saadaan 15 g haluttua yhdistettä.

Saanto: 51 %.

5

Valhe B: cii-2,3,7,8-t>trahydro-3-propionyyliamino-4-hydroksifuro[2,3-gjbentsopyraani 2.5 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään siten kuin esimerkin 1 vaiheessa D on 10 kuvattu (käyttäen propionyylikloridia 2-klooriasetyy 1 ikloridin sijasta), jolloin saa daan 1,6 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: 192 °C (K) Saanto: 51 % NMR 400 MHz (DMSO-d6): 7,5 ppm, d, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H; 5,6 ppm, d, 1H; 4,5 ppm, m, 3H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, d, 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,2 15 ppm, q, 2H; 1,0 ppm, t, 3H.

Cis-isomeria osoitettiin Nuclear Overhouser -efektillä 4,5 ppm:ssä olevan protonin (protoni, joka on hiilessä, jossa on OH-ryhmä) ja 4,1 ppm:ssä olevan protonin (protoni, joka on hiilessä, jossa on NH) välillä.

: 20

Vaihe C: cis-2,3,7,8-tetrahydro-3 -propyyliamino-4-hydroksifuro[2,3 -gjbentsopyraani 1.5 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään litiumaluminiumhydridillä siten kuin / on esitetty esimerkin 1 vaiheessa C, jolloin pikakromatografian jälkeen saadaan 1 g 25 haluttua yhdistettä öljynä.

, . ; Saanto: 70 % • · · \ . ' . Vaihe D: m-2,3,7,8-tetrahydro-3-(N-propyyli-2-klooriasetamido)-4-hydroksifu- ’ ! ro[2,3-g]bentsopyraani 30 ; ‘ \ 1 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään 2-klooriasetyylikloridilla siten kuin esimerkin 1 vaiheessa D on kuvattu, jolloin saadaan 1,05 g haluttua yhdistettä 22 111948 vaahtona.

Saanto: 81 %

Vaihe E: c/s-4a,8,9,l lb-tetrahydrofuro[2,3-g]l,4-oksatsino[5,6-c]3-okso-4-propyyli-5 2H, 5//-bentsopyraani 1 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään natriumhydridillä siten kuin esimerkin 1 vaiheessa E on kuvattu, jolloin saadaan 0,86 g haluttua yhdistettä vaahtona.

Saanto: 97 % 10

Vaihe F: czs-3,4,4a,8,9,l lb-heksahydrofuro[2,3-g]l,4-oksatsino[5,6-c]4-propyyli-5Ä-bentsopyraani 0,81 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään litiumaluminiumhydridillä siten kuin 15 esimerkin 1 vaiheessa F on kuvattu, jolloin pikakromatografian jälkeen saadaan 0,21 g haluttua yhdistettä vapaana emäksenä.

NMR (CDClj): 6,7 ppm, s, 2H; 4,7-4,4 ppm, m, 4H; 4,1 ppm, d, 1H; 3,9 ppm, m, 2H; 3,0-3,3 ppm, m, 3H; 2,8-2,5 ppm, m, 4H; 1,55 ppm, m, 2H; 0,95 ppm, t, 3H.

20 Tämä tuote otetaan 10 ml:aan dietyylieetteriä ja siihen lisätään 0,4 ml 2,3N eetteristä kloorivetyä (1,1 ekviv.), ja sitten muodostunut kiintoaine suodatetaan la-sisuidattimen läpi, joka huuhdotaan dietyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 0,22 g haluttua yhdistettä hydrokloridina.

• : Sul.p.: 122-125 °C (MK) Saanto: 30 % 25 NMR (DMSO-d6 + NäÖD): 6,65 ppm, s, 1H; 6,55 ppm, s, 1H; 4,5-4,3 ppm, m, . . 3H; 4,3 ppm, dd, 1H; 4,0 ppm, dd, 1H; 3,65 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,85 * ppm, m, 1H; 2,7-2,4 ppm, m, 4H; 1,45 ppm, m, 2H; 0,85 ppm, t, 3H.

t 23 111948

Esimerkki 5: /r<ms-3,4,4a,8,9,llb'heksahydrofuro[2,3-g]l,4-oksatsino[5,6- c]4-propyyIi-5H-bentsopyraani

Vaihe A: 2,3,7,8-tetrahydro-3-propionyyliamino-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani 5 7,25 g kohdassa valmistus 3 saatua tuotetta käsitellään siten kuin esimerkin 1 vaiheessa D on kuvattu (käyttäen propionyylikloridia 2-klooriasetyylikloridin sijasta), jolloin saadaan 7,3 g haluttua yhdistettä.

