MXPA01008294A

MXPA01008294A - Compuestos agonistas del receptor de dopamina d1.

Info

Publication number: MXPA01008294A
Application number: MXPA01008294A
Authority: MX
Inventors: Gary Tilbrook
Original assignee: Cenes Ltd
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2002-07-02
Also published as: EA200100783A1; KR20010108228A; NO20013978D0; PL349838A1; AU2563200A; CN1341102A; EA004745B1; BR0008329A; GB9903671D0; JP2002537288A; CZ20012973A3; HUP0200057A2; HUP0200057A3; IL144810A0; WO2000049000A1; CN1142916C; CA2363695A1; AU767332B2; ZA200106478B; EP1157009A1

Abstract

La invencion proporciona 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 H-3- benzazepinas de la formula general (1) en donde: Rl es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o CH3; R2 es hidrogeno, metilo o alquenilo inferior de 3 a 5 atomos de carbono; R3 y R4 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano y R5 es hidrogeno o R4 y R5 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano y R3 es hidrogeno; R6 es hidrogeno, halogeno, CF3, CN, NO2 o NH2; R7 es hidrogeno, halogeno, CF3, CN, NO2 o NH2. La combinacion especifica de substituyentes: R1 = H, R2 = H y R4 y R5 formando juntos un anillo ciclohexano es excluida, es decir 1 - (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 2-il)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H- benzo[d]azepina- 7,8-diol. Los compuestos de la invencion proporcionan agentes terapeuticos que interactuan positivamente de una manera selectiva con los receptores postsinapticos de dopamina D1 en el estriato, directa o indirectamente (llamados agonista de dopamina D1) y son particularmente valiosos como agentes anti-Parkinsonianos.

Description

COMPUESTOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos agonistas del receptor de Dopamina D 1 , a métodos para preparar dichos compuestos y a su uso. Antecedentes de la Invención La Patente GB 1 599 705 describe las 1 -tienil y 1 -furil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepinas que tienen utilidad como agentes cardiovasculares. Se han descrito algunas benzazepinas como agonistas del receptor de Dopamina D 1 . Por ejemplos en la Patente EP 0 230 755-A se describen las 1 -fenil-3-benzazepinas y los carbamatos de 6-cloro— 7,8-dihidroxi-1 (4'-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina , se describen en la Patente EP 0 380 355-A. K. S. Sugamori, et al. , (Journal of Neurochemistry, 1998, 71 , 4, páginas 1 685 a 1 693) describen la diferenciación funcional de múltiples receptores similares a la Dopamina D 1 mediante los compuestos N NC 01 -001 2. El compuesto descrito, el cual es el más cercano al compuesto de la invención (Compuesto N NC 01 -0127), difiere del compuesto de la invención en que tiene un hidrógeno en la posición R1. La Patente Norteamericana No. 4,265,889 describen 6-alquilo inferior-7, 8-dihid roxi- 1 -fen il-1 ,2,3,4,5-tetrahidro-1 h-3-benzazepinas. Los compuestos descritos en esta patente difieren del compuesto de la invención en que los substituyentes en el grupo fenilo en la posición 1 , no tienen un anillo furano, dihifrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano. La Patente DE 2629887 describe medicamentos con estimulación periférica del receptor de Dopamina para padecimientos del riñon, defectos diuréticos y síndrome anti-Parkinson. Los compuestos preferidos tienen un hidrógeno en la posición R1 y no tienen una estructura de anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano en el grupo fenilo. La Patente GB 1 599 705 describe 1 -tienil y 1 -furil-2,3,4,5-tetrahidro, 1 H-3-benzazepinas que son compuestos medicinalmente activos, especialmente como agentes cardiovasculares debido a su actividad Dopaminérgica periférica. Estos compuestos no tienen un grupo fenilo en la posición 1 del anillo benzazepina. La Patente EP 0 380 355 describe carbamatos de 6-cloro-7-dihidroxi-1 -(4'hidroxifenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-3-benzazepinas como promedicamentos. Los compuestos descritos no contienen substituyentes hidroxilo en las posiciones 7 y 8 en el anillo benzazepina, y no tienen un substituyente del anillo en el grupo fenilo en la posición 1 . La Patente EP 0 230 755 describe 1 -fenil-3-benzazepinas.

