EA007950B1 - Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина - Google Patents

Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина Download PDF

Info

Publication number
EA007950B1
EA007950B1 EA200501137A EA200501137A EA007950B1 EA 007950 B1 EA007950 B1 EA 007950B1 EA 200501137 A EA200501137 A EA 200501137A EA 200501137 A EA200501137 A EA 200501137A EA 007950 B1 EA007950 B1 EA 007950B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
benzodiazepine
olanzapine
salt
dichloromethane
Prior art date
Application number
EA200501137A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501137A1 (ru
Inventor
Роман Ленарсич
Рок Зупет
Милена Бенедик
Барбара Мохар
Антон Штимац
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA200501137A1 publication Critical patent/EA200501137A1/ru
Publication of EA007950B1 publication Critical patent/EA007950B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines

Abstract

Изобретение обеспечивает улучшенный способ получения оланзапина, а также промежуточные соединения для этого способа.

Description

Изобретение принадлежит к области органической химии и относится к новому способу и промежуточным соединениям для получения соединения формулы I
Н
т.е. 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (далее упоминаемого под родовым названием «оланзапин»).
Оланзапин представляет собой антагонист серотонинового (5-НТ2) и дофаминового (D1/D2) рецепторов с антихолинергической активностью. Его применяют при лечении психотических состояний, таких как шизофрения, шизоморфные нарушения, острая мания, состояния умеренной тревоги и психозы.
К настоящему моменту известны только несколько способов получения оланзапина.
В английском патенте GB 1533235 описан ряд производных тиено[1,5]бензодиадепина, представленных следующей общей формулой
где RA и RB представляют собой различные заместители, например водород, RC представляет собой аминозаместители, например 4-метилпиперазинил, а Т представляет собой тиофеновые кольца, слитые с [1,5]бензодиазепиновым кольцом. Примером этих производных является 2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин.
Эти производные бензодиазепина получают реакцией подходящего предшественника с амином HRC для того, чтобы ввести в молекулу аминозаместитель RC.
Оланзапин и его синтез подробно раскрыты в заявке ЕР 0454436 А1. В этой заявке описаны два пути синтеза, приведенных ниже на схеме 1.
Оба пути начинаются с реакции Гевальда с образованием соответствующим образом замещенных 2-аминотиофенов (а). Этот тип реакции описан в Chem. Вег 1965, 98, 3571-3577; Chem. Ber. 1966, 99, 94100. Второй этап включает реакцию 2-аминотиофена с 2-нитро-1-фторбензолом (Ь) с образованием 2-(2нитроанилино)тиофена.
Согласно первому пути синтеза этот тиофен затем (с) восстанавливают и циклизуют до бензодиазепин4-амин гидрохлорида. Замещением аминогруппы на 1-метилпиперазин (d) получают целевой оланзапин.
Во втором пути синтеза тиофен каталитически гидрируют до амино-эфира (е), который затем превращают в амино-амид (f), а этот амино-амид далее циклизуют (g) с образованием оланзапина. Этот второй подход требует хроматографической очистки на каждом этапе, так как реакции недостаточно селективны, и так как продукты невозможно получить осаждением.
- 1 007950
В пути 1 X обозначает CN, а в пути 2 X обозначает COOR, например СООС2Н5.
На соответствующих этапах реакций используют следующие реагенты: (a) Et3N, DMF (диметилформамид); (b) NaH, THF (тетрагидрофуран); (с) SnCl2, HCl; (d) DMSO (диметилсульфоксид), толуол; (е) Н2, Pd/C, EtOH-EtOAc; (f) TiCl4, анизол; (g) TiCl4, анизол.