Sul.p. 184 °C (K) Saanto: 94 % 10

Vaihe B: tra«s-2,3,7,8-tetrahydro-3-propionyyliamino-4-hydroksifuro[2,3-g]bentso-pyraani 6,5 g edellisen vaiheen tuotetta käsitellään natriumboorihydridillä siten kuin esimer-15 kin 1 vaiheessa B on kuvattu, jolloin saadaan 5,5 g haluttua yhdistettä.

Saanto: 84 % NMR 400 MHz (DMSO-d6): 7,7 ppm, d, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,65 ppm, s, 1H; 5,55 ppm, d, 1H; 4,45 ppm, t, 2H; 4,35 ppm, m, 1H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, m, 2H; 1,0 ppm, t, 3H.

20

Trans-isomeria osoitettiin Nuclear Overhouser -efektin läsnäololla 4,35 ppm:ssä olevan protonin ja 4,1 ppm:ssä olevan protonin välillä.

“ Vaihe C: fra/is-2,3,7,8-tetrahydro-3-propyyliamino-4-hydroksifuro[2,3-g]bentsopy- 25 raani , 5,4 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään litiumaluminiumhydridillä siten kuin , 1 , esimerkin 1 vaiheessa C on esitetty, jolloin etyyliasetaatista suoritetun uudelleenki- ' ; teytyksen jälkeen saadaan 2,8 g haluttua yhdistettä.

* » » » » . 30 Sul.p.: 136-138 °C (K) Saanto: 55 % » » I · * · 24 111948

Vaihe D: /rans-2,3,7,8-tetrahydro-3-(N-propyyli-2-klooriasetamido)-4-hydroksi-furo[2,3-g]bentsopyraani 2,7 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään 2-klooriasetyylikloridilla siten kuin 5 esimerkin 1 vaiheessa D on kuvattu, jolloin saadaan 3,5 g haluttua yhdistettä vaahtona.

Saanto: 100 %

Vaihe E: fra/i.y-4a,8,9,l lb-tetrahydrofuro[2',3'-g]l,4-oksatsino[5,6-c]3-okso-4-pro-10 pyyli-2ff,5Ä-bentsopyraani 3.4 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään natriumhydridillä siten kuin esimerkin 1 vaiheessa E on kuvattu, jolloin pikakromatografian jälkeen saadaan 2,35 g haluttua yhdistettä vaahtona.

15 Sul.p.: 185 °C (K) Saanto: 78 %

Vaihe F: trans-3,4,4a,8,9,1 lb-heksahydrofuro[2,3-g]l,4-oksatsino[5,6-c]4-propyyli-5/f-bentsopyraani : 2 0 2,25 g edellisen vaiheen yhdistettä käsitellään litiumaluminiumhydridillä siten kuin ‘ esimerkin 1 vaiheessa F on kuvattu, jolloin pikakromatografian ja etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan 0,16 g haluttua yhdistettä vapaana emäksenä.

• Sul.p.: 117-119 °C (K) Saanto: 7 % • NMR. (CDClj): 6,8 ppm, s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H; 4,5 ppm, m, 3H; 4,4 ppm, d, 1H; 25 (J=9,2 Hz); 4,05 ppm, dd, 1H; 3,9 ppm, dd, 1H; 3,85 ppm, m, 1H; 3,15 ppm, t, . . 2H; 2,9 ppm, dd, 1H; 2,7 ppm, m, 1H; 2,4-2,6 ppm, m, 2H; 2,25 ppm, m, 1H; 1,7-

> I

1.4 ppm, m, 2H; 0,95 ppm, t, 3H.

* · t 4 I 1 · » 25 111948

Esimerkki 6: /rans-3,4,4a,llb-tetrahydrofuro[2,3-g] l,4-oksatsino(5,6-c]- 4-propyyli-5H-bentsopyraani 0,72 g (2,6 mmol) esimerkin 5 otsikkoyhdistettä liuotetaan 100 ml:aan etikkahap-5 poa. 20 ml vettä lisätään yhdellä kertaa, ja sen jälkeen erinä 2,8 g (7,8 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia. Koko seosta kuumennetaan palautusjääh-dyttäen 12 tuntia, sitten 0,9 g (3,9 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokino-nia lisätään erinä ja koko seosta kuumennetaan taas palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, se haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan pikakromatogra-10 fialla piihapossa (eluentti: CH2Cl2/CH3COOEt: 90/10). Saadaan 0,17 g odotettua tuotetta, jonka hydrokioridi sulaa 200-205 °C:ssa.