Estos compuestos tienen un residuo de hidrógeno en la posición R1 y no tienen una estructura de anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano en el grupo fenilo.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos que son ligantes potentes y selectivos para el receptor de Dopamina D1 . Dichos compuestos pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente, pero sin limitarse a la enfermedad de Parkinson . La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se caracteriza por la muerte progresiva de las neuronas de dopamina presinápticas en la substantia nigra que inerva las neuronas postsinápticas estriatales y la pérdida resultante de la dopamina estriatal. La terapia principal para la enfermedad de Parkinson se enfoca en la compensación de esta pérdida de dopamina en el estriato. El apoyo principal actual para este reemplazo, es la administración del precursor metabólico de la dopamina, es decir, la L-DOPA, la cual es convertida en dopamina en el sistema nervioso central. Sin embargo, la L-DOPA puede causar efectos colaterales severos tales como náuseas, vómito, arritmias cardiacas e hipotensión . Adicionalmente, el uso a largo plazo de la L-DOPA está asociado con el desarrollo de movimientos involuntarios anormales (dis-kinesias) y la psicosis. Además, los beneficios positivos asociados con la terapia crónica de L-DOPA experimentados por los que padecen esta enfermedad, generalmente disminuyen varios años después de que se inició el tratamiento por primera vez. Los agentes terapéuticos que interactúan positivamente de una manera selectiva con los receptores postsinápticos de Dopamina D1 en el estriato, directa o indirectamente (denominados en los sucesivo agonistas de Dopamina D 1 ) son particularmente valiosos como agentes anti-Parkinsonianos. Descripción Detallada de la Invención (l) De acuerdo con la presente invención , se proporcionan 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepinas de la fórmula general I en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C o CF3; R2 es hidrógeno, metilo, o alquenilo inferior de 3 a 5 átomos de carbono; R3 y R4 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano y R5 es hidrógeno o R4 y R5 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciclohexano y R3 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN , NO2 o N H2; R7 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN , NO2 o N H2. La combinación específica de los substituyentes: R = H, R2 = H y R4 y R5 juntos formando un anillo ciclohexano es excluida, es decir 1 -(5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)-2 , 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina-7,8-diol. Los compuestos de la fórmula I pueden ser presentados en la forma de una mezcla de enantiómeros , los cuales pueden ser resueltos en los enantiómeros puros individuales. Esta resolución puede ser llevada a cabo convenientemente mediante la cristalización de las fracciones, a partir de varios solventes, de las sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos ópticamente activos o por otros métodos conocidos por la literatura, por ejemplo, cromatografía de columna quirálica . Por lo tanto, esta invención incluye todos los isómeros, ya sean resueltos o las formas de los mismos. Las modalidades particularmente valiosas de esta invención son sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de benzazepinas de la fórmula I . Dichas sales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgán icos u orgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromh ídrico, su lfúrico, fosfórico, metanosulfónico, acético, láctico, maleico, ftálico y tartárico. Los compuestos de la invención son útiles debido a su actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la invención son ligantes potentes (alta afinidad) y selectivos para el receptor central de dopamina D1 (Tabla 1 ) medido por ensayos competitivos de desplazamiento del radio-ligante usando homogenatos de tejido estriatal de rata de acuerdo con el método descrito en Psychopharmacology 1 1 7, pág inas 1 75 a 286 (1 995) .