Помимо уже упомянутой необходимости хроматографической очистки на ранних этапах, влекущей высокую стоимость, низкие выходы и существенное количество отходов, оба пути имеют и несколько других недостатков. Они дают низкие выходы, например, в случае пути 2, где X обозначает СООС2Н5, выход на первом этапе составляет всего 42,5%, как сообщается в J. Heterocyclic Chem., 36, 1999, 333-345. К другим недостаткам относится необходимость использования дорогих соединений, таких как Pd, а также соединений токсичных и неприемлемых с точки зрения защиты окружающей среды, таких как DMF, TiCl4 или SnCl2.
Таким образом, существует потребность в улучшенном способе, преодолевающем эти недостатки.
Эта задача решается с помощью способа получения оланзапина согласно пунктам формулы изобретения 1-5. Изобретение также относится к соединениям по пп.6-9, а также к их применению согласно п.10.
Согласно изобретению способ получения оланзапина характеризуется превращением соединения следующей формулы II или его соли
где (i) R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, или (ii) R1 и R2 оба обозначают Н, или (iii) R1 обозначает Н, a R2 обозначает -CH(R3)-CH2-CH3, где R3 обозначает уходящую группу, которая может быть удалена вместе с R1, в результате чего R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, с получением оланзапина или его соли.
В случае (i) соединением, подвергающимся превращению, является пропилидендиазепин формулы III
или его соль.
- 2 007950
В случае (ii) соединением, подвергающимся превращению, является диазепин формулы IV
или его соль.
В случае (iii) соединением, подвергающимся превращению, является производное диазепина, несущее уходящую группу R3, имеющее формулу V
или его соль.
Предпочтительной уходящей группой R3 является -OR4.
Предпочтительно R4 представляет собой Н, таким образом, уходящая группа R3 предпочтительно является спиртовой. В этом случае соединением, подвергающимся превращению, является диазепинспирт формулы VI
или его соль.
R4 также может выбираться из группы, включающей ацил, сульфонил, предпочтительно трифторацетил и метансульфонил, таким образом, уходящая группа R3 представляет собой сложноэфирную группу, а соединением, подвергающимся превращению, является бензодиазепиновый эфир формулы VII
или его соль, причем R4 предпочтительно выбирают из группы, включающей ацил, сульфонил, более предпочтительно R4 представляет собой трифторацетил или метансульфонил.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, а превращение осуществляется реакцией соединения формулы II с источником серы.
Наиболее предпочтительные варианты осуществления способа по изобретению приведены на схеме 2 при использовании предпочтительных предшественников по изобретению.
- 3 007950
Предпочтительными реагентами, используемыми на соответствующих этапах, являются следующие:
(а) толуол, DMSO; (b) 1. LDA (литийдиизопропиламид), THF, 2. (CF3CO)2O, NaOH; (с) LDA, THF; (d) (CF3CO)2O, NaOH, THF; (e) [S], R1NR2R2, или АНВ, или АН.
Помимо преимущества высоких выходов синтеза использование симметричных промежуточных соединений согласно настоящему изобретению особенно выгодно потому, что исключается возможность образования нежелательных региоизомеров.
Таким образом, в первом предпочтительном аспекте изобретения оланзапин можно получить по реакции (е) пропилиденбензодиазепина формулы III с источником серы [S], предпочтительно с элементарной серой или полисульфидом натрия, обычно проходящей в основных условиях. Подходящее основание можно выбирать из вторичных или третичных алкиламинов формулы R1NR2R2, где R1 представляет собой Н или R2, a R2 представляет собой С1-С5-алкил или циклический амин, такой как морфолин, пиперидин, пиперазин или 1-метилпиперазин. Предпочтительно основание выбирают из третичных алкиламинов, и наиболее предпочтительным основанием является триэтиламин. Приемлемыми растворителями для реакции являются N-метилимидазол, диметилсульфоксид (DMSO), CrQ-алифатические спирты, спиртовые амины, диолы, полиолы или смеси этих веществ, предпочтительно смеси диметилсульфоксида и спиртов. Подходящие температуры реакции находятся в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от 50 до 150°С, и наиболее предпочтительной является температура около 100°С.