Esimerkki 7: //•a/»s-4-atsa-l,2,3,4,4a,5,6,llb-oktahydro-4-propyyIifuro- [2,3-b] fenan treeni 15

Vaihe A: 9-metoksi-l ,4,5,6-tetrahydrofurobentso[f]kinolin-3-(Iff)-oni 15,6 g pyrrolidiinia 145 ml:ssa bentseeniä lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 25 g 7-metoksi-2-tetralonia 285 ml:ssa bentseeniä ja katalyyttiseen määrään parato-: 20 lueenisulfonihappoa, joita kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Kun teoreettinen ‘ määrä vettä on kulunut, bentseeni haihdutetaan alipaineessa ja lisätään 62,4 g ak- ryyliamidia. Reaktioseosta kuumennetaan 90 minuuttia 80 °C:ssa ja sitten 30 minuuttia 140 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos otetaan metyleenikloridiin, pestään sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan sitten kuiviin.

25 Jäännös kiteytetään uudelleen etikkahaposta, jolloin saadaan 10,3 g odotettua tuo-. , tetta.

. / Sul.p.: 232-234 °C (K) Saanto: 32 % • » 26 111948

Vaihe B: ira«.y-9-metoksi-l,4,4a,5,6,10b-heksahydrobentso[fJkinolin-3-(2H)-oni 10,4 g trietyylisilaania lisätään liuokseen, jossa on 7 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 80 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen-5 lämmössä. Sitten lisätään 39 ml trifluorietikkahappoa, samalla kun seosta jäähdytetään jäähauteessa. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämmössä. Kun liuotin on haihdutettu kiertohaihduttimella, saadaan keltainen öljy, joka liuotetaan dikloorime-taaniin. Orgaaninen faasi pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella, kunnes saavutetaan emäksinen pH, ja kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, ja liuotin haihdute-10 taan pois käyttäen kiertohaihdutinta. Jäännös otetaan heksaaniin ja koko seos de-kantoidaan ja kiinteytetään asetonitriilillä. Saadaan 6,3 g odotettua isomeeriä.

Sul.p.: 222-224 °C (K) Saanto: 74 % NMR 400 MHz: (CDC13) 'H-spektri: 7,1 ppm, d, 1H; 6,85 ppm, dd, 1H; 6,75 ppm, dd, 1H; 3,8 ppm, s, 3H; 3,4 ppm, m, 1H, J=llHz); 2,9 ppm, m, 2H; 2,7 ppm, m, 15 1H, (J=llHz); 2,65 ppm, m, 3H; 2,1/1,9 ppm, m, 2H; 1,75 ppm, m, 1H; 7,7 ppm, s, 1H, (J=llHz); /rans-rengasliitosisomeria.

Valhe C: /ra/w-9-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobentso[f]kinoliini : 20 Liuos, jossa on 8,3 g vaiheessa B saatua yhdistettä 83 ml:ssa tetrahydrofuraania, ‘ lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 6,2 g litiumaliminiumhydridiä. 18 tunnin refluksoinnin jälkeen seos hydrolysoidaan peräkkäin 4,1 ml:lla vettä, 3,3 ml:lla • 20%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 15,4 ml:lla vettä. Kun mineraalisuolat on ' suodatettu pois, ja suodos konsentroitu kiertohaihduttimessa, saadaan 4,5 g odo- 25 tettua tuotetta.

Sul.p.: 68-70 °C (K) Saanto: 60 % » i • t > » * · 27 111948

Vaihe D: t/YWi.y-9-metoksi-4-propionyyli-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobent-so[f]kinoliini 3,7 ml trietyyliamiinia, ja sen jälkeen 1,8 ml propionyylikloridia lisätään huoneen-5 lämmössä liuokseen, jossa on 4,5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 45 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämmössä. Kun liuo-tin on haihdutettu käyttäen kiertohaihdutinta, jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin konsentroidaan kuiviin. Puhdistamalla pikakromatografialla saadaan 5 g odotettua tuotetta.