Tabla 1 Los compuestos de benzazepina de la Fórm ula I poseen actividad anti-Parkinsoniana debido a la actividad dopaminérgica central, tal y como se demuestra empleando el procedimiento de prueba farmacológica estándar, tal y como la reportan Ungerstedt et al. , en Brain Research 24, páginas 485 a 493 ( 1 970). Este procedimiento está basado en la rotación (dar vueltas) inducida por el medicamento de las ratas que tienen lesiones dopaminérgicas unilaterales extensas de la substantia nigra. Brevemente, la prueba comprende el registro cuantitativo del comportamiento de rotación en las ratas en las cuales se han prod ucidos lesiones por 6-hidroxidopamina del sistema de dopamina nigroestriatal. Causar lesiones unilaterales del cerebro de la substantia nigra en un hemisferio, da como resultado que el sistema receptor de dopamina en dicha región se vuelva hipersensible después de la degeneración de los cuerpos de células nigrales. La activación de estos receptores de dopamina super-sensibles por medio de medicamentos, induce el movimiento asimétrico del animal, rotación contralateral (con respecto al lado lesionado del cerebro). La cantidad y duración de la rotación contralateral inducida a la adm in istración del medicamento es un índice de la actividad dopaminérgica central del agente. Los compuestos que son conocidos como efectivos clínicamente para el control del Parkinsonismo, por ejemplo, la L-DOPA y apomorfina, también son efectivos en este modelo de rotación de la rata. A modo de ejemplo, el compuesto 1 -indan-5-il-6-cloro-3-metil-2,3,4,5-tetrah idro-1 /-/-3-benzazepina-7,8-diol produce una rotación robusta en el modelo de rata lesionado unilateralmente con 6-hidroxidopamina, de un modo relacionado con la dosis de 0.438 a 5.79 micromoles/kg cuando es administrada por medio de inyección subcutánea. Las rotaciones acum ulativas durante un período de tiempo establecido ( 1 90 m ins) fueron las siguientes: 0.438 micromoles/kg = 23 rotaciones, 0.965 m icromoles/kg = 397 rotaciones, 1 .93 micromoles/kg = 867 rotaciones, 3.86 micromoles/kg = 1 078 rotaciones, 5.79 micromoles/kg = 1 388 rotaciones. La presente invención se describe adicionalmente, sólo a modo de ejemplo: Eiemplo 1 a) 1 -(Benzo furan-7-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetox¡ fenil) etilaminojetanol. Se sometió a reflujo durante 1 6 horas una solución de 2-cloro-3,4-dimetoxifeniletilamina (6.35 g , 0.0296 mol) y (7-benzofuranil)oxirano (4.29 g , 0.0268 mol) en 1 5 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de 0°C (baño de hielo), filtrada y el producto crudo se cristalizó de nuevo a partir de acetonitrilo caliente para producir el compuesto titulado (3.52 g, 35%) en la forma de un sólido blanco cristalino. 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.86-3.16 (m, 6H); 3.85 (s, 6H); 5.26 (dd, 1H); 6.73-6.77 (m, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.21-7.26 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.61 (d, 1H). b) 1 -(Benzof uran-7-il)-6-cloro-7,8-dimetoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina Se trató 1-(Benzofuran-7-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamino]etanol (2.20 g, 5.85 mmol) en 70 ml de ácido trifluoroacético con ácido sulfúrico concentrado (0.71 ml, 0.0135 mol) y agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución fue evaporada al vacío y el residuo se disolvió en 30 ml de hidróxido de sodio 4M y se extractó con diclorometano ( 4 x 50 ml). Las fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas, filtradas y evaporadas para producir el producto crudo en la forma de vidrio amarillo/verde. La purificación subsecuente por cromatografía de columna sobre sílice con diclorometano/metanol (9:1) como eluyente produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco viscoso (1.42 g, 68%). 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]:2.95-3.80 (m, 6H); 3.57 (s, 3H); 3.85 (s, 3H), 4.76 (dd, 1H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.62 (d, 1H). c) Hidrobromuro 1-(benzofuran-7-il)-6-cloro-7,8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se disolvió 1-(Benzofuran-7-il)-6-cloro-7, 8-dimetoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.19 g, 3.32 mmol) en diclorometano seco (20 ml). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C y se le agregó lentamente por medio de una jeringa tribromuro de boro (133 ml, 133 mmol). La mezcla de reacción fue mantenida a una temperatura de -78°C durante 30 minutos, se permitió que se calentara a 0°C y se agitó durante dos horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue enfriada a -78°C, se le agregó lentamente metanol (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de someter a reflujo la mezcla de reacción durante una hora, se removieron los solventes al vacío para producir el producto crudo. La trituración con éter dietílico produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido incoloro (1.26 g, 92%) 1H-RMN en CD3OD [d, ppm]: 3.15 (m, 1H); 3.30-3.99 (m, 5H); 5.00 (m, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.79 (d, 1H). Eiemplo 2 a) 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil) etilaminojetanol Se sometió a reflujo durante 72 horas una solución de 2-cloro-3,4-dimetosifeniletilamína (7.00 g, 32.5 mmol) y 7-benzo[b]tiofenil oxirano (5.30 g, 30.1 mml) en 20 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de 0°C (baño de hielo), filtrada y el producto crudo se cristalizó de nuevo a partir de acetonitrilo caliente para producir el compuesto titulado (5.57 g, 47%) en la forma de un sólido blanco cristalino. 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.83-3.08 (m, 6H); 3.84 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.06 (m, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.73 (m, 1H). b) 1 -(Benzo[b]tiofen-7-il)-6-cloro-7, 8-dimetoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina Se trató 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamino]etanol (3.90 g, 10 mmol) en 30 ml de ácido trifluoroacético con ácido metano sulfónico (0.7 ml, 10.7 mmol), bajo una atmósfera de nitrógeno, y la solución fue calentada bajo reflujo durante 18 horas. La solución fue evaporada al vacío y el residuo fue disuelto en diclorometano (100 ml) y la solución fue lavada con amoniaco acuoso concentrado (2x50 ml, 0.880), agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), secada, filtrada y evaporada para producir el producto crudo en la forma de un vidrio amarrillo/verde. La purificación subsecuente mediante cromatografía de columna sobre sílice con diclorometano/metanol (9:1) como eluyente produjo el compuesto titulado en la forma de una goma café pálido (3.01 g, 81%). 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.82-2.92 (m, 2H); 3.13-3.23 (m, 2H); 3.41-3.55 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.66 (d, 1H); 6.21 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.37-7.41 (m, 3H); 7.76 (d, 1H). c) 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-6-cloro-7,8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina Se disolvió 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-6-cloro-7,8-dimetoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.31 g, 3.5 mmol) en diclorometano seco (20 ml). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C y se le agregó lentamente por medio de una jeringa tribromuro de boro (14 ml, 14 mmol.). La mezcla de reacción fue mantenida a una temperatura de -78°C durante 30 minutos, se permitió que se calentara a 0°C y se agitó durante dos horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de -78°C, se le agregó lentamente metanol (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de someter la mezcla de reacción a reflujo durante una hora, se removieron los solventes al vacío para producir el producto crudo. La purificación mediante recristalización a partir de metanol produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido incoloro (0.68 g, 45%). p.f. 185 a 188°C. Análisis (calculado) C18H16CINO2S.HBr.H20; C, 48.61; H, 4.27 (4.30); N, 2.98 (3.15). 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 3.02 (t, 1H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.60-3.74 (m, 3H); 3.89 (d, 1H); 4.91 (d, 1*H); 5.97 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.45-7.52 (m, 2H); 7.84 (d, 1H). Eiemplo 3 a) 2-(2-Cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamino]-1-indan-5-il-etanol A una solución de 2-indan-5-il-oxirano (3.38 g, 21.1 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se le agregó 2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamina (2.0 g, 23.2 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 20 horas. Al enfriarla se formó un precipitado blanco que fue recolectado por filtración y lavado con éter dietílico, produciendo el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco (2.85 g, 36%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.96-2.03 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2.50-2.84 (10H, m, 5xCH2), 3.72 (3H, s, CH3O); 