Реакция также может быть опосредована солью АНВ. Эта соль образована кислотой АН и амином В. Кислоту АН можно выбирать из органических и неорганических кислот. Предпочтительными являются органические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как уксусная, трифторуксусная, бензойная, 4нитробензойная, 4-хлорбензойная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая кислоты, наиболее предпочтительными являются п-толуолсульфоновая или метансульфоновая кислоты. Амин В можно выбирать из вторичных или третичных алифатических или ароматических аминов. Предпочтительными ароматическими аминами являются пиридин, пиколин, лутидин, хинолин, 2-метилхинолин или 1-метилимидазол, наиболее предпочтительными являются пиридин или хинолин. Любая из частей соли АНВ может быть связана с полимером. Приемлемыми растворителями для реакции являются растворители с высокой температурой кипения. Они могут представлять собой углеводороды, эфиры, сложные эфиры, нитрилы или спирты или смеси этих соединений. Предпочтительными являются ароматические эфиры, сложные эфиры или нитрилы, такие как анизол, диметоксибензол, дифениловый эфир, метил бензоат, этил бензоат и бензонитрил, а наиболее предпочтительным является бензонитрил. Подходящие температуры реакции находятся в пределах от 80 до 220°С, предпочтительно от 100 до 180°С, а наиболее предпочтительной является температура реакции около 140°С.
Пропилиденбензодиазепин формулы III можно предпочтительно синтезировать согласно этапу (b) из бензодиазепина формулы IV. В предпочтительном варианте осуществления изобретения бензодиазепин IV сначала превращают в щелочную соль при использовании сильных оснований, таких как щелочные амиды, щелочные алкилы или щелочные силазаны. Предпочтительно использовать литийдиизопропиламид (LDA) или бутиллитий и наиболее предпочтительно литийдиизопропиламид. В реакции присоединения щелочной соли бензодиазепина IV к пропиональдегиду образуется бензодиазепин-алкоголят спирта формулы VI. Растворитель для этой реакции должен быть инертным по отношению к сильным основаниям, и выбирается из эфиров или ароматических углеводородов. Предпочтительны эфиры, смешивающиеся с водой, причем наиболее предпочтительным растворителем является THF. Обычные тем- 4 007950 пературы реакции находятся в пределах от -50°С до комнатной температуры, предпочтительно от -30 до 0°С. Бензодиазепин-алкоголят затем превращают в бензодиазепин-эфир формулы VII, в котором R4 выбирают из группы, включающей ацил или сульфонил, предпочтительно ацетил, трифторацетил или метан сульфонил, причем наиболее предпочтительным является трифторацетил. Элиминирование указанной сложноэфирной группы с образованием пропилиденбензодиазепина формулы III осуществляют добавлением водного раствора солей гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, предпочтительно водного раствора гидроксида натрия. Если органический растворитель не смешивается с водой, реакцию можно катализировать солями четвертичного аммония, такими как хлориды, бромиды, фториды, гидроксиды или цианиды тетраалкиламмония, где «алкил» обозначает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительно реакцию катализируют бромидом или гидроксидом тетрабутиламмония, и наиболее предпочтительно бромидом тетрабутиламмония. Наиболее предпочтительно проводить последовательность этих реакций как «реакцию в одном сосуде».