10 Saanto: 86 %

Vaihe E: /ra«i-9-hydfoksi-4-propionyyli-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobent-so[f]kinoliini 15 Liuos, jossa on 6,8 g vaiheessa D saatua yhdistettä 72 ml:ssa kloroformia, jäähdytetään 0 °C:seen, sitten siihen lisätään tipoittain 5,3 ml booritribromidia. Koko seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämmössä ennen kuin siihen lisätään 20 ml etanolia, syntynyt sakka suodatetaan ja pestään vedellä, ja niin on eristetty 5,1 g odotettua yhdistettä.

20 Saanto 79 %

Vaihe F: frans-8-[(2-kIoori-l-oksi)etyyli]9-hydroksi-4-propionyyli-l,2,3,4,4a,-5,6,1 Ob-oktahy drobentso[f]kinoliini 25 47 ml IM booritrikloridin dikloorimetaaniliuosta jäähdytetään 0 °C:seen. Siihen lisätään erissä 5,1 g edellisessä vaiheessa kuvattua yhdistettä ja sen jälkeen 3 ml klooriasetonitriiliä ja sitten 2,6 g vedetöntä aluminiumkloridia. Koko seosta pidetään neljä tuntia 0 °C:ssa sekoittaen ja sitten 18 tuntia huoneenlämmössä ennen » 1 t > : kuin se hydrolysoidaan peräjälkeen 12,2 mlrlla vettä ja 22 ml:lla 10%:ista kloori- 30 vetyhappoa jäähdyttäen. Lisätään väkevää ammoniakkia kunnes saavutetaan emäk-: sinen pH. Koko seos dekantoidaan, vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla ja orgaani- } t . ! nen faasi pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Kun 28 111948 liuotin on haihdutettu tyhjössä, saadaan 5,9 g odotettua yhdistettä.

Sul.p.: 177-179 °C (K) Saanto 89 % 5 Vaihe G: ira/is-4-atsa-l,2,3,4,4a,5,6,llb-oktahydro(9H)4-propionyylifuro[2,3-b]fe- nantren-8-oni 8,3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 142 ml:ssa dikloorimetaania ja 17,8 ml trietyyliamiinia sekoitetaan palautusj äähdyttäen 2 tuntia 30 minuuttia. Kun liuotin 10 on haihdutettu tyhjössä, jäännös käsitellään vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, jolloin saadaan 5 g odotettua tuotetta.

Sul.p.: 172-176 °C (K) Saanto: 95 % 15 Vaihe H: fra/is-l-(8-hydroksi-l,2,3,4,4a,5,6,8,9,1 lb-dekahydro-4-atsafuro[2,3-b]fe- nantren-4-yyli)propan-1 -oni 20 ml natriumvetykarbonaatin 10%:ista liuosta ja 1,23 g natriumboorihydridiä . lisätään erinä huoneenlämmössä liuokseen, jossa on 4,9 g edellisessä vaiheessa < · 20 saatua yhdistettä 41 ml:ssa metanolia. Kun liuotin on haihdutettu käyttäen kierto-haihdutinta, jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan mag- * : nesiumsulfaatin päällä ja liuotin konsentroidaan tyhjössä. Saadaan 3 g odotettua * « * ·, tuotetta.

\ Saanto: 61 % 25 • Vaihe I: trans-1 -(1,2,3,4,4a,5,6,11 b-oktahydro-4-atsafuro [2,3 -b]fenantren-4-yyli)p- ropan-l-oni 3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 18,7 ml:ssa 10%:ista kloorivetyhappoa 30 sekoitetaan magneettisekoittajalla 4 tuntia. Koko seos uutetaan dikloorimetaanilla, ; dekantoidaan, pestään IN natriumhydroksidiliuoksella ja kuivataan vedettömän * * magnesiumsulfaatin päällä. Kun orgaaninen faasi on haihdutettu tyhjössä, 2,3 g 111948 odotettua tuotetta on eristetty.

Saanto: 81,5 %

Vaihe J: Esimerkin 7 otsikkoyhdiste (hydrokloridimuodossaan) 5

Liuokseen, jossa on 0,55 g (1,94 mmol) edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 13,7 mlrssa tolueenia, lisätään 1,66 ml (5,82 mmol) Red-Al®:n 3,5 M liuosta tolueenissa. Sitten seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä. Kim on hydrolysoitu 0,75 mlrlla etanolia ja 1 ml :11a vettä, mineraalisuolat suodatetaan pois ja orgaaninen faasi 10 uutetaan IN HCl:llä. Hapan faasi tehdään emäksiseksi IN NaOH:lla ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Kun liuotin on haihdutettu tyhjössä, öljymäinen jäännös otetaan 15 ml:aan asetonitriiliä ja siihen lisätään 0,8 ml 2,5 N eetteristä kloorivetyä. 0,35 g otsikko-yhdistettä hydrokloridimuodossa suodatetaan erilleen.