3.80 (3H, s, CH3O); 4.56 (1H, t, J 6.04, H-1), 5.14 (1H, amplio, NH) y 6.94-7.14 (5H, m, Ar- H). Este material fue usado para el paso siguiente sin purificación adicional. b) 1-lndan-5-U-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se disolvió 2-(2-Cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamino]-1-indan-5-il-etanol (2.7 g, 7.18 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml), al cual se le agregó ácido metano sulfónico (0.76 g, 7.90 mmol). La mezcla de reacción fue agitada bajo reflujo durante 20 horas, y luego se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. La remoción del solvente produjo un residuo oleoso, el cual fue disuelto en diclorometano (200 ml) y lavado con solución de amoniaco (0.88 M, 150 ml), agua (2x150 ml), salmuera (100 ml) y secado. La remoción del solvente produjo el producto crudo en la forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.04-3.52 (12H, m, 6xCH2); 2.55 (1H, amplio, NH); 3.70 (3H, s, CH3O); 3.86 (3H, s, CH3O); 4.27 (1H, d, H-1); 6.43 (1H, s, H-9); 6.88-7.20 (3H, m, otro Ar-H). Este material fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional. c) 1-lndan-5-il-6-cloro-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina Se disolvió 1-lndan-5-il-6-cloro-7, 8-dimetoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.3 g, 3.63 mmol) en metanol (20 ml), al cual se le agregó en forma de gotas solución de formaldehído (37%, 1.87 ml, 23.2 mmol). Se formó un precipitado blanco con la adición. Se le agregó cianoborohidruro de sodio (97%, 0.92 g, 14.9 mmol), trayendo la mayor parte de los sólidos dentro de la solución. Entonces la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante tres horas. La remoción del solvente produjo un residuo que contiene un aceite incoloro y un sólido blanco (3.8 g). Este residuo fue purificado por cromatografía de columna (éter de petróleo/acetato de etilo; 1:1 R/ 0.25), produciendo el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (1.16 g, 86%). ?-RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 2.08 (2H, t, J 7.5, 1xCH2), 2.37 (3H, s, ?/-CH3), 2.86-3.54 (10H, m. otro 5xCH2), 3.61 (3H, s, OCH3), 3.83 (3H, s, OCH3), 4.32 (1H, d, 1-H), 6.26 (1H, s, 9-H), 6.92-7.22 (3H, m, otro Ar-H). d) 1-lndan-5-il-6-cloro-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina-7 ,8-diol Se disolvió 1-lndan-5-il-6-cloro-7, 8-dimetoxi-3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.03 g, 2.77 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml), el cual fue enfriado a una temperatura de -78°C. A esta solución se le agregó en forma de gotas BBr3 (solución 1.0 M en diclorometano, 13.8 ml, 13.8 mmol) durante 25 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -78°C durante una hora, a una temperatura de 0°C durante tres horas y a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de -78°C nuevamente y tratada con metanol (20 ml) y luego fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La remoción del solvente produjo un residuo café. Se le agregó metanol (10 ml) y fue removido bajo presión reducida. Este proceso se repitió cuatro veces, produciendo el producto crudo en la forma de un residuo café, el cual se cristalizó de nuevo a partir de metanol/éter para producir un sólido pálido (0.87 g, 74%). El material se recristalizó nuevamente a partir de metanol/éter para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido pálido (0.53 g, 45%), p.f. 255 a 257°C (descomposición); Encontrado: %C, 56.42; %H, 5.58; %N, 3.14. el C20H23BrCINO2 requiere %C, 56.55; %H, 5.46; %N 3.3; Masa 354 (m-81). ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) 2.05-3.79 (m, 6xCH2), 4.60 (1H, d, H-1), 6.16 (1H, amplio, H-9), 6.97-7.28 (3H, m, otro Ar-H). Eiemplo 4 a) 1-(Benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil) etilaminojetanol Se sometió a reflujo durante 48 horas una solución de 2-cloro-3,4-dimetoxifeniletilamina (7.00 g, 32.5 mmol) y (5-benzo[b]tiofenil oxirano (5.30 g, 30 mmol) en 30 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de 0°C (baño de hielo), filtrada y el producto crudo se cristalizó de nuevo a partir de acetonitrilo caliente para producir el compuesto titulado (4.40 g, 37%) en la forma de un sólido blanco cristalino, p.f = 137 a 139°C. 