Как вариант, пропилидендиазепин формулы III можно получить согласно этапу (d), исходя из бензодиазепин-спирта формулы VI. Процесс аналогичен второй части этапа (b). Бензодиазепин-спирт сначала превращают в диазепин-эфир формулы VII, в котором R4 выбирают из группы, включающей ацил или сульфонил, предпочтительно ацетил, трифторацетил или метансульфонил, причем наиболее предпочтительным является трифторацетил. Элиминирование сложноэфирной группы с образованием пропилиденбензодиазепина формулы III предпочтительно осуществляют в одно- или двухфазной системе растворителей. Органический растворитель можно выбирать из сложных эфиров, галогенированных углеводородов или ароматических или алифатических углеводородов, предпочтительно из тетрагидрофурана, дихлорметана или толуола, причем наиболее предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Вторым растворителем может быть водный раствор солей гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, натрия или калия, предпочтительным является раствор гидроксида натрия. В случае двухфазной системы растворителей реакцию можно катализировать солями четвертичного аммония, такими как хлориды, бромиды, фториды, гидроксиды или цианиды тетраалкиламмония, где «алкил» обозначает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительно реакцию катализируют бромидом или гидроксидом тетрабутиламмония, и наиболее предпочтительно бромидом тетрабутиламмония. Наиболее предпочтительно этерификацию и последующее элиминирование проводить как «реакцию в одном сосуде».
Бензодиазепин-спирт формулы VI предпочтительно получают согласно этапу (с) по реакции присоединения щелочной соли бензодиазепина формулы IV к пропиональдегиду. Щелочную соль можно получить при использовании сильных оснований, таких как щелочные амиды, щелочные алкилы или щелочные силазаны. Предпочтительно использовать литийдиизопропиламид (LDA) или бутиллитий, и наиболее предпочтительно литийдиизопропиламид. Из-за такого возможного использования сильных оснований бензодиазепин-спирт формулы VI может находиться также в депротонированной форме, т. е. присутствует соответствующий бензодиазепин-алкоголят. Растворитель для этой реакции должен быть инертным по отношению к сильным основаниям, и выбирается из эфиров или ароматических углеводородов. Предпочтительны эфиры, причем наиболее предпочтительным растворителем является THF. Обычные температуры реакции находятся в пределах от -50°С до комнатной температуры, предпочтительно от -30 до 0°С.
Бензодиазепин формулы IV можно синтезировать по реакции 3Н-[1,5]бензодиазепин-2,4-диамина (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 367-368) и 1-метилпиперазина. Реакцию можно проводить в смеси растворителей, включающей толуол и диметилсульфоксид. Температура реакции может варьировать от 60 до 180°С, предпочтительно от 90 до 150°С и наиболее предпочтительно около 120°С.
Соединения формул с III по VII, упомянутые здесь, или их соли, и их применение при получении оланзапина, также являются объектами изобретения.
Под термином «их соли» подразумевается, что соединение может находиться не только в форме, приведенной в формулах с I по VII, но также и в форме соли, т.е. соли, образованной органическим или неорганическим основанием и кислотной частью соединения, такой как спиртовая группа, или соли, образованной органической или неорганической кислотой и основной частью соединения, такой как аминогруппы. Превращение одного из заявленных веществ в его соль или обратно в форму, приведенную в формулах с I по VII, подразумевается входящим в объем изобретения. Это также применимо, если такое превращение осуществляется как часть другой реакции.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1. Получение 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепина (IV).
К раствору диметилсульфоксида (220 мл), толуола (220 мл) и 1-метилпиперазина (165 мл) добавляют ЗН-[1,5]бензодиазепин-2,4-диамин (32,50 г, 160 ммоль, 86%). Реакционную смесь нагревают при 120°С 16 ч. После охлаждения продукт выпадает в осадок. Продукт отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром (80 мл), получают 40,1 г (74%) целевого соединения в виде игл грязно-белого цвета. Добавлением изопропилового эфира (410 мл) к фильтрату получают вторую порцию соединения. Смесь
- 5 007950 оставляют на ночь при 4°С, выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, получают дополнительно 4,25 г (8%) целевого соединения. Для аналитических целей продукт перекристаллизовывают из этилацетата.
Т.пл. (температура плавления) 227-228°С (этилацетат).
'll ЯМР (ДМСО-de) 5=2,21 (s, 6H), 2,35 (m, 8H), 3,02 (br.s, 2H), 3,54 (m, 8H), 6,88 (m, 2Н), 7,01 (m, 2Н).