15 Sul.p.: 235-238 °C (MK) Saanto: 59 % NMR (DMSO-d6) ’H-spektri: 1 lppm, vaihdettavissa D20; 7,95 ppm, d, 1H, 7,5 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, s, 1H; 6,85 ppm, d, 1H; 3,5 ppm, d, 1H; 3,4-2,9 ppm, m, 7H; 2,6 ppm, m, 1H; 2,4 ppm, m, 1H; 2,2-1,9 ppm, m, 3H; 1,7 ppm, m, 2H; 1,5 ppm, m, 1H; 1 ppm, t, 3H.

”· 20

Esimerkki 8: cis-4-atsa-l,2,3>4,4a,5,6,llb-oktahydro-4-propyylifuro- [2,3-b]fenantreeni , ‘ Otsikkoyhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 7 mukainen yhdiste, mutta 25 käyttäen vaiheessa C c/J-9-metoksi-l,4,4a,5,6,10b-heksahydrobentso[f]kinolin-3-: (2Ä)-onia, joka saadaan seuraavasti: . 0,5 g esimerkin 7 vaiheessa A saatua yhdistettä sekoitetaan 18 ml.ssa etikkahappoa ! 0,2 g:n kanssa 5%:ista palladium/hiiltä 18 tuntia huoneenlämmössä 200 g:n vety- 3 0 paineessa. Kun katalyytti on poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu, 0,5 g ; · ·' jäännöstä kromatografoidaan piihappopylväässä (eluentti: CH2Cl2/CH3COOEt; ' : 85/15). Näin saadaan 0,32 g cis-yhdistettä.

30 111948

Saanto: 62 % NMR 400 MHz: (CDC13) ’H-spektri: 7,0 ppm, d, 1H; 6,75 ppm, m, 2H; 6,0 ppm, s, 1H; 3,85 ppm, m, 1H, (J=5,5 Hz); 3,8 ppm, s, 3H; 3,2-2,8 ppm, m, 6H; 3,15 ppm, m, 1H, J=5,5 Hz; 2,1 ppm, m, 2H. J=5,5 Hz: c/i-renkaan liitosisomeria.

5

Uusien lähtöaineiden valmistus

Valmistus 1: 2,3,7,8-tetrahydro-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani 10 Vaihe A: 3-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yylioksi)propionitriili 40,8 g 2,3-dihydro-5-hydroksibentsofuraania (jonka synteesi on kuvattu julkaisussa Synthesis 1988, 950-952), 3 ml Triton B:n 40%:ista liuosta metanolissa ja 200 ml juuri tislattua akrylonitriiliä sekoitetaan huoneenlämmössä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 46 tuntia, sitten akrylonitriili haihdutetaan pois mahdollisimman 15 tarkkaan. Jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään 2N natriumhydroksidiliuoksella, IN kloorivetyhapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi, joka on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä, konsentroidaan tyhjössä, ja jäännös kiteytetään sitten uudelleen 300 ml.sta isopropanolia, jolloin saadaan 38 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: <50 °C (K) Saanto: 67 % 20

Vaihe B: 3-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yylioksi)propionihappo 10,6 g edellisen vaiheen yhdistettä ja 21 ml väkevää kloorivetyhappoa kuumenne- % * taan palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Kim seos on jäähdytetty, se uutetaan dikloorime- . ’ taanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, uutetaan sitten natriumvety- « » 25 karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Emäksiset vesifaasit hapotetaan kylmässä , ·, ; väkevällä kloorivetyhapolla, ja muodostunut kiintoaine suodatetaan, huuhdotaan » » , . vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 9,65 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: 131-132 °C (K) Saanto: 82 % . 30 Vaihe C: 2,3,7,8-tetraftydro-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani ’ ‘ 34,1 g edellisen vaiheen yhdistettä lisätään 46,5 g:aan fosforihappoanhydridiä 465 * ml:ssa metaanisulfonihappoa 60 °C:ssa ja koko seosta sekoitetaan 10 minuutti 60 31 111948 °C:ssa ja kaadetaan sitten 2 litraan vesi/jää-seosta ja uutetaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään IN natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen 80 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 20,9 g haluttua yhdistettä.