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.75 (m, 6H); 3.72 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.76 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.91 (d, 1H). b) 1-(Benzo[b]tiofen-5-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se trató 1-(Benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil)etilamino]etanol (2.00 g, 5.1 mmol) en 40 ml de ácido trifluoroacético con ácido metano sulfónico (0.36 ml, 5.5 mmol), bajo una atmósfera de nitrógeno, y fue calentada bajo reflujo durante 18 horas. La solución fue evaporada al vacío y el residuo recolectado en diclorometano (100 ml) y lavado con amoniaco acuoso concentrado (100 ml, 0.880), agua (2x 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), secada, filtrada y evaporada para producir el producto crudo en la forma de un vidrio amarillo/verde. La amina cruda fue recolectada en metanol (40 ml) y se le agregó formaldehído acuoso (2.8 ml, 37% en peso, 37 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (1.35 g, 21 mmol) y la solución resultante fue agitada durante 18 horas. Los solventes fueron removidos al vacío, y el residuo recolectado en ácido clorhídrico (100 ml, 1M). La solución fue lavada con éter dietílico (2x 100 ml) y basificada con amoniaco acuoso concentrado (100 ml, 0.880), la mezcla fue extractada con diclorometano (2x 100 ml). Los extractos combinados fueron lavados con agua (2x 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml), secada, filtrada y concentrada al vacío. La purificación subsecuente por cromatografía de columna sobre sílice con éter dietílico como eluyente produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido blanco (640 mg, 34%). 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.35 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.85-2.98 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.47 (d, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.37-7.41 (m, 3H); 7.76 (d, 1H). c) 1-(Benzo[b]tiofen-5-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dihidroxi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se disolvió 1-(Benzo[b]tiofen-5-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (470 mg, 1.2 mmol) en diclorometano seco (15 ml). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C y se le agregó lentamente por medio de una jeringa tribromuro de boro (6 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de -78°C durante 60 minutos, se permitió que se calentara a una temperatura de 0°C y se agitó durante dos horas. Posteriormente, se enfrío la mezcla de reacción a una temperatura de -78°C, se le agregó lentamente metanol (40 ml) y se agitó durante 30 minutos. Luego se removieron los solventes en la purificación al vacío mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando como eluyente metanol/diclorometano (1:9), y se produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido amarillo (127 mg, 30%). 1H-RMN en (CD3)2SO [d, ppm]: 2.29 (s, 3H); 2.4 (m, 1H); 2.95-3.12 (m, 4H); 3.30-3.4 (m, 3H); 3.89 (d, 1H); 4.38 (d, 1,*H); 6.09 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.96 (d, 1H). c) Monoclorhidrato de 1-(Benzo[d]tiofen-5-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se disolvió 1(Benzo[b]tiofen-5-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepína (111 mg, 0.31 mmol) en una mezcla de éter dietílico seco (30 ml) y cloroformo seco (6 ml). La solución fue tratada con ácido clorhídrido 2N en éter dietílico seco (12 ml, 24 mml) y se agitó durante cinco horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el producto crudo se cristalizó de nuevo a partir de metanol/éter dietílico para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido amarillo pálido (95 mg, 78%). P.f. >220°C (descomposición). ?-RMN en (CD3)2SO [d, ppm]: 2.82 (s, 3H); 2.9-3.0 (m, 2H); 3.5-3.6 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.84 (d, 1H); 4.87 (d, 1H) 5.89 (s, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 9.04 (s, OH); 9.40 (s, OH); 11.14 (s amplio, HCl). Calculado para C?9H18NO2C1S.HCI; C, 57.71; H, 4.85; N, 3.54; Cl 17.70. Encontrado: C, 55.51; H, 5.18; N, 3.08; Cl, 17.66. Eiemplo 5 a) 1-(Benzo[b]furan-7-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se recolectó 1-(Benzo[b]furan-7-il)-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0.96 g, 2.7 mmol) en metanol (25 ml) y se le agregó formaldehído acuoso (1.6 ml, 37% en peso, 21 mmol), seguido por cianoborohidruro de sodio (0.75 g, 12 mmol) y la solución resultante fue agitada durante 24 horas. La solución fue concentrada al vacío y el residuo fue recolectado en diclorometano (100 ml), la solución fue lavada con agua (2x 100 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (100 ml), fue secada, filtrada y concentrada al vacío.