МСВР для C19H28N6 рассчитанный: 340,2375, экспериментальный: 340,2387.
Пример 2. Получение 1-[2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепин-3-ил]-1-пропанола (VI).
Суспензию 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепина (17,024 г, 50 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) под постоянным потоком аргона охлаждают до -30°С. По каплям добавляют раствор литийдиизопропиламида (LDA) (2M, 37,5 мл, 75 ммоль). Полученную темно-коричневую суспензию оставляют нагреться до -5°С, а затем снова охлаждают до -30°С. В течение 5 мин добавляют пропионовый альдегид (5,50 мл, 75 ммоль). Полученную бледно-коричневую суспензию оставляют нагреться до 10°С при добавлении сильно перемешанной воды (250 мл). Раствор переносят в делительную воронку, добавляют хлороформ (150 мл) и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют хлороформом (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт суспендируют в гексане (750 мл), отфильтровывают и промывают гексаном (75 мл), получают 18,34 г (92%) целевого соединения в виде порошка грязнобелого цвета. Для аналитических целей продукт перекристаллизовывают из этилацетата.
Т.пл. 163-166°С (этилацетат).
'll ЯМP (CDCl3) 5=0,69 (t, 3Н), 1,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,44 (m, 8H), 3,04 (td, 1H), 3,33 (br s, 1H), 3,57 (m, 8H), 4,51 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
MCBP для C22H34N6O рассчитанный: 398,2794, экспериментальный: 398,2806.
Пример 3. Получение 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина (III).
Метод А.
Суспензию 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепина (1,702 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) под постоянным потоком аргона охлаждают до -30°С. По каплям добавляют раствор литийдиизопропиламида (LDA) (2M, 3,75 мл, 7,5 ммоль). Полученную темно-коричневую суспензию оставляют нагреться до -5°С до растворения, а затем снова охлаждают до -30°С. В течение 5 мин добавляют пропионовый альдегид (0,54 мл, 7,5 ммоль). Полученный прозрачный желтый раствор оставляют нагреться до -5°С, добавляют триэтиламин (5,55 мл, 40 ммоль) и пиридин (0,040 мл, 0,5 ммоль). По каплям при поддержании температуры -5°С добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (4,2 мл, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение часа. По каплям добавляют метанол (5 мл) и сильно перемешанный раствор NaOH (1M, 35 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Раствор подкисляют до рН 1 и экстрагируют дихлорметаном (3х25 мл). Водную фазу подщелачивают до рН 10 и экстрагируют диэтиловым эфиром (15х25 мл). После каждой экстракции рН водной фазы доводят до 10. Эфирную фазу сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают эфир при пониженном давлении, получают 1,701 г (89%) целевого соединения в виде желтой смолы.
111 ЯМР (CDCl3) 5=0,76 (t, 3Н), 1,97 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,45 (m, 8H), 3,69 (m, 8H), 5,32 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 2H).
MCBP для C22H32N6 рассчитанный: 380,2688, экспериментальный: 380,2697.
Метод В.
К суспензии 1-[2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепин-3-ил]-1-пропанола (1,195 г, 3 ммоль), триэтиламина (2,50 мл, 18 ммоль) и пиридина (0,024 мл, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при постоянном потоке аргона при 0°С по каплям добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (1,26 мл, 9 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа. Добавляют метанол (5 мл). Раствор оставляют нагреться до 10°С при добавлении по каплям сильно перемешанного раствора NaOH (1M, 20 мл). Добавляют дихлорметан (30 мл) и разделяют фазы. Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт суспендируют в изопропиловом эфире (8 мл) и отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают 0,971 г (84%) целевого соединения в виде желтой смолы. Полученный продукт был охарактеризован методом спектроскопии 1 Н ЯМР, и было обнаружено, что он идентичен продукту, полученному методом А.
Метод С.