5 Sul.p.: 101 °C (K) - Saanto: 67 %

Valmistus 2: 2,3,7,8-tetrahydro-3-atsido-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani

Vaihe A: 2,3,7,8-tetrahydro-3-bromi-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani 10 69,3 g tetra-n-butyyliammoniumtribromidia lisätään erinä 27 g: aan kohdan 'valmis tus 1' otsikkoyhdistettä 1400 mlissa dikloorimetaania ja 560 ml:ssa metanolia huoneenlämmössä. Viiden tunnin huoneenlämmössä sekoittamisen jälkeen liuottimet haihdutetaan pois ja jäännösä otetaan dikloorimetaaniin ja pestään 2N kloori vety hapolla ja vedellä. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu liuotin, 15 saadaan 38 g haluttua yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan.

Saanto: 100 %

Vaihe B: 2,3,7,8-tetrahydro-3-atsido-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani 12 g natriumatsidia lisätään erinä edellisen vaiheen tuotteeseen 185 ml:ssa DMF:ää 20 huoneenlämmössä. Kolmen tunnin huoneenlämmössä sekoittamisen jälkeen koko • seos kaadetaan 2 l:aan vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset ·* faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan *' sitten, jolloin saadaan 31 g haluttua yhdistettä, jota käytetään sitä puhdistamatta, ,: koska se on epästabiilia.

25

Valmistus 3: 2,3,7,8-eetrahydro-3-amino-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani

Vaihe A: 7,8-dihydro-4-hydroksi-iminofuro[2,3-g]bentsopyraani ‘ | 27,4 g 2,3,7,8-tetrahydro-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraania (ks. valmistus 1), 42 g 30 hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 41,9 g natriumasetaattia 288 ml:ssa etanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös - ': otetaan dikloorimetaaniin ja pestään vedellä. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin 32 111948 päällä, haihdutettuja sitten kiteytetty uudelleen etanolista, saadaan 21,85 g haluttua yhdistettä.

Sul.p.: 160 °C (K) Saanto: 74 % 5 Vaihe B: 2,3,7,8-tetrahydro-4-p-tolueenisulfonyylioksi-iminofuro[2,3-g]bentsopyraa- ni 24,3 g tosyylikloridia lisätään erinä 21,8 g.aan edellisen vaiheen tuotetta 106 mlrssa pyridiiniä 0 °C:ssa. Koko seosta sekoitetaan sitten 2 tuntia 0 °C.ssa, sitten 24 tuntia huoneenlämmössä, kaadetaan sen jälkeen 1 l:aan vettä ja uutetaan dietyylieetterillä. 10 Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, 0,5N rikkihapolla ja vedellä, kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 36 g haluttua yhdistettä.

Sul.p. 118 °C (K) Saanto: 94 % 15 Vaihe C: 2,3,7,8-tetrahydro-3-amino-4-oksofuro[2,3-g]bentsopyraani 35,9 g edellisen vaiheen tuotetta 130 ml:ssa bentseeniä lisätään natriumetoksidiin etanolissa (valmistettu 2,64 g:sta natriumia ja 100 ml:sta vedetöntä etanolia) 0 °C:ssa. Kun on sekoitettu huoneenlämmössä kuusi tuntia ja annettu olla jääkaapissa yli yön, muodostunut kiintoaine suodatetaan ja huuhdellaan bentseenillä. Suodokset • » '·* 20 kaadetaan 250 ml: aan 4N kloorivety happoa voimakkaasti sekoittaen. Muodostunut kiintoaine suodatetaan’ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 18,7 g haluttua yhdistettä hydrokloridina.

/ Sul.p.: >260 °C (K) Saanto: 78 % * 25 Esimerkki 9: Farmakologinen tutkimus I · • ’ Selektiivisyys D3-reseptoreihin vs. D2-reseptoreihin nähden osoitettiin -in vitro: tekniikalla, jossa määritettiin sitoutuminen ihmisen ja rotan D2- ja D3-; reseptoreihin (esitettynä itsenäisesti ja stabiilisti CHO-soluissa); 30 -in vivo: määrittämällä molekyylien kapasiteetti hypotermian moduloimiseksi, jolloin hypotermia on indusoitu rotissa D3 -dopaminergisellä agonistilla, 7-OH-·’ DPAT:illa, ja jolloin ruumiinlämpö on riippuvainen post-synaptisesta D3-reseptoris- 33 111948 ta (M J. Millan, op.cit.)