Después de la purificación por medio de cromatografía de columna utilizado como eluyente diclorometano/metanol, se obtuvo el compuesto titulado en la forma de una goma naranja pálido (0.88 g, 88%). 1H-RMN en CDCI3 [d, ppm]: 2.34 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.45 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.84 (d, 1*H); 6.10 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H). b) 1-(Benzo[b]furan-7-il)-3-metil-6-cloro-7,8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se disolvió 1-(Benzo[b]furan-7-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina en diclorometano seco (15 ml). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C y se le agregó lentamente por medio de una jeringa tribromuro de boro (6 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción fue mantenida a una temperatura de -78°C durante una hora, se permitió que se calentara a 0°C y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción fue enfriada subsecuentemente a una temperatura de -78°C, se le agregó lentamente metanol (10 ml) y se agitó durante una hora y durante 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes fueron removidos al vació para producir el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando como eluyente diclorometano/metanol (9:1) y la recristalización a partir de propan-2-ol/éter dietílico produjo el compuesto titulado en la forma de un sólido crema (100 mg, 17%). Análisis (calculado) C19H18CINO3.HBr.1.5H2O C, 50.58 (50.51); H, 4.78 (4.90); N, 2.78 (3.10). 1H-RMN en (CD3)2SO [d, ppm]: 2.51 (s, 3H); 3.02 (t, 1H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.60-3.74 (m, 3H); 3.89 (d, 1H); 5.03 (d, 1*H); 5.82 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.00 (d, 1H). Eiemplo 6 a) 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-3-metil-6-cloro-7,8-dihidroxi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se suspendió hidrobromuro de 1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-6-cloro-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (180 mg, 0.4 mmol) en metanol seco (5 ml) y se le agregó formaldehído acuoso (0.2 m lllll, 37% en peso, 2.7 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (0.10 g, 1 .6 mmol) para producir una solución clara incolora. La solución fue agitada durante 18 horas para producir una suspensión blanca. La suspensión fue enfriada a una temperatura de 0°C y se le agregó ácido bromhídrico (1 ml, 48% en peso) para producir una solución clara que fue agitada durante 90 minutos. La solución fue evaporada al vacío y el residuo purificado por cromatografía de columna sobre sílice con cloroformo/metanol (9/1 ) como eluyente para producir el compuesto titulado en la forma de un sólido amarillo (170 mg, 94%). 1H-RMN en (CD3)2SO [d ppm]: 2.1 1 (t, 1 H); 2.29 (s, 3H); 2.80 (dd, 1 H); 2.95 (m, 2H); 3.18 (d, 1 H); 3.35 (m, 3H); 4.53 (d, 1 *H); 5.88 (s, 1 H); 7.23 (d, 1 H); 7.46 (m, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.83 (d , 1 H).

Claims

REIVINDICACIONES

1 . U n compuesto agonista del receptor de Dopamina D1 de la fórmula general: (I) en donde R1 es halógeno, alquilo C?-C4, o CF3; R2 es hidrógeno, metilo o alquenilo inferior de 3 a 5 átomos de carbono; R3 y R4 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciciohexano y R5 es hidrógeno o R4 y R5 juntos forman un anillo furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, ciclopentano o ciciohexano y R3 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN , NO2 o N H2; R7 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN , NO2 o N H2.

2. U n compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R1 es halógeno.

3. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en donde R1 es cloro.

4. Una composición farmacéutica que contiene como un ingrediente activo un compuesto tal y como se describe en cualquiera las reivindicaciones de la 1 a la 3 ó una sal del mismo, opcionalmente junto con un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable.

5. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 para usarse en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas.

6. El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 7 Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas el cual incluye la administración de una cantidad efectiva de una composición tal y como se describe en la reivindicación 4, a un paciente que sufre dicha enfermedad .