К суспензии 1-[2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепин-3-ил]-1-пропанола (19,93 г, 50 ммоль) и триэтиламина (45 мл, 325 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при постоянном потоке аргона при 0°С по каплям добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (21 мл, 150 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа. Раствор оставляют нагреться до комнатной температуры. Последовательно добавляют метанол (66 мл) и бромид тетрабутиламмония (1,61 г, 5 ммоль). По каплям добавляют сильно перемешанный раствор NaOH (1M, 660 мл). Двухфазную систему перемешивают в течение 2 ч. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении.
- 6 007950
Неочищенный продукт суспендируют в изопропиловом эфире (150 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают 14,44 г (76%) целевого соединения в виде коричневой смолы.
Полученный продукт был охарактеризован методом спектроскопии 1Н ЯМР, и было обнаружено, что он идентичен продукту, полученному методом А.
Метод D.
Суспензию 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3Н-[1,5]бензодиазепина (45,396 г, 133,3 ммоль) в тетрагидрофуране (560 мл) под постоянным потоком аргона охлаждают до -10°С. По каплям в течение 20 мин добавляют раствор литийдиизопропиламида (LDA) (2M, 100 мл, 200 ммоль), поддерживая температуру -10°С. Полученный раствор темно-красного цвета перемешивают 30 мин. По каплям добавляют пропионовый альдегид (14,6 мл, 200 ммоль). Последовательно добавляют триэтиламин (148 мл, 1,067 ммоль) и пиридин (0,54 мл, 6,7 ммоль). В течение 50 мин добавляют трифторуксусный ангидрид (93,1 мл, 667 ммоль), поддерживая температуру -10°С. Реакционную смесь перемешивают 1 ч и оставляют нагреться до -5°С. Добавляют метанол (213 мл) и сильно перемешанный раствор NaOH (5M, 200 мл, 1,000 моль), поддерживая температуру -5°С. Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор подкисляют 5М раствором НО до рН 3,5. Образуются две фазы, нижний слой экстрагируют 600 мл и 2х100 мл дихлорметана. Водную фазу обрабатывают солевым раствором (200 мл) и толуолом (400 мл) и подщелачивают 5М раствором NaOH до рН 10. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (2х200 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают 48,38 г (95%) целевого соединения в виде смолы янтарного цвета. Полученный продукт был охарактеризован методом спектроскопии 1Н ЯМР, и было обнаружено, что он идентичен продукту, полученному методом А.
Пример 4. Получение оланзапина.
Суспензию 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина (11,90 мг, 31,3 ммоль), серы (20,07 г, 626 ммоль) и триэтиламина (4,34 мл, 31,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) и 1-пропаноле (100 мл) нагревают при 100°С в течение 5 дней. Полученную суспензию черного цвета охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают вязкое черное масло. Добавляют дихлорметан (600 мл) и НО (0,2М, 600 мл) и разделяют фазы. Органическую фазу снова экстрагируют НО (0,5М, 100 мл). Объединенные водные фазы подщелачивают до рН 9-10. Темнокоричневый осадок отфильтровывают. К фильтрату добавляют дихлорметан (250 мл). Разделяют фазы, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х60 мл). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Черное масло объединяют с осадком и очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента ацетат/триэтиламин 50/1, получают 1,195 г (12%) целевого соединения.
Пример 5. Получение оланзапина.
Метод А.
К 0,118М раствору 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина в бензонитриле (50 мл, 5,90 ммоль) добавляют п-толуолсульфонат хинолиния (3,01 г, 10 ммоль) и серу (0,64 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 13,5 ч, охлаждают до 110°С и концентрируют (78-80°С/24-30 мбар) до маслянистого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (35 мл), добавляют воду (30 мл) и подкисляют смесь 2М НО до рН 0,9. Разделяют фазы, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3х30 мл). Водную фазу подщелачивают 15% NaOH до рН 7,4 и экстрагируют дихлорметаном (2х30 мл). Объединенные дихлорметановые фазы сушат над безводным Na2SO4, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают 1,91 г неочищенного оланзапина. Он содержит 4,1 ммоль (выход 69,5%) оланзапина.