Terapeuttiset ominaisuudet, ja erityisesti antidepressanttiominaisuudet osoitettiin Porsoltin kokeella (uimaanpakottamistesti).

5 A - D3 vs D2 -selektiivisyys 1. Materiaalit ja menetelmät 10 1.1 In vitro -sitoutuminen

Yhdisteiden affiniteetti ihmisen tai rotan D3- ja D2-reseptoreihin (esitettynä itsenäisesti ja stabiilisti CHO-soluissa) määritettiin membraanipreparaateissa käyttäen [125I]-jodisulfiridia radioligandina (SokolofF et ai., op.cit.), racloprideä (10 μΜ) määritettäessä epäspesifistä sitoutumista. Tulokset on esitetty IC50-arvoina. Selektii-15 visyys esitetään suhteena ICJ0 D2 / IC50 D3.

1.2 In vivo -hypotermia rotissa

Testit suoritettiin koiraspuolisilla 200-250 g painavilla Wistar-rotilla, joista kukin oli omissa häkissään ja jotka saivat vapaasti ruokaa ja vettä. Tuotteet liuotettiin *: 20 tislattuun veteen, johon lisätään useita tippoja maitohappoa. Injektiot annettiin tilavuudessa 1,0 ml/kg ihonalaisesti. Annokset esitetään "in base". Rottien peräsuolen lämpötila mitattiin käyttäen digitaalista lämpömittaria (Millan et ai, '· J.P.E.T., 1993, 264. s. 1364-1376). Rotille injektoitiin yhdistettä tai kantoainetta, sitten ne pantiin takaisin häkkeihinsä 30 minuutiksi. Rotille injektoitiin sitten 7-OH-25 DPAT:ia (0,16 mg/kg) ja ne pantiin takaisin häkkeihinsä. 30 minuutin kuluttua peräsuolen lämpötila mitattiin ja määritettiin ero alkuarvoihin nähden (A T°C).

* » ’ I »

Inhiboiva annos (95 % luotettavuusraja) 7-OH-DPAT:n vaikutuksen vähentämiseksi i 50 %:lla laskettiin Finneyn menetelmällä (Statistical Method in Biological Assays, • ’· 2. painos, Hafner Publishing, New York, 1964).

30 34 111948 2. Tulokset 2.1. Sitoutuminen

Keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti (ICJ0) D3-reseptoreihin on välillä 10"9 5 M - 10'7 M, kun taas affiniteetti D2-reseptoreihin on välillä 10‘7 M - 10'5 M. Esimerkiksi esimerkin 1 mukaisen yhdisteen D3-reseptoriselektiivisyys verrattuna D2-reseptoriselektiivisyyteen, esitettynä suhteena IC50 D2 / IC50 D3, on 44 kloonatuille rotan reseptoreille ja 45 kloonatuille ihmisen reseptoreille. Mainitut arvot ovat edullisesti verrannollisia spesifisellä agonistilla 7-OH-DPAT:illa saatuihin arvoihin, 10 jolla D3 vs D2 -selektiivisyys on 53 kloonatuille rotan reseptoreille, ja erityisesti antagonistilla AJ 76 ja (+)UH 232 saatuihin arvoihin, joiden selektiivisyys on ainoastaan 2,2 ja vastaavasti 4,8 kloonatuille ihmisen reseptoreille.

2.2 Hypotermia rotissa 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus in vivo on esitetty esimerkin 1 mukaisen yhdisteen käyttäytymisenä hypotermiamallissa. Saadut arvot on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 20 Injektiot Injektio 2 Δ T°Ca)

Kantoaine - - +0,6 + 0,1 ! : Kantoaine - 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,4 ± 0,1

Esim. 1 (0,16 mg/kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,8 + 0,2 , . Esim. 1 (0,63 mg/kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,3 ± 0,2 ; 25 Esim. 1 (2,5 mg/kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) +0,2 ± 0,2* ! Esim. 1 (10,0 mg/kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -0,1 ± 0,2* t : : a) arvot ovat keskiarvoja ± sem N>5-9 arvoa kohti , ‘ · · * p<0,05 vs kantoaine/7-OH-DPAT Dunnettin testin mukaisesti.

35 111948

Inhiboiva annos (IDS0) (95 % C.L. = 95 % luotettavuusraja) on 1,6 (0,7-3,7) mg/kg s.c. Tämä osoittaa selvästi, etteivät keksinnön mukaiset tuotteet ainoastaan tunnista Dj-reseptoreita in vitro, vaan vaikuttavat myös in vivo samojen D3-reseptorien kautta.

5 B - Hoitomalli 1. Materiaalit ja menetelmät 10 Uimaanpakottamistesti

Kokeen on kuvannut yksityiskohtaisesti Porsolt et ai. (1978).

Koejäijestely suoritettiin kahden päivän aikana, jolloin varsinainen testi suoritettiin toisena päivänä. Ensimmäisenä päivänä eläin pantiin 15 minuutiksi vedellä täytet-15 tyyn lasisylinteriin (30 cm x 0 20 cm), jonka lämpötila pidetään 25 °C:ssa. Toisena päivänä tuote tai liuotin annostettiin eläimelle ihonalaisesti 30 minuuttia ennen testin alkua. Ajassa T0 eläin pantiin vedellä täytettyyyn sylinteriin testin viimeisiksi viideksi minuutiksi. Mitattiin se aika (esitettynä sekunteina), jonka eläin on liikkumatta.

20

Inhiboiva annos (95 % luotettavuusraja) liikkumattomuusajan pienentämiseksi 50 %:lla laskettiin Finneyn menetelmällä (Statistical Method in Biological Assays, 2. painos, Hafner Publishing, New York, 1964).

25 2. Tulokset

Keksinnön mukaisille tuotteille esitetyn antidepressanttivaikutuksen osoittamiseksi alla on esitetty yhdellä keksintöä kuvaavalla yhdisteellä saadut tulokset (vrt. taulukko 2). Tässä kokeessa esimerkin 1 yhdisteen inhiboiva annos (ID50) (95 % C.L. - • 30 95 % luotettavuusraja) on 1,8 (1,2-2,7) mg/kg s.c., mikä osoittaa voimakkaan anti- * * « • ] depressanttivaikutuksen.

» * 36 111948

Taulukko 2

Tuote Annos (mg/kg) Liikkumattomuusaika (see)

Kantoaine 188,0 ± 15,6

Esim. 1__0^63_ 200,8 ± 17,4 5 Esim. 1 1,25 107,1 ± 39,7

Esim. 1 2,5 63,1 ± 12,4*

Esim. 1 10,0 28,2 ±18,1* * p < 0,05 vs. kantoaine/7-OH-DPAT Dunnettin kokeen mukaisesti 10 Arvot ovat keskiarvoja ± sem N>4-7 arvoa kohti t J >

Claims (4)

1. Kaavan I mukaiset tetrasykliset piperidiini-ja 1,4-oksatsiiniyhdisteet 5 Y"(£H2)2 jossa kaavassa

10. X ja Y, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin happiatomia tai CH^a, - A-B tarkoittaa ryhmää -(CH2)2- tai -HC=CH- ja - R tarkoittaa (C2-C10)-alkyyliä tai (C,-C 10)-alkyy liryhmää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu 3-8 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliryhmällä tai fenyyliryhmäl- 15 lä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joita ovat halogeeniatomit, hydroksyyliryhmä ja alkyyli- tai alkoksiryhmä, joissa kussakin on 1-6 hiiliatomia suorassa tai haaroittuneessa ketjussa, ja niiden geometriset isomeerimuodot, cis ja trans, niiden raseemiset seokset tai rasemaattimuo-dot, optiset isomeerimuodot tai enantiomeerimuodot, sekä niiden suolat farmaseutti-'·' 20 sesti hyväksyttävien happojen kanssa. \ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on trans- , ’ 3,4,4a,5,6,8,9,l lb-oktahydrofuro[2,3-b] l,4-oksatsino[3,2-h]4-propyyli-2H-naftaleeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on trans-4-atsa- l,2,3,4,4a,5,6,llb-oktahydro-4-propyylifuro[2,3-b]fenantreeni. i ·

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen yhdiste käytettäväksi psykoottisten ! tilojen, depression, Parkinsonin taudin, muistihäiriöiden ja lääkkeiden väärinkäyt- • 30 töön liittyvien häiriöiden hoitoon. > » » 111948