Метод В.
К 0,118М раствору 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина в бензонитриле (50 мл, 5,90 ммоль) добавляют п-толуолсульфонат пиридиния (2,51 г, 10 ммоль) и серу (0,64 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 13,5 ч, охлаждают до 110°С и концентрируют (78-80°С/24-30 мбар) до маслянистого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (35 мл), добавляют воду (30 мл) и подкисляют смесь 2М НО до рН 0,64. Разделяют фазы, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х30 мл). Дихлорметановые фазы снова экстрагируют разбавленным раствором НО (2х30 мл). Объединенные водные фазы подщелачивают 15% NaOH до рН 7,9 и экстрагируют дихлорметаном (1х50 мл, 2х30 мл). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают 1,534 г неочищенного оланзапина. Он содержит 3,93 ммоль (выход 66,6%) оланзапина.
Метод С.
К 0,118М раствору 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина в бензонитриле (10 мл, 1,18 ммоль) добавляют п-толуолсульфонат 1-метилимидазолиния (0,51 г, 2 ммоль) и серу (0,128 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 10 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Реакционную смесь нагревают до 110°С и концентрируют (78-80°С/24-30 мбар) до маслянистого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют воду (10 мл) и подкисляют смесь 2М НО до рН 0,9. Разделяют фазы, водную фазу экстрагируют ди- 7 007950 хлорметаном (3x6 мл). Водную фазу подщелачивают 15% NaOH до рН 8,5 и экстрагируют дихлорметаном (6x6 мл). Объединенные дихлорметановые фазы сушат над безводным Na2SO4, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают 0,313 г неочищенного оланзапина. Он содержит 0,64 ммоль (выход 54,2%) оланзапина.
Метод D.
К 0,118М раствору 2,4-бис(4-метил-1-пиперазинил)-3-пропилиден-3Н-[1,5]бензодиазепина в бензонитриле (10 мл, 1,18 ммоль) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,380 г, 2 ммоль) и серу (0,128 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 9 ч, охлаждают до 110°С и концентрируют (78-80°С/24-30 мбар) до маслянистого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (15 мл), добавляют воду (10 мл) и подкисляют смесь 2М НО до рН 1,0. Разделяют фазы, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х10 мл). Дихлорметановые фазы снова экстрагируют разбавленным раствором НО (10 мл). Объединенные водные фазы подщелачивают 15% NaSO до рН 7,9 и экстрагируют дихлорметаном (3х30 мл). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают 0,252 г неочищенного оланзапина. Он содержит 0,61 ммоль (выход 51,7%) оланзапина.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения оланзапина следующей формулы I или его соли путем превращения соединения следующей формулы II или его соли в которой (i) R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, или (ii) R1 и R2 оба обозначают Н, или (iii) R1 обозначает Н, a R2 обозначает -CH(R3)-CH2-CH3, где R3 обозначает уходящую группу, которая может быть удалена вместе с R1, в результате чего R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, с получением оланзапина или его соли.
  2. 2. Способ по п.1, в котором уходящая группа R3 представляет собой -OR4.
  3. 3. Способ по п.2, в котором R4 представляет собой Н.
  4. 4. Способ по п.2, в котором R4 выбирается из группы, включающей ацил и сульфонил, и предпочтительно представляет собой трифторацетил или метансульфонил.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где R1 и R2 вместе образуют =СН-СН2-СН3, а превращение осуществляется реакцией соединения формулы II с источником серы.
  6. 6. Пропилиденбензодиазепин следующей формулы III или его соли.
  7. 7. Бензодиазепин следующей формулы IV
    - 8 007950 или его соли.
  8. 8. Бензодиазепинпропанол следующей формулы VI или его соли.
  9. 9. Сложный эфир бензодиазепина следующей формулы VII в котором R4 выбирается из группы, включающей ацил и сульфонил, и предпочтительно представляет собой трифторацетил или метансульфонил, или его соли.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.6-9 для получения оланзапина.
EA200501137A 2003-01-17 2004-01-16 Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина EA007950B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10301923A DE10301923B3 (de) 2003-01-17 2003-01-17 Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin
PCT/EP2004/000299 WO2004065390A1 (en) 2003-01-17 2004-01-16 Process and intermediates for the preparation of olanzapine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501137A1 EA200501137A1 (ru) 2006-02-24
EA007950B1 true EA007950B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=32747459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501137A EA007950B1 (ru) 2003-01-17 2004-01-16 Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7498433B2 (ru)
EP (1) EP1594879B1 (ru)
AT (1) ATE411999T1 (ru)
DE (2) DE10301923B3 (ru)
EA (1) EA007950B1 (ru)
ES (1) ES2316955T3 (ru)
NO (1) NO331720B1 (ru)
PT (1) PT1594879E (ru)
RS (1) RS51033B (ru)
SI (1) SI1594879T1 (ru)
WO (1) WO2004065390A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1575962A1 (en) 2002-12-24 2005-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
EP1611139B1 (en) * 2003-12-22 2008-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing olanzapine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1533235A (en) * 1974-11-26 1978-11-22 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
EP0454436A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-30 Lilly Industries Limited Pharmaceutical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1533235A (en) * 1974-11-26 1978-11-22 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
EP0454436A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-30 Lilly Industries Limited Pharmaceutical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CALLIGARO, D.O. ET AL.: "The Synthesis and Biological Activity of some known and Putative Metabolites of the Atypical Antipsychotic Agent Olanzapine (LY170053)", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 7, no. 1, 1997, pages 25-30, XP002279427, Schemes 3 and 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20060040921A1 (en) 2006-02-23
RS20050543A (en) 2007-06-04
RS51033B (sr) 2010-10-31
ATE411999T1 (de) 2008-11-15
NO20053829L (no) 2005-10-12
SI1594879T1 (sl) 2009-04-30
DE10301923B3 (de) 2004-09-16
WO2004065390A1 (en) 2004-08-05
DE602004017281D1 (de) 2008-12-04
EP1594879B1 (en) 2008-10-22
EA200501137A1 (ru) 2006-02-24
WO2004065390A8 (en) 2004-12-16
EP1594879A1 (en) 2005-11-16
NO331720B1 (no) 2012-03-05
US7498433B2 (en) 2009-03-03
NO20053829D0 (no) 2005-08-15
PT1594879E (pt) 2008-11-14
ES2316955T3 (es) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
BRPI0308696B1 (pt) Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
CA2535385A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
CA2565683A1 (en) Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators
IL31146A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-H3-1,4-Benzodiazepine-2,5-Discussions, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
KR20100095528A (ko) 디하이드로티에노[3,2-ｄ]피리미딘의 제조방법 및 상기 제조방법에서 사용된 중간체
EP1446399B1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US6407112B1 (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivative
WO2006061126A2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives
PT1669359E (pt) Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário
Saubern et al. Tricyclic-isoxazolidine analogues via intramolecular 1, 3-dipolar cycloaddition reactions of nitrones
EA007950B1 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения оланзапина
JPH0586067A (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
EP0285671A1 (en) Pyridine derivatives
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
FI111948B (fi) Uudet tetrasykliset piperidiini- ja 1,4-oksatsiiniyhdisteet
Laimer et al. Studies on the chemistry of thienoanellated O, N‐and S, N‐containing heterocycles. 6. Synthesis of some thienoanellated [1, 4] benzoxazepines
Couture et al. A new synthetic route to the previously unattainable 2-arylpyrido [2, 3-b][1, 5] thiazepin-4 (5H)-ones
WO2004094390A1 (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine process
JPS6350